陳昱丞，臧 凱，周孟強，張瀟月 (鄭州大學附屬腫瘤醫(yī)院、河南省腫瘤醫(yī)院腫瘤內(nèi)科，河南 鄭州 450008)

胃癌通常起病隱匿，早期易被忽略，多數(shù)患者就診時病情已發(fā)展至進展期或晚期，即使接受手術治療，術后也具有較高遠處轉(zhuǎn)移或原位復發(fā)風險，部分患者甚至喪失手術根治機會[1]。因此，化療成為晚期胃癌患者主要治療手段，具有殺滅腫瘤細胞、抑制腫瘤細胞增殖作用，可控制病情進展、延長生存期。但此類藥物不良反應較多，影響患者療效及生活質(zhì)量。甲磺酸阿帕替尼屬于小分子抗血管生成靶向藥物，抗腫瘤活性較強，在三線及以上化療失敗的晚期胃癌患者中具有一定療效，受到臨床關注。為此，本研究嘗試探討甲磺酸阿帕替尼聯(lián)合化療的應用效果，旨在為臨床提供循證依據(jù)。

1 資料與方法

1.1 一般資料選取河南省腫瘤醫(yī)院2015年7月至2017年10月收治的晚期胃癌患者52例，按照隨機抽簽法分為2組，每組26例。單純化療組：男15例，女11例；年齡45～76(59.17±6.22)歲；臨床分期：Ⅲa期11例，Ⅲb期9例，Ⅳ期6例。聯(lián)合組：男14例，女12例；年齡46～75(60.41±5.74)歲；臨床分期：Ⅲa期9例，Ⅲb期10例，Ⅳ期7例。2組患者一般資料比較差異無統(tǒng)計學意義(P>0.05)，具有可比性。本研究已經(jīng)獲得醫(yī)院倫理委員會的審核批準。

1.2 納入與排除標準納入標準：證實為晚期胃癌；預計生存期>3個月；患者及家屬均知情，簽訂知情同意書。排除標準：腫瘤細胞侵及大血管者；心電圖、血常規(guī)、肝腎功能檢查明顯異常者；伴有消化系統(tǒng)出血者；存在嚴重溝通障礙、精神疾病者；對本研究相關藥物過敏者；合并其他惡性腫瘤疾病者；參與本研究前1個月接受化療相關治療者；伴有自身免疫性疾病、全身炎癥性疾病、慢性感染疾病者。

1.3 治療方法2組均給予維持正常血壓、調(diào)節(jié)水電解質(zhì)平衡、糾正酸堿紊亂等對癥治療。單純化療組采取化療治療：奧沙利鉑(深圳海王藥業(yè)有限公司，國藥準字H20031048，規(guī)格：40 mg)130 mg/m2，靜脈滴注，第1天；替吉奧膠囊(江蘇恒瑞醫(yī)藥股份有限公司，國藥準字H20100135，規(guī)格：每粒20 mg)40 mg/m2，口服，每天2次，第1～14天。21 d為1個周期，持續(xù)治療2個周期。聯(lián)合組在單純化療組基礎上，給予甲磺酸阿帕替尼(江蘇恒瑞醫(yī)藥股份有限公司，國藥準字H20140103，規(guī)格：0.25 g)，0.5 g，餐后0.5 h口服，每天1次。21 d為1個周期，持續(xù)治療2個周期。

1.4 血清腫瘤標志物水平檢測抽取4 mL空腹靜脈血，于4 ℃環(huán)境中靜置1 h后進行離心處理(2 500 r/min，15 min)，取上清，選擇全自動化學發(fā)光免疫分析儀采用化學發(fā)光法檢測血清糖類抗原125(carbohydrate antigen 125，CA125)、癌胚抗原(carcinoembryonic antigen，CEA)、CA199水平。

1.5 觀察指標根據(jù)實體瘤療效評價標準比較評價2組近期療效。完全緩解(CR)：腫瘤病灶完全消失，維持時間>4周；部分緩解(PR)：腫瘤病灶體積縮小>30%，維持時間>4周；穩(wěn)定(SD)：介于PR、進展(PD)之間；PD：腫瘤病灶體積增加>20%。以PR+CR計算總有效率。治療前、治療2個周期后采用KPS評分比較觀察2組患者的生活質(zhì)量，得分越高，則表明生存質(zhì)量越好。比較觀察治療前、治療2個周期后血清CA199、CA125、CEA水平。比較觀察2組患者不良反應發(fā)生情況。

2 結(jié)果

2.1 2組近期療效比較聯(lián)合組總有效率為69.23%(18/26)，較單純化療組的38.46%(10/26)高(χ2=4.952，P=0.026)。見表1。

表1 2組近期療效比較 n(%)

