亚洲免费av电影一区二区三区,日韩爱爱视频,51精品视频一区二区三区,91视频爱爱,日韩欧美在线播放视频,中文字幕少妇AV,亚洲电影中文字幕,久久久久亚洲av成人网址,久久综合视频网站,国产在线不卡免费播放

        ?

        長鏈非編碼RNA MALAT1與腫瘤血管生成關系的研究進展

        2022-11-26 20:55:07張全武鄭州大學附屬鄭州中心醫(yī)院病理科河南鄭州450007
        腫瘤基礎與臨床 2022年4期
        關鍵詞:甲基化肝細胞內皮細胞

        劉 凱,張全武 (鄭州大學附屬鄭州中心醫(yī)院病理科,河南 鄭州 450007)

        在人類基因組中,僅不到2%的轉錄產(chǎn)物具有蛋白質編碼功能[1],其余大部分均為非編碼RNA(non-coding RNA,ncRNA)。最初這類ncRNA被認為是轉錄過程中不具備生物學功能的“噪音”,后來進一步研究發(fā)現(xiàn),ncRNA在腫瘤細胞生物學行為的調節(jié)中也發(fā)揮重要作用[2-3]。根據(jù)核苷酸序列的長度分類,一般將長度>200個核苷酸的ncRNA定義為長鏈非編碼RNA(long non-coding RNA,lncRNA)。目前已知lncRNA可作為轉錄和選擇性剪接的調節(jié)因子、轉錄后調節(jié)因子和微小RNA的分子誘餌[4]。肺腺癌轉移相關轉錄本1(metastasis-associated lung adenocarcinoma transcript 1,MALAT1)作為lncRNA家族中的重要成員,最早是在非小細胞肺癌的研究中發(fā)現(xiàn),用來研究肺癌的生物學行為,以及判斷預后[5]。此外,MALAT1可在多種腫瘤細胞中表達,參與調節(jié)腫瘤細胞的生物學行為以及血管生成[6-7]。因此,本文對MALAT1與腫瘤血管生成關系及調控腫瘤血管生成的可能機制進行重點闡述,以期為臨床抗腫瘤血管生成治療提供新的理論依據(jù)。

        1 MALAT1概述

        MALAT1定位于細胞核核小體核斑區(qū),又稱為核富集轉錄本2,長約8.7 kb,位于人染色體11q13,不具有開放閱讀框架,無法編碼蛋白質[8]。MALAT1轉錄后,主要由內源性RNA酶RNase P和RNase Z進行修飾[9]。修飾后的轉錄本MALAT1的3’末端缺乏多聚A尾,卻能形成獨特的三螺旋結構,可使其免受核酸外切酶的剪切,具有保護MALAT1完整性的作用[10]。MALAT1除了在腫瘤細胞中異常表達外,在正常組織中也廣泛表達,屬于高度保守的ncRNA[4]。近年來研究發(fā)現(xiàn),MALAT1不僅在肺癌中表達[11],在腎細胞癌[12]、肝細胞癌[13]、宮頸癌[14]、骨肉瘤[15]、結直腸癌[16]、上皮性卵巢癌[17]等腫瘤中均有表達。MALAT1通過競爭性內源RNA調控、調節(jié)表觀遺傳基因表達、調節(jié)基因轉錄形成RNA蛋白復合物等方式,直接或間接與蛋白質、RNA、DNA等分子相互作用,進而參與調控腫瘤細胞增殖、細胞遷移、侵襲、血管生成[18-21]。而在上述功能的調控中,MALAT1的3’末端片段發(fā)揮重要作用[22]。

        2 MALAT1與腫瘤血管生成

        腫瘤的發(fā)生發(fā)展由多種因素參與,過程極其復雜,其中包括腫瘤細胞增殖、侵襲、遷移、上皮間質轉化及血管生成,而血管生成在腫瘤的生長及發(fā)展過程中具有重要作用[23-25]。研究[26-27]表明,腫瘤組織在沒有血管生成的情況下,腫瘤直徑不會超過2 mm。腫瘤血管生成是指血管內皮細胞在已分化的血管中,在相關血管生長因子(vascular endothelial growth factor,VEGF)的作用下,通過降解血管外基質和基底膜,內皮細胞增殖遷移重新形成血管網(wǎng)的過程[23]。

        2.1 MALAT1與甲狀腺癌血管生成在甲狀腺癌中,MALAT1可通過調節(jié)甲狀腺癌腫瘤相關巨噬細胞(tumor-associated macrophages, TAMs)分泌成纖維細胞因子2(fibroblast growth factor 2, FGF2),抑制炎癥因子的釋放、促進腫瘤細胞增殖、遷移、侵襲和誘導血管形成[28]。FGF2作為早期發(fā)現(xiàn)的非依賴性血管生長因子,可通過與內皮細胞表面受體(酪氨酸激酶受體、整合素)相互作用發(fā)揮促血管生成活性[29-30]。

