黃職錢，楊一瑩，馬玉臣，張冬菊

山東大學化學與化工學院，濟南 250100

格氏試劑(Grignard reagent)是一類有機鎂鹵化物的統(tǒng)稱，通常表示為R-MgX，由法國化學家維克多·格林尼亞(Victor Grignard)在1900年發(fā)現(xiàn)[1]。格氏試劑的出現(xiàn)，在有機合成領(lǐng)域具有里程碑的意義[2]，它將烷基由親電基團轉(zhuǎn)變?yōu)橛H核基團，成為構(gòu)建碳-碳鍵的重要手段，是有機合成化學中應用最多的有機化學試劑之一，意義重大、影響深遠，被列入基礎(chǔ)有機化學教科書，其發(fā)明人格林尼亞因此獲得了1912年諾貝爾化學獎。

格氏試劑中Mg-C鍵是強極性共價鍵，富電子的碳具有很強的堿性和親核性，化學性質(zhì)極為活潑。格氏試劑最典型的反應是與羰基化合物的親核加成反應，形成醇鎂鹽，經(jīng)水解后得到相應的醇。該反應可以在羰基碳原子上引入一個烴基，使醛酮碳鏈延長，成為合成各種復雜的伯、仲、叔醇的重要策略。格氏試劑與羰基化合物除了發(fā)生親核加成反應((1)式)之外，還涉及一些競爭的副反應，主要包括羰基化合物的還原反應((2)式)和烯醇化反應((3)式)等，這些副反應的存在是導致主產(chǎn)物產(chǎn)率不夠理想的關(guān)鍵因素[3]。

盡管格氏試劑的使用已有100多年的歷史，但由于其結(jié)構(gòu)的復雜性致使人們對其反應機理的認識仍不夠清晰，缺乏共識[3]。教科書[4]中對這些反應的介紹，僅是簡單地進行定性描述，如圖1所示，用格氏試劑的化學式R-MgX描述其與醛酮的反應機理，缺乏詳細的定量信息。

圖1 EtMgBr和CO(iPr)2的親核加成反應、還原反應和烯醇化反應

最近，Eisenstein和Cascella課題組通過量子化學計算和從頭算分子動力學模擬研究了甲基氯化鎂格氏試劑(CH3MgCl)與乙醛和芴酮的加成反應[5]，獲得了一些關(guān)于反應機理的新結(jié)果，在學術(shù)界引起了較大反響，“phys.org”網(wǎng)站以“The 120-year old cold case for the Grignard reaction is finally solved”為題，對該工作進行了專題報道[6]；“高分子科學前沿”(入選“2020學術(shù)公眾號100強”)媒體號也以“諾獎‘格氏試劑’之謎終獲解！或?qū)⒏陆炭茣?？”為題，對該工作進行了詳細介紹[7]。Eisenstein和Cascella等研究者的主要發(fā)現(xiàn)是，格氏試劑在四氫呋喃溶劑中由于Schlenk平衡[8]((4)式)的存在，可通過多種形式同時與醛酮發(fā)生親核加成反應，四氫呋喃溶劑對反應有明顯的促進作用。

Eisenstein和Cascella課題組的最新研究成果，改進了人們對格氏試劑與羰基化合物親核加成反應的理解。文獻調(diào)研表明，對于格氏試劑與羰基化合物的還原反應和烯醇化反應，尚未有公開報道的理論研究。本文以(1)-(3)式所示的反應為例，通過量子化學計算系統(tǒng)研究乙基溴化鎂和二異丙基酮的反應，以期澄清反應的分子機理，定量描述反應的動力學和熱力學性質(zhì)，加深對格氏試劑與羰基化合物反應性能的理解。

1 模型和計算方法

如(1)-(3)式所示，研究對象為乙基溴化鎂(EtMgBr)與二異丙基酮(CO(iPr)2)的反應，溶劑為乙醚[9]。根據(jù)(4)式所示的Schlenk平衡，EtMgBr和MgEt2在乙醚溶劑中平衡共存，因此，計算考慮了EtMgBr和MgEt2兩種組分的有機鎂與CO(iPr)2的反應。為便于描述，將CO(iPr)2中羰基C原子和參與反應的三級C原子分別標記為C1和C2，EtMgBr中亞甲基C原子和甲基C原子分別標計為Cα和Cβ，如圖1所示。