2.2 2組KPS評分比較治療2個周期后，聯(lián)合組KPS評分為(79.05±2.52)分，較單純化療組的(76.88±2.39)分高(t=3.186，P=0.003)。見表2。

表2 2組KPS評分比較 分

2.3 2組血清腫瘤標志物水平比較治療2個周期后，聯(lián)合組血清CA199、CA125、CEA水平分別為(15.04±2.65)u/mL、(33.05±5.16)μg/L、(16.21±3.95)u/mL，較單純化療組的(32.29±4.52)u/mL、(55.27±6.03)μg/L、(33.72±4.28)u/mL低(t=16.787，P<0.001；t=14.276，P<0.001；t=15.330，P<0.001)。見表3。

表3 2組血清腫瘤標志物水平比較

2.4 2組不良反應發(fā)生情況比較聯(lián)合組不良反應發(fā)生率為23.08%(6/26)，較單純化療組的42.31%(11/26)低，但差異無統(tǒng)計學意義(χ2=2.185，P=0.139)。見表4。

表4 2組不良反應發(fā)生情況比較 n(%)

3 討論

胃癌是全球范圍內(nèi)最常見惡性腫瘤疾病之一，發(fā)病率較高，防治形勢極為嚴峻[2]。同時，相關數(shù)據(jù)統(tǒng)計顯示，所有胃癌患者中50%以上就診時已進展至晚期[3]。目前，化療是晚期胃癌患者的主要治療方法。其中，奧沙利鉑聯(lián)合替吉奧化療方案較為常用，前者具有極強腫瘤細胞殺傷力，其作用機制是加快烷化結(jié)合物釋放，導致腫瘤細胞DNA遭到破壞，從而抑制腫瘤細胞合成、復制，最終達到消滅腫瘤細胞的目的；后者屬于晚期胃癌一線化療藥物，可通過促進形成5-氟尿嘧啶，起到持續(xù)定點殺傷、殺滅腫瘤細胞作用[4]。但化療可導致多種不良反應，加之部分患者因腫瘤細胞對化療藥物敏感度低，從而極易導致療效欠佳或化療失敗等不良結(jié)局。因此，臨床應探索更為有效、安全的治療方案及藥物，以強化療效，改善生存質(zhì)量，延長生存期。

近年來，臨床逐漸重視蛋白質(zhì)組學、基因組學、分子生物學等在惡性腫瘤疾病治療研究中的應用價值，研制出一系列分子靶向藥物。甲磺酸阿帕替尼是由我國研發(fā)的晚期胃癌口服小分子抗血管生成靶向藥物，在化療失敗晚期胃癌患者中具有一定療效，并取得生存獲益。朱華云等[5]的研究中針對晚期胃癌患者在化療基礎上聯(lián)合應用甲磺酸阿帕替尼治療，其療效得到顯著提高。本研究發(fā)現(xiàn)，聯(lián)合組總有效率高于單純化療組，可見晚期胃癌患者應用甲磺酸阿帕替尼聯(lián)合化療治療可顯著提高近期療效。甲磺酸阿帕替尼是一種小分子血管內(nèi)皮生長受體-2酪氨酸激酶抑制劑，與替吉奧膠囊等化療藥物相比，靶向性強、抗腫瘤作用顯著，且安全性高，其主要作用機制是通過與受體細胞內(nèi)酪氨酸激酶競爭性結(jié)合，有效阻斷血管內(nèi)皮生長因子信號傳遞，從而抑制形成腫瘤血管，促使腫瘤細胞加速凋亡，還可對腫瘤細胞內(nèi)線粒體正常功能產(chǎn)生干擾作用，進一步加快腫瘤細胞凋亡[6-7]。本研究還表明，治療2個周期后，聯(lián)合組KPS評分高于單純化療組，可見聯(lián)合治療可明顯改善患者生活質(zhì)量。此外，多種腫瘤標志物在胃癌發(fā)生、進展過程中異常表達，對提示病情進展具有重要作用。其中，血清CA125、CEA、CA199是臨床常用的腫瘤標志物，可有效反映惡性腫瘤疾病病情程度[8-10]。本研究數(shù)據(jù)顯示，治療2個周期后，聯(lián)合組血清CA125、CEA、CA199水平明顯低于單純化療組，提示兩者聯(lián)合可通過減輕病情程度降低血清腫瘤標志物水平。本研究還發(fā)現(xiàn)，甲磺酸阿帕替尼聯(lián)合化療并未增加不良反應。

綜上所述，晚期胃癌患者應用甲磺酸阿帕替尼聯(lián)合化療治療，近期療效較高，并顯著改善生活質(zhì)量，明顯降低血清腫瘤標志物水平，且不增加不良反應，值得臨床推廣應用。