張維，艾超，冀召帥，張雅鑫，毛乾泰

（清華大學(xué)附屬北京清華長庚醫(yī)院·清華大學(xué)臨床醫(yī)學(xué)院藥學(xué)部，北京102218）

卡瑞利珠單抗為程序性死亡受體1（PD-1）抑制劑，經(jīng)國家藥品監(jiān)督管理局（NMPA）批準(zhǔn)用于典型霍奇金淋巴瘤、晚期肝細(xì)胞癌（HCC）、非小細(xì)胞肺癌（NSCLC）、食管鱗癌和鼻咽癌，是目前國內(nèi)獲批適應(yīng)證最多、臨床應(yīng)用廣泛的免疫檢查點(diǎn)抑制劑（ICIs）［1］。免疫相關(guān)不良事件（irAE）為其最常見不良反應(yīng)，主要表現(xiàn)為反應(yīng)性皮膚毛細(xì)血管增生癥（77.4%）、內(nèi)分泌疾?。?2.9%）、肝炎（10.5%）、皮膚不良反應(yīng)（6.7%）、免疫相關(guān)性肺炎（4.1%）、血小板減少癥（1.5%）、腎炎（1.0%）、腹瀉及結(jié)腸炎（0.9%）、心肌炎（0.2%）等［1］?，F(xiàn)報(bào)道1例應(yīng)用卡瑞利珠單抗治療HCC誘發(fā)免疫相關(guān)性心肌炎的患者，并對國內(nèi)外已公開發(fā)表卡瑞利珠單抗引起不良反應(yīng)的文獻(xiàn)進(jìn)行總結(jié)，為其臨床合理用藥提供參考。

1 臨床資料

患者，男，55歲，身高174 cm，體質(zhì)量82.5 kg，體質(zhì)量指數(shù)（BMI）27.25 kg/m2。2021年1月16日，無誘因突發(fā)右季肋區(qū)劇烈疼痛伴大汗。就診行腹部CT檢查示：肝內(nèi)多發(fā)占位、侵犯膽囊、門靜脈癌栓、腹腔轉(zhuǎn)移，膽囊多發(fā)結(jié)石伴膽囊炎。肝占位穿刺活檢示：HCC，乙型肝炎表面抗原陽性［HBsAg（+）］?；驒z測示：高頻率微衛(wèi)星不穩(wěn)定型（MSI-H），高腫瘤突變負(fù)荷（TMB-H）。2月10日，開始于外院行PD-1抑制劑治療，共3次，間隔21 d 1次，第1次為信迪利單抗，第2次、第3次為卡瑞利珠單抗，劑量不詳；甲磺酸侖伐替尼膠囊，每次12 mg，每日1次，口服；替吉奧膠囊，每次40 mg，每日2次，口服；富馬酸替諾福韋二吡呋酯片，每次300 mg，每日1次，口服，抗乙型肝炎病毒（HBV）治療。3月16日，出現(xiàn)四肢肌肉酸痛，逐漸蔓延至全身，出現(xiàn)全身乏力。3月20日，查肌酸激酶（CK）、心肌酶均無明顯異常，未處理，之后出現(xiàn)畏光、視物重影、右眼瞼下垂，無胸痛、呼吸困難等不適。3月30日，自覺癥狀加重，外院就診查生化全項(xiàng)示：CK 5 689 U/L，乳酸脫氫酶（LDH）757.1 U/L，肌酸激酶MB型同工酶（CK-MB）211 ng/mL。心電圖示：竇性心律，正常心電圖。4月2日，入我院治療。既往無特殊病史，否認(rèn)高血壓、糖尿病、腎病史，否認(rèn)肝炎、結(jié)核等傳染病史，否認(rèn)外傷、手術(shù)及輸血史，否認(rèn)藥物、食物過敏史。