本研究基于密度泛函理論，使用M062X泛函[10]和6-311G(d,p)標準基組[11]對全部穩(wěn)定點進行了結(jié)構(gòu)優(yōu)化和頻率計算，確保局域最小點沒有虛頻，過渡態(tài)(一級鞍點)有且僅有一個虛頻，并通過內(nèi)稟反應坐標(IRC)[12]分析，確認了每個過渡態(tài)連接的反應物和產(chǎn)物。應用PCM連續(xù)介質(zhì)模型[13]評估了溶劑化效應，在乙醚溶劑中對穩(wěn)定點進行了全構(gòu)型優(yōu)化。全部計算使用Gaussian 16程序[14]完成。

2 結(jié)果與討論

2.1 乙基溴化鎂和二異丙基酮的反應

非顯含溶劑情況下，計算的反應機理及勢能面上各穩(wěn)定點的相對能量示于圖2a。反應從EtMgBr與CO(iPr)2的配位開始，形成絡(luò)合物1a，放熱43.1 kJ·mol?1，將該絡(luò)合物的相對能量設(shè)置為參考點。圖中黑色路徑表示格氏試劑與羰基化合物的親核加成反應，EtMgBr的Cα親核進攻CO(iPr)2的C1，同時羰基O進攻Mg，形成四元環(huán)狀過渡態(tài)TS1a，其相對能量為96.1 kJ·mol?1，得到醇鎂鹽產(chǎn)物2a，放熱21.3 kJ·mol?1。藍色路徑表示羰基化合物的還原反應，EtMgBr上的Cβ-H遷移到CO(iPr)2的C1上，同時羰基O進攻Mg，形成六元環(huán)過渡態(tài)TS2a，克服98.2 kJ·mol?1的能壘，形成還原產(chǎn)物3a和乙烯，吸熱20.9 kJ·mol?1。紅色路徑表示烯醇化過程，CO(iPr)2中的C2-H遷移到EtMgBr的Cα上，同時羰基O進攻Mg，形成六元環(huán)狀過渡態(tài)TS3a，該過程需克服118.3 kJ·mol?1的能壘，得到烯醇化產(chǎn)物4a和乙烷,放熱2.9 kJ·mol?1。這些結(jié)果表明，烯醇化反應顯然是不利的，似乎可以解釋實驗觀察到的極少量烯醇化產(chǎn)物，但親核加成和還原過程的能壘僅相差2.1 kJ·mol?1，是相互競爭的反應，這與實驗結(jié)果不符，實驗報道的親核加成產(chǎn)物與還原產(chǎn)物之比為77 : 21[9]，即反應明顯有利于親核加成反應。

圖2 EtMgBr與CO(iPr)2發(fā)生親核加成(黑色)、還原反應(藍色)和烯醇化反應(紅色)的勢能剖面圖

根據(jù)Eisenstein和Cascella的研究[5]，溶劑對反應有重要影響，因此進一步考慮了顯含溶劑的情況。計算發(fā)現(xiàn)，EtMgBr與乙醚(Et2O)分子的配位是一個放熱過程，其中兩分子Et2O配位形成四面體配合物是熱力學最有利的過程，放熱88.9 kJ·mol?1，如(5)式所示。

顯含溶劑的計算結(jié)果示于圖2b，將兩分子Et2O配位的格氏試劑1b設(shè)置為能量參考點。反應從配體交換開始，CO(iPr)2取代一個Et2O分子，形成中間體2b，吸熱13.0 kJ·mol?1。2b分別經(jīng)過TS1b、TS2b、TS3b發(fā)生親核加成、還原反應和烯醇化反應，從計算的過渡態(tài)結(jié)構(gòu)參數(shù)，可以看出，Et2O分子在反應中是形式上的“旁觀者”，相應的能壘分別為91.5、93.6和113.3 kJ·mol?1，這些結(jié)果與圖1中未考慮溶劑參與反應的情況相比，能壘降低約5 kJ·mol?1，但三個反應的相對能壘定性沒有變化，例如，TS1b與TS2b的能壘依然僅相差2.1 kJ·mol?1。