        2.2 MALAT1與肝細胞癌血管生成在肝細胞癌的抗血管生成治療中,血管抑制劑可使含有MALAT1的外泌體進入腫瘤微環(huán)境,從而使MALAT1直接激活肝細胞外調節(jié)蛋白激酶1/2,導致肝細胞侵襲和遷移能力增強[31]。此外,在肝細胞癌中MALAT1和VEGF-A均呈高表達狀態(tài),兩者相互作用,可顯著促進腫瘤血管生成[6]。

        2.3 MALAT1與神經(jīng)母細胞瘤血管生成神經(jīng)母細胞瘤作為兒童早期最常見的實體腫瘤,主要特征是缺氧和廣泛的腫瘤血管生成。在缺氧條件下,人神經(jīng)母細胞瘤細胞中MALAT1表達顯著上升,并且誘導內皮細胞遷移、侵襲和血管形成;與此同時,MALAT1也可通過刺激FGF2表達增加,從而促進腫瘤血管生成[32]。

        2.4 MALAT1與結直腸癌血管生成在結直腸癌組織中,Yes相關蛋白1(Yes-associated protein 1,YAP1)可誘導MALAT1吸附miR-126-5p以促進VEGF-A等相關分子的表達,通過YAP1-MALAT1-miR-126-5p通路調控結直腸癌血管生成和上皮-間充質轉化,為大腸癌的治療提供了新的生物標志物和治療靶點[33]。

        2.5 MALAT1與骨肉瘤血管生成骨肉瘤作為起源于骨的最常見惡性腫瘤,好發(fā)于青少年時期,預后較差。在骨肉瘤中,MALAT1可誘導血管生成因子(包括VEGF-A和FGF2)的表達,進而發(fā)揮促血管生成作用[15]。也有學者發(fā)現(xiàn),MALAT1可通過與miR-150-5p結合促使VEGF-A表達上升,從而誘導骨肉瘤血管生成[34]。因此,MALAT1被認為是預防骨肉瘤進展新的治療靶點。

        2.6 MALAT1與乳腺癌血管生成在乳腺癌患者血清中MALAT1呈高表達狀態(tài),被作為早期乳腺癌篩查的潛在指標,和影響患者預后的獨立因素[35]。Huang等[7]發(fā)現(xiàn)乳腺癌中MALAT1高表達與腫瘤血管生成關系密切,敲除乳腺癌細胞中MALAT1后可顯著抑制血管內皮細胞增殖、遷移和管狀結構形成,這一機制可能與MALAT1和miR-145相互作用降低了血管生長因子的表達有關。

        3 MALAT1參與腫瘤血管生成的可能機制

        MALAT1的功能發(fā)揮主要取決于其自身基因序列中兩個獨立的結構域,指導其定位于核小斑。作為儲存、加工mRNA前體剪切因子的重要場所,核小斑在MALAT1前體加工中起到重要作用[36]。成熟MALAT1轉錄本3’末端的三螺旋結構可促進mRNA翻譯等相關結構的發(fā)現(xiàn)為MALAT1后續(xù)功能研究奠定基礎。

        3.1 MALAT1發(fā)揮競爭性內源性RNA作用微小RNA(microRNA,miRNA)是一類內源性、保守長度為20~24個核苷酸的非編碼小RNA分子。MALAT1作為競爭性內源性RNA可與miRNA相互作用,發(fā)揮“miRNA海綿”的功能,通過互補配對,起到抑制miRNA表達及其對靶基因的負向調控作用[37]。研究[38]發(fā)現(xiàn),MALAT1可抑制miR-92a的表達,抵消miR-92a對血管內皮中Krüppel樣轉錄因子2表達的抑制作用,從而誘導血管生成。Sun等[39]發(fā)現(xiàn),抑制血管內皮細胞中MALAT1的表達,可抑制內皮細胞的增殖,其機制與MALAT1和miR-320a相互作用有關。

        研究[40]發(fā)現(xiàn),在缺氧復氧誘導的血管內皮細胞損傷實驗中,MALAT1也可通過與miR-320a相互作用調節(jié)血管生成。在肝細胞癌中MALAT1可與miR-140相互作用,共同參與血管生成的調節(jié)作用[6]。在乳腺癌中MALAT1與miR-145相互作用,通過調節(jié)VEGF的表達水平,實現(xiàn)對腫瘤血管生成的調控作用[7]。