入院主訴：右季肋區(qū)疼痛2月余，肌肉酸痛20余天。體格檢查示：體溫36.5℃，脈搏88次/分，呼吸頻率20次/分，血壓150/99 mmHg（1 mmHg=0.133 kPa）；皮膚鞏膜無黃染，肝掌（+），心肺聽診（-），肝臟劍突下8 cm、邊緣鈍、質(zhì)韌、觸痛（+），肝脾肋下未觸及，移動濁音（-），雙下肢不腫。實(shí)驗(yàn)室檢查示：心肌損傷標(biāo)志物組合，CK 6 880 U/L，CK-MB 181.7 ng/mL，肌紅蛋白（Myo）2 233 ng/mL，超敏肌鈣蛋白T（hs-TnT）0.824 ng/mL；生化全項(xiàng)示：丙氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶204.2 U/L，天門冬氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶325.7 U/L，堿性磷酸酶148.6 U/L，腺苷脫氨酶25.5 U/L，白蛋白33.8 g/L，總膽汁酸12.2 μmol/L，CK 7 237.8 U/L，LDH 892 U/L，免疫球蛋白G 18.83 g/L，淀粉酶（血）200.1 U/L。腎功能、電解質(zhì)、凝血功能、血脂均未見明顯異常。入院診斷：免疫治療相關(guān)心肌炎；肌炎；肝惡性腫瘤；低蛋白血癥；肝功能異常。

處置與轉(zhuǎn)歸：入院后予注射用甲潑尼龍琥珀酸鈉1 g，每日1次，靜脈滴注（4月2日至4日）。4月2日，實(shí)驗(yàn)室檢查心肌損傷標(biāo)志物組合示：氨基末端B型利鈉肽前體（NT-proBNP）28.03 pg/mL，hs-TnT 0.824 ng/mL，CK 6 880 U/L，CK-MB 181.7 ng/mL。4月5日，復(fù)查心肌損傷標(biāo)志物組合示：NT-proBNP 563.2pg/mL，hs-TnT 0.209 ng/mL，CK 334 U/L，CK-MB 17.85 ng/mL。調(diào)整注射用甲潑尼龍琥珀酸鈉為120 mg，每日1次，靜脈滴注（4月5日至6日）。4月8日，復(fù)查心肌損傷標(biāo)志物組合示：hs-TnT 0.651 ng/mL，CK 189 U/L，CK-MB 45.15 ng/mL?？紤]hs-TnT升高至0.651 ng/mL，注射用甲潑尼龍琥珀酸鈉加量至480 mg，每日1次，靜脈滴注（4月8日）；500 mg，每日1次，靜脈滴注（4月9日至11日），患者h(yuǎn)s-TnT緩慢下降。4月12日，復(fù)查心肌損傷標(biāo)志物組合示：hs-TnT 0.424 ng/mL，CK 131 U/L，CK-MB 38.03 ng/mL，調(diào)整注射用甲潑尼龍琥珀酸鈉為160 mg，每日1次，靜脈滴注（4月13日至14日）。4月14日，復(fù)查心肌損傷標(biāo)志物組合示：hs-TnT 0.458 ng/mL，CK 129 U/L，CK-MB 36.72 ng/mL?；颊遠(yuǎn)s-TnT再次升高，經(jīng)心臟內(nèi)科、放射治療科、肝膽移植中心會診，4月14日及16日分別行血漿置換治療，置換量為2 000 mL，加用靜注人免疫球蛋白20 g（4月13日至24日），30 g（4月25日至5月4日），每日1次，靜脈滴注。注射用甲潑尼龍琥珀酸鈉調(diào)整為120 mg，每日1次，靜脈滴注（4月19日至29日）。4月20日，復(fù)查心肌損傷標(biāo)志物組合示：NT-proBNP 1792 pg/mL，hs-TnT 0.369 ng/mL，CK 104 U/L，CK-MB 11.57 ng/mL。4月28日，復(fù)查心肌損傷標(biāo)志物組合示：hs-TnT 0.252 ng/mL，CK 65 U/L，CK-MB 10.77 ng/mL，各項(xiàng)指標(biāo)均較前降低。4月30日，將糖皮質(zhì)激素更改為醋酸潑尼松片40 mg，每日1次，口服（4月30日至5月6日）；35 mg，每日1次，口服（5月7日至9日）?；颊哂已鄄€下垂，考慮為重癥肌無力，予溴吡斯的明片60 mg，每6 h 1次，口服（4月7日至5月9日）。經(jīng)糖皮質(zhì)激素、靜注人免疫球蛋白、溴吡斯的明等治療后，患者肌痛緩解，CK水平降至正常，右眼瞼下垂輕度改善。5月9日，復(fù)查心肌損傷標(biāo)志物組合示：NT-proBNP 61.28 pg/mL，hs-TnT 0.12 ng/mL，CK 35 U/L，CK-MB 6.18 ng/mL。考慮患者病情平穩(wěn)，出院繼續(xù)口服醋酸潑尼松片35 mg，每日1次，1周減5 mg，減至20 mg時(shí)每2周減5 mg，直至停藥?；颊咦≡浩陂g心肌損傷標(biāo)志物水平變化見圖1。