2.2 二乙基鎂和二異丙基酮的反應

如(4)式所示，格氏試劑在溶劑中存在Schlenk平衡，乙基溴化鎂EtMgBr與二烷基鎂MgEt2共存。MgEt2中的烷基類似于格氏試劑中的烷基，具有強親核性。因此，我們以MgEt2和CO(iPr)2為反應底物，重新對上述三個反應進行了計算，結(jié)果示于圖3，其中圖3a和3b分別描述非顯含溶劑和顯含溶劑的情況。

非顯含溶劑時，將MgEt2與CO(iPr)2的配位物1c設(shè)置為能量參考點。親核加成、還原反應和烯醇化反應分別經(jīng)過TS1c、TS2c和TS3c得到相應的產(chǎn)物，對應的能壘分別為81.9、85.7和99.9 kJ·mol?1。與EtMgBr的反應(圖2a)相比，能壘降低約12-18 kJ·mol?1。

顯含溶劑時，三個反應的能壘分別進一步降低到69.0、76.9和97.0 kJ·mol?1，與EtMgBr對應的三個反應(圖2b)相比能壘更低，特別是更有利于親核加成反應，使其能壘比還原反應低7.9 kJ·mol?1。

將圖3與圖2比較，可以發(fā)現(xiàn)，MgEt2比EtMgBr更容易與CO(iPr)2發(fā)生反應，反應的能壘更低，放熱更多。這些結(jié)果區(qū)別于教科書中對反應機理的定性描述(圖1)。另外，對于本文研究的反應體系，根據(jù)阿倫尼烏斯公式，無論用EtMgBr或MgEt2作為反應底物，無論非顯含溶劑或顯含溶劑的反應，均是親核加成反應最為有利，其次是還原反應，烯醇化反應的能壘最高，不能與親核加成和還原反應競爭。這些結(jié)果與實驗觀察基本吻合，實驗發(fā)現(xiàn)親核加成產(chǎn)物產(chǎn)率為77%，還原產(chǎn)物產(chǎn)率為21%，而烯醇化產(chǎn)物產(chǎn)率僅為2%[9]。

圖3 EtMgBr與CO(iPr)2發(fā)生親核加成(黑色)、還原反應(藍色)和烯醇化反應(紅色)的勢能剖面圖

2.3 烷基取代基和溶劑對反應性能的影響

如上所述，MgEt2比EtMgBr更容易與CO(iPr)2反應，并且Et2O溶劑在Mg中心的配位使反應的能壘進一步降低。這些結(jié)果與取代基及醚配體的電子性質(zhì)有關(guān)，EtMgBr中Br是吸電子取代基，而MgEt2中Et是給電子取代基、Et2O是富電子配體，上述三個反應均涉及Mg-C鍵的異裂，給電子取代基(Et)和富電子配體(Et2O)配體有利于Mg-C鍵的極化和異裂，從而使反應更容易進行。為定量理解烷基取代基和溶劑對反應性能的影響，進一步計算了MgEt2和EtMgBr中Mg-C鍵異裂過程的焓變，比較了Et2O配位數(shù)對焓變的影響，結(jié)果列于表1。可以看出，當?shù)孜锵嗤瑫r，隨著Et2O溶劑配位數(shù)的增加，Mg-C鍵異裂的解離能顯著降低；當Et2O配位數(shù)相同時，EtMgBr中Mg-C鍵的解離能明顯高于MgEt2中Mg-C的鍵解離能。因此，MgEt2中的Mg-C鍵較弱，更容易斷裂，反應能壘更低，反應更容易進行。

表1 EtMgBr和Mg(Et)2中Mg-C鍵異裂的鍵解離能

3 結(jié)語

基于密度泛函理論計算，系統(tǒng)研究了乙基溴化鎂和二異丙基酮的親核加成反應、還原反應和烯醇化反應。計算結(jié)果表明，相關(guān)的反應機理與教科書中描述的反應機理不同，MgEt2比EtMgBr具有更高的反應活性，是反應的主要活性組分；Et2O溶劑對反應性能有重要影響，通過與Mg配位促進Mg-C鍵極化，使反應更容易發(fā)生；親核加成反應最容易發(fā)生，其次為還原反應，烯醇化反應最困難。理論結(jié)果為深刻理解格氏試劑與羰基化合物的反應提供了一定的理論依據(jù)。