李洋洋 劉捷 曾超美 秦炯

單核細(xì)胞增生性李斯特菌(Listeria monocytogenes，LM)是一種食源性污染菌，常導(dǎo)致圍生期感染。孕婦感染可致新生兒死胎、早產(chǎn)或新生兒感染，新生兒感染可導(dǎo)致嚴(yán)重的敗血癥、腦膜炎，病死率較高，存活者可遺留嚴(yán)重的神經(jīng)系統(tǒng)后遺癥。為進(jìn)一步豐富此類疾病的臨床特征和相關(guān)治療經(jīng)驗(yàn)，本文回顧分析4例新生兒李斯特菌病的診治過程。

臨床資料

1. 資料收集：回顧性收集2012年1月—2021年10月北京大學(xué)人民醫(yī)院兒科新生兒重癥監(jiān)護(hù)室經(jīng)母親胎盤培養(yǎng)、血培養(yǎng)和(或)腦脊液培養(yǎng)確診的李斯特菌感染的新生兒共4例的母嬰病例資料。

2 圍產(chǎn)期母親情況：4例患兒母親中本院分娩的有3例，以產(chǎn)前發(fā)熱和胎動(dòng)減少為首發(fā)表現(xiàn)，且都合并嚴(yán)重宮內(nèi)窘迫、以急診剖宮產(chǎn)終止妊娠，胎盤培養(yǎng)均為LM陽性，新生兒均出現(xiàn)早發(fā)型敗血癥；外院分娩1例，分娩過程順利，無胎盤培養(yǎng)數(shù)據(jù)，新生兒生后第6天以發(fā)熱起病，為晚發(fā)型敗血癥。4例患兒母親均無不良孕產(chǎn)史，其中有2例有明確的孕晚期進(jìn)食生冷食物或未充分加熱食物病史，1例孕母有明確的腹瀉等消化道癥狀；具體情況見表1。其中，病例3與病例4孕期在同一高端私立醫(yī)療中心的不同分院進(jìn)行產(chǎn)檢，病例4分娩前發(fā)熱伴胎動(dòng)減少，血象白細(xì)胞計(jì)數(shù)及中性粒細(xì)胞比例升高，C-反應(yīng)蛋白(C-reactive protein，CRP) 37.5 mg/L，但未引起產(chǎn)檢醫(yī)院重視，入本院前6 h起開始出現(xiàn)宮縮伴陰道少量出血，方輾轉(zhuǎn)至本院產(chǎn)科行急診剖宮產(chǎn)。

表1 4例患兒母親圍產(chǎn)期情況

3.新生兒情況及臨床表現(xiàn)：4例患兒中男2例，女2例；早產(chǎn)2例，胎齡范圍28+3～ 40+3周；出生體質(zhì)量范圍1 330～3 310 g。3例早發(fā)敗血癥者均合并膿毒性休克、腦膜炎或彌散性血管內(nèi)凝血(disseminated intravascular coagulation，DIC)等嚴(yán)重的感染并發(fā)癥；另1例新生兒生后第6天以發(fā)熱起病并合并單核細(xì)胞增生性李斯特菌腦膜炎及大腸埃希菌敗血癥，抗感染治療較艱難，5周后腦脊液方轉(zhuǎn)陰。4例患兒均有血白細(xì)胞計(jì)數(shù)增多，3例伴有血小板減低及CRP或降鈣素原(Procalcitonin，PCT)明顯升高?？垢腥局委熼_始應(yīng)用青霉素類聯(lián)合三代頭孢菌素抗感染治療，入院48 h內(nèi)因?yàn)閲?yán)重的感染中毒癥狀或細(xì)菌培養(yǎng)結(jié)果提示調(diào)整為青霉素聯(lián)合美羅培南治療。治愈出院3例，死亡1例。具體見表2。

表2 4例新生兒情況

表2(續(xù))