        3.2 MALAT1與DNA甲基化DNA甲基化是一種表觀遺傳修飾,也是一種基因表達調控方式,在甲基轉移酶的作用下,將甲基轉移到胞嘧啶-鳥嘌呤雙核苷酸(CpG)中的胞嘧啶5號碳位上,通過改變局部染色質的結構影響基因的表達[41]。表觀遺傳修飾是指在遺傳表現(xiàn)和基因表達發(fā)生可遺傳的改變,而DNA序列不發(fā)生改變,主要包括DNA甲基化修飾、組蛋白修飾、ncRNA等修飾形式[42]。

        MALAT1作為首個報道的lncRNA,既可參與基因剪切也可參與表觀遺傳[43]。研究[44]發(fā)現(xiàn),lncRNA可以通過與DNA甲基轉移酶DNMT1結合的模式,參與DNA甲基化,且這種作用機制在其他基因中也普遍存在。在基因組中,CpG密集的區(qū)域稱為CpG島。一般情況下,腫瘤組織中抑癌基因CpG島是高甲基化的,臨近基因無法正常表達;相反,癌基因CpG島是低甲基化的,促使癌基因表達,兩者均可促進腫瘤的發(fā)生、發(fā)展。研究[45]發(fā)現(xiàn),MALAT1在乳腺癌組織中表達較癌旁正常組織高,而MALAT1甲基化水平較癌旁正常組織低,結果提示MALAT1基因啟動子DNA甲基化是導致MALAT1表達下調的重要機制,并對乳腺癌的發(fā)生發(fā)展起到抑制作用。

        4 總結與展望

        MALAT1在甲狀腺癌、肝細胞癌、神經(jīng)母細胞瘤等多種腫瘤組織中表達,參與腫瘤血管生成等生物學行為的調節(jié)。目前關于MALAT1參與調節(jié)腫瘤血管生成的研究相對較少,參與腫瘤血管生成調節(jié)的機制主要有2種,一是發(fā)揮競爭性內源性RNA作用,二是通過DNA甲基化對基因表達進行調控。雖然關于MALAT1作用機制的研究報道較多,但MALAT1在腫瘤血管生成中具體的調節(jié)機制、作用靶點仍不十分明確。MALAT1介導的DNA甲基化能否應用到腫瘤的防治和新藥開發(fā)中、不同腫瘤中作用機制是否可以通用等問題還有待進一步驗證。總之,MALAT1在不同腫瘤中發(fā)揮的作用是多樣的,這也為臨床以MALAT1為靶點抗腫瘤血管生成治療帶來了新的挑戰(zhàn)。今后隨著MALAT1參與調節(jié)腫瘤血管生成機制的進一步闡明,也將為腫瘤患者的靶向治療帶來新的希望。

        猜你喜歡
        甲基化肝細胞內皮細胞
        外泌體miRNA在肝細胞癌中的研究進展
        淺議角膜內皮細胞檢查
        雌激素治療保護去卵巢對血管內皮細胞損傷的初步機制
        肝細胞程序性壞死的研究進展
        細胞微泡miRNA對內皮細胞的調控
        肝細胞癌診斷中CT灌注成像的應用探析
        鼻咽癌組織中SYK基因啟動子區(qū)的甲基化分析
        胃癌DNA甲基化研究進展
        痰瘀與血管內皮細胞的關系研究
        基因組DNA甲基化及組蛋白甲基化
        遺傳(2014年3期)2014-02-28 20:58:49
        精品女厕偷拍视频一区二区区| 香蕉视频一级片| 亚洲国产精品va在线看黑人 | 精品日韩欧美一区二区在线播放| AV无码一区二区三区国产| 加勒比一本大道大香蕉| 在线a亚洲视频播放在线播放| 亚洲va久久久噜噜噜久久男同| 国内少妇自拍区免费视频| 亚洲av综合色区久久精品天堂 | 久久久久久AV无码成人| 狼狼色丁香久久女婷婷综合| 免费无码又爽又高潮视频| 色悠久久久久综合欧美99| 中文字幕av无码一区二区三区电影 | 四虎成人精品无码永久在线| 久久蜜桃一区二区三区| 激情综合婷婷色五月蜜桃| 军人粗大的内捧猛烈进出视频| 欧美日本免费一区二| 人妻体体内射精一区中文字幕| 亚洲成a人v欧美综合天堂| 日本免费人成视频播放| 亚洲中文字幕日产喷水| 野花视频在线观看免费| 一区二区三区中文字幕p站| 一区二区三区在线 | 欧| 午夜a福利| 在线观看亚洲视频一区二区| 在线观看免费无码专区| 久久久无码一区二区三区| 日韩女优一区二区视频| 国产精品狼人久久影院软件介绍| 成人区人妻精品一区二区不卡网站| 欧美午夜精品久久久久久浪潮 | 亚洲成av人在线观看网址| 人妻av一区二区三区精品| 国产小视频一区二区三区| 国产网站一区二区三区| 国产成人亚洲精品无码mp4| 黄色大片一区二区中文字幕|