圖1 2021年患者住院期間心肌損傷標(biāo)志物水平變化Fig.1 Changes of myocardial damage marker levels in patients during hospitalization in 2021

2 討論

2.1 藥品不良反應(yīng)相關(guān)性分析

此例患者為中年男性，既往無心臟疾病史。使用卡瑞利珠單抗1個(gè)月后出現(xiàn)心肌炎，合用侖伐替尼、替吉奧膠囊和富馬酸替諾福韋二吡呋酯片。侖伐替尼和富馬酸替諾福韋二吡呋酯片再次使用后未出現(xiàn)心肌炎相關(guān)癥狀體征及檢驗(yàn)檢查異常，替吉奧膠囊無心肌炎相關(guān)報(bào)道，考慮與上述3種口服藥品相關(guān)的可能性不大?；颊叩?次使用信迪利單抗距心肌炎發(fā)生2個(gè)月有余，用藥后未出現(xiàn)肌痛、乏力等相關(guān)癥狀，之后2次更換為卡瑞利珠單抗，用藥后出現(xiàn)肌肉酸痛、乏力，心肌酶譜異常。信迪利單抗有引發(fā)心臟毒性的可能，引起免疫相關(guān)性心臟毒性至首次使用發(fā)生的中位時(shí)間為22 d（20～368 d），中位持續(xù)時(shí)間為71 d（2～131 d），故不能完全排除信迪利單抗引發(fā)心肌炎的可能。使用國家藥品不良反應(yīng)監(jiān)測中心制訂的因果判斷準(zhǔn)則評價(jià)上述病例不良反應(yīng)的因果關(guān)系，考慮心肌炎“可能”由卡瑞利珠單抗所致。

2.2 卡瑞利珠單抗致免疫相關(guān)性心肌炎的發(fā)生機(jī)制

卡瑞利珠單抗致免疫相關(guān)性心肌炎的機(jī)制尚不完全清楚。GRABIE等［2］的研究表明，PD-1缺失可能通過介導(dǎo)T淋巴細(xì)胞對抗原刺激的增殖反應(yīng)的失調(diào)，而增強(qiáng)心肌炎的病理表現(xiàn)［3］。ICIs主要以細(xì)胞毒性T淋巴細(xì)胞相關(guān)抗原4（CTLA-4），以及PD-1和程序性死亡配體-1（PD-L1）抗體為代表［4］。治療過程中出現(xiàn)irAE可能是由于T淋巴細(xì)胞的活化平衡被破壞，導(dǎo)致某些器官或組織的免疫反應(yīng)異常增強(qiáng)，損傷正常的組織或器官。

2.3 卡瑞利珠單抗藥品不良反應(yīng)文獻(xiàn)分析

檢索中國知網(wǎng)（CNKI）、萬方、PubMed等數(shù)據(jù)庫，檢索主題詞為“卡瑞利珠單抗”“不良反應(yīng)”“個(gè)案”。截至2022年3月15日，共檢索到卡瑞利珠單抗個(gè)案報(bào)道27篇［5-31］，涉及患者34例，發(fā)生的藥品不良反應(yīng)為反應(yīng)性毛細(xì)血管增生癥11例（32.35%）［5-11］，免疫相關(guān)性心肌炎8例（23.53%）［12-17］，免疫相關(guān)性肺炎6例（17.65%）［18-23］，皮疹3例（8.82%）［24-25］，甲狀腺功能異常2例（5.88%）［26-27］，血小板減少合并酮癥酸中毒1例（2.94%）［28］，白塞病樣病變1例（2.94%）［29］，肝功能損傷1例（2.94%）［30］，中毒性表皮壞死松解癥1例（2.94%）［31］。其藥品說明書顯示，不良反應(yīng)數(shù)據(jù)來自10項(xiàng)共1 116例患者接受卡瑞利珠單抗單藥治療的臨床研究，發(fā)生免疫相關(guān)性心肌炎3例（0.27%），其 中1級2例（0.18%）、5級1例（0.09%）；心肌炎發(fā)生的中位時(shí)間為1.1個(gè)月；2例（66.67%）患者接受了高劑量皮質(zhì)類固醇（≥40 mg潑尼松等效劑量），起始劑量分別為100 mg和112.5 mg，給藥持續(xù)時(shí)間分別為1 d和0.4個(gè)月，病情均緩解，至緩解的時(shí)間分別為1.4個(gè)月和3.1個(gè)月。