討論

李斯特菌是一種需氧和兼性厭氧的革蘭陽性短桿菌，廣泛存在于土壤、灰塵、加工食品、生肉、動(dòng)物糞便中，是嗜低溫菌[1]。國內(nèi)一項(xiàng)研究表明，速凍食品中檢測出李斯特菌陽性率達(dá)7.46%[2]。其中，單核細(xì)胞增生性李斯特菌是唯一經(jīng)常感染人類的李斯特菌種。李斯特菌病可引起暴發(fā)流行，但多為散發(fā)性[3]。人類感染最主要的途徑是經(jīng)食物傳播，也可經(jīng)破損皮膚直接傳播。人類食用被污染的食物如未消毒的奶、某些奶酪、生魚、生肉或加工過的肉、生的蔬菜、水果等，李斯特菌隨被污染的食物進(jìn)入消化道,穿透腸道粘液屏障,通過內(nèi)皮細(xì)胞的主動(dòng)內(nèi)吞噬作用侵犯機(jī)體，在菌血癥期可波散至任何臟器，但表現(xiàn)出對中樞神經(jīng)系統(tǒng)和胎盤的特殊的易感性，是新生兒細(xì)菌性腦膜炎常見病原之一。孕婦感染李斯特菌病的概率是一般人群的16～18倍[4]，孕婦菌血癥期間，李斯特菌會(huì)穿過胎盤，導(dǎo)致胎兒死亡、早產(chǎn)或新生兒感染[5]。本組病例中有2例母親妊娠晚期可追問出冰鎮(zhèn)食物或預(yù)包裝食物未充分加熱病史，為高度可疑感染LM的途徑，另外2例母親未追問出明確不潔或冷鏈?zhǔn)称返仁秤貌∈贰?組患兒父母中3組無醫(yī)學(xué)背景知識(shí)，1例患兒母親本身為醫(yī)務(wù)工作人員，但是新生兒仍感染LM，由此可見，孕婦普遍對該病的嚴(yán)重程度認(rèn)識(shí)不足。因此需加強(qiáng)孕婦宣教工作，從孕期開始預(yù)防李斯特菌感染。需要注意的是，病例3的產(chǎn)檢和出生醫(yī)院與病例4的產(chǎn)檢醫(yī)院為同一北京中心地段某高端醫(yī)療中心的不同院區(qū)，該醫(yī)院同一年短期內(nèi)相繼出現(xiàn)嚴(yán)重的新生兒LM感染，除注意孕晚期飲食外，也需注意醫(yī)院環(huán)境的消毒與管理。

文獻(xiàn)報(bào)道散發(fā)病例似乎更常見于春季和夏季[1]，這可能與人類食用的食品類型的季節(jié)性變化有關(guān)，在較溫暖的月份更容易攝入變質(zhì)或相對高風(fēng)險(xiǎn)的食品。但本組病例有2例發(fā)生在冬季，2例發(fā)生在夏季，提示隨著人類食物種類的豐富及生活水平的提高，速凍食物或預(yù)包裝食物的流行，大多季節(jié)性食物在全年均可享用，即便在寒冷季節(jié)也需警惕食物的安全性問題。

如何早期識(shí)別孕婦及新生兒LM感染是啟動(dòng)圍產(chǎn)期治療及減少新生兒嚴(yán)重并發(fā)癥的關(guān)鍵。本組3例早發(fā)感染新生兒的母親中2例有產(chǎn)前發(fā)熱，2例有胎動(dòng)減少，3例均有羊水Ⅲ°污染及混合型宮內(nèi)窘迫，3例胎盤病理均提示急性絨毛膜羊膜炎表現(xiàn)，胎盤培養(yǎng)均培養(yǎng)出LM，對新生兒的治療有很大的幫助。文獻(xiàn)報(bào)道孕婦在感染李斯特菌后的臨床表現(xiàn)并不存在特異性，首發(fā)的表現(xiàn)是胎動(dòng)減少、發(fā)動(dòng)宮縮和發(fā)熱，積極行血常規(guī)、病原學(xué)檢測與CRP檢查，分娩后送檢胎盤病理及胎盤培養(yǎng)，可為母嬰臨床治療提供線索[6]。本組病例中本院分娩的3例患兒母親均因?qū)m內(nèi)窘迫行急診剖宮產(chǎn)，無產(chǎn)前規(guī)律抗生素治療的機(jī)會(huì)，但積極送檢了胎盤病理和培養(yǎng)檢查，為新生兒的早期診治提供了病原學(xué)證據(jù)。而對于不明原因出現(xiàn)早產(chǎn)、圍產(chǎn)期缺氧窒息病史、生后不久即出現(xiàn)發(fā)熱、呼吸窘迫、敗血癥等癥狀的新生兒，結(jié)合產(chǎn)前母親發(fā)熱史、高危飲食病史，臨床應(yīng)高度懷疑LM感染，需及時(shí)行病原學(xué)檢查，并盡快首選能覆蓋LM的抗生素進(jìn)行經(jīng)驗(yàn)性治療[7]。

新生兒LM感染病情兇險(xiǎn)，早產(chǎn)兒尤甚，病死率較高，國外報(bào)道病死率可高達(dá)20%以上[8-9]。中國文獻(xiàn)總結(jié)的2008年至2017年新生兒李斯特菌病病死率可高達(dá)73%[10]。該病的確診仍依賴細(xì)菌培養(yǎng)，但體外細(xì)菌培養(yǎng)的陽性率偏低[11]，因此如細(xì)菌培養(yǎng)陰性，仍需警惕李斯特菌感染甚至敗血癥可能。國外有報(bào)道用定量PCR(qPCR)方法進(jìn)行LM物種驗(yàn)證和血清組測定[12]，目前尚未廣泛推廣至臨床應(yīng)用。本組患兒中有一例28周重度窒息早產(chǎn)兒生后早期因搶救無效死亡，該例患兒胎盤培養(yǎng)LM陽性但新生兒血培養(yǎng)陰性，氣管插管頭培養(yǎng)為LM；患兒生后即刻就表現(xiàn)為病情危重，雖第一次血培養(yǎng)陰性，但結(jié)合其胎盤培養(yǎng)及氣管插管頭培養(yǎng)均為LM陽性，臨床即可考慮為LM敗血癥，必要時(shí)需反復(fù)多次行血培養(yǎng)檢查。

新生兒早發(fā)型LM敗血癥常見于早產(chǎn)兒，多由母胎垂直傳播，宮內(nèi)感染所致，新生兒多于生后24 h內(nèi)發(fā)病，早期發(fā)病較兇險(xiǎn)，病死率高，可伴有膿毒性休克、急性呼吸窘迫綜合征、DIC等嚴(yán)重并發(fā)癥[13-14]。本組3例早發(fā)型敗血癥的新生兒均合并膿毒性休克或DIC等嚴(yán)重的感染并發(fā)癥，伴有明顯的白細(xì)胞升高及CRP或PCT升高。新生兒晚發(fā)型LM敗血癥發(fā)病時(shí)間常>5 d，母親孕晚期可無癥狀，多見于足月兒，可宮內(nèi)或生后感染，可以非特異性敗血癥癥狀起病，常合并腦膜炎，存活嬰兒可遺留神經(jīng)系統(tǒng)后遺癥。本組病人中1例晚發(fā)感染者，母親圍產(chǎn)期較順利，無感染癥狀，患兒生后6 d起病，合并新生兒LM腦膜炎，抗感染治療較艱難，根據(jù)藥敏選擇青霉素及美羅培南治療，監(jiān)測臨床表現(xiàn)及腦脊液逐漸好轉(zhuǎn)，但抗感染治療5周后腦脊液方恢復(fù)正常。4例患兒均存在不同程度的內(nèi)環(huán)境紊亂及多臟器損傷，3例均需要呼吸支持，其中2例因重度窒息、呼吸窘迫于產(chǎn)房行氣管插管穩(wěn)定呼吸。說明對于新生兒LM感染，除積極有效的抗感染治療外，及時(shí)給予包括氣管插管在內(nèi)的適宜呼吸支持、穩(wěn)定內(nèi)環(huán)境平衡、積極維持循環(huán)穩(wěn)定、改善凝血功能等亦非常重要[7]。

因頭孢菌素不能與李斯特菌細(xì)胞膜上的青霉素結(jié)合蛋白3結(jié)合，因此對頭孢菌素天然耐藥，目前國內(nèi)外新生兒LM感染的首選抗生素是氨芐西林或青霉素[15]，但近年來青霉素耐藥率逐年升高，氨芐西林也出現(xiàn)了耐藥報(bào)道[16-17]。國外對于新生兒感染除青霉素外一線藥物還包括慶大霉素，但國內(nèi)慶大霉素對兒童的耳腎毒性較大，加之國內(nèi)較多醫(yī)患糾紛的大環(huán)境，中國新生兒慶大霉素應(yīng)用鮮有報(bào)道。新生兒期可選用的其他抗生素較少，美羅培南在體外對李斯特菌有很強(qiáng)的滅菌作用，因此常規(guī)藥物耐藥可考慮選用美羅培南，較多文獻(xiàn)報(bào)道美羅培南治療新生兒LM感染成功的案例[7,14,16,18]。本組4例患兒在無微生物學(xué)證據(jù)時(shí)常規(guī)使用青霉素類及頭孢菌素抗感染治療，因早期病情危重且不能除外青霉素耐藥的情況下均在入院48 h內(nèi)將頭孢菌素?fù)Q用美羅培南抗感染治療，經(jīng)積極救治后3例成功治愈，隨后藥敏結(jié)果均提示對氨芐西林/青霉素、美羅培南均敏感。

綜上，新生兒單核細(xì)胞增生性李斯特菌感染病情危重，多存在圍產(chǎn)期缺氧窒息病史，可合并膿毒性休克、腦膜炎表現(xiàn)，早期識(shí)別及有效抗生素治療是新生兒救治的關(guān)鍵。對于孕婦有胎動(dòng)減少、發(fā)熱等不適癥狀，且新生兒生后早期有嚴(yán)重感染表現(xiàn)時(shí)，均需考慮到該病的可能，尋找病原的同時(shí)給予積極有效的抗生素覆蓋，是提高救治存活率的關(guān)鍵。該病的診斷仍依賴細(xì)菌培養(yǎng)，但存在假陰性可能；治療首選氨芐西林或青霉素，臨床對于重癥患兒可聯(lián)合或升級(jí)美羅培南治療。