收集美國食品藥物管理局（FDA）不良事件報(bào)告系統(tǒng)（FAERS）中2019年第1季度至2022年第1季度有關(guān)卡瑞利珠單抗的不良反應(yīng)報(bào)告101份，涉及患者101例。其中，irAE 13例（12.87%），免疫相關(guān)不良反應(yīng)中免疫相關(guān)性心肌炎4例（3.96%），免疫相關(guān)性肝炎4例（3.96%），免疫相關(guān)性肺部疾病4例（3.96%），免疫相關(guān)性腎臟疾病2例（1.98%），免疫相關(guān)性下垂體炎1例（0.99%），免疫相關(guān)性小腸結(jié)腸炎1例（0.99%），免疫相關(guān)性甲狀腺功能減退1例（0.99%）。上述不良反應(yīng)在藥品說明書中均有記載。

2.4 本例患者免疫相關(guān)性心肌炎治療分析

該患者于3月16日最初出現(xiàn)乏力，肌肉酸痛時(shí)由于CK、心肌酶未出現(xiàn)明顯異常，未引起重視，半個(gè)月后癥狀逐漸加重，并出現(xiàn)右眼瞼下垂情況，考慮可能是由卡瑞利珠單抗引起的免疫相關(guān)性疾病。進(jìn)行心肌酶譜、生化全項(xiàng)、心電圖檢查，根據(jù)檢驗(yàn)檢查結(jié)果調(diào)整治療方案，使用大劑量糖皮質(zhì)激素、靜注人免疫球蛋白、血漿置換，治療1個(gè)月后癥狀好轉(zhuǎn)出院。該患者仍有治療不及時(shí)的情況，最初出現(xiàn)癥狀半個(gè)月內(nèi)未作任何處理。

卡瑞利珠單抗引起的免疫相關(guān)不良反應(yīng)，臨床主要表現(xiàn)為反應(yīng)性皮膚毛細(xì)血管增生癥、內(nèi)分泌疾病、肝炎、皮膚不良反應(yīng)、免疫相關(guān)性肺炎、血小板減少癥、腎炎、腹瀉及結(jié)腸炎、心肌炎等。心肌炎致死率遠(yuǎn)超常見心血管疾病。目前，國內(nèi)外專家根據(jù)通用不良事件評價(jià)標(biāo)準(zhǔn)，制訂了系列針對irAE的分級診治指南/共識［32-35］。對于疑似免疫相關(guān)不良反應(yīng)，應(yīng)進(jìn)行充分評估，以排除其他病因。大多數(shù)免疫相關(guān)不良反應(yīng)是可逆的，且可通過中斷本品治療、皮質(zhì)類固醇治療和或支持治療處理。

2.5 關(guān)注要點(diǎn)

本例不良反應(yīng)分析旨在加深醫(yī)療人員對ICIs引起的免疫相關(guān)性心肌炎的認(rèn)識。其藥品說明書中此類不良反應(yīng)雖罕見，但在真實(shí)世界中，PD-1/PD-L1抑制劑的應(yīng)用存在心肌炎的風(fēng)險(xiǎn)，且一旦發(fā)生極為兇險(xiǎn)。因此，在給藥前后監(jiān)測患者的心血管功能，腫瘤科及心臟病學(xué)科專家聯(lián)合診治，評估基線及心功能，早期識別并治療心臟毒性反應(yīng)，提高患者對PD-1/PD-L1抑制劑的耐受性和治療效果，以提高患者的生存率，最大限度保證患者的用藥安全。