李金洲，黃澤平，穆彥熹，姚亞龍，汪文杰，劉海鵬，劉杰，王舟，陳曉

0 引言

癌癥的發(fā)病率和死亡率在全世界范圍內(nèi)迅速增長(zhǎng)，估計(jì)值表明2020年全球有1930萬(wàn)新發(fā)病例和近1000萬(wàn)癌癥死亡病例，我國(guó)惡性腫瘤的發(fā)病和死亡人數(shù)分別占世界25.3%和31.4%[1]，惡性腫瘤已成為危害人群健康的主要原因之一。目前對(duì)可切除實(shí)體腫瘤的治療仍采取手術(shù)治療為主，放射治療、化學(xué)治療、分子靶向治療和免疫治療為輔的綜合性治療，但整體預(yù)后差。因此尋找與預(yù)后相關(guān)的危險(xiǎn)因素尤為重要。之前大量研究表明，美國(guó)癌癥聯(lián)合委員會(huì)（AJCC）/國(guó)際抗癌聯(lián)盟（UICC）制定的術(shù)后病理（pathological tumornode-metastasis,pTNM）分期系統(tǒng)是目前最重要和最基本的指導(dǎo)治療策略和評(píng)估腫瘤預(yù)后的重要工具，但其準(zhǔn)確性仍不清楚[2]。目前的pTNM分期系統(tǒng)中T分期通過(guò)原發(fā)腫瘤的病理檢查即可確定，但精確的N分期很難確定。N分期僅是指陽(yáng)性淋巴結(jié)（positive lymph node,PLN），PLN狀態(tài)在評(píng)估腫瘤預(yù)后中的價(jià)值不言而喻。PLN計(jì)數(shù)在很大程度上取決于所檢查的淋巴結(jié)的總數(shù)，在僅檢查少量淋巴結(jié)的情況下可能無(wú)法準(zhǔn)確預(yù)測(cè)。送檢淋巴結(jié)不僅包含PLN，也包含陰性淋巴結(jié)（negative lymph node,NLN），雖然陰性淋巴結(jié)數(shù)（negative lymph node count,NLNC）與腫瘤分期無(wú)關(guān)，一旦檢索到的淋巴結(jié)范圍不夠，生存預(yù)測(cè)就會(huì)不準(zhǔn)確。近年來(lái)，NLNC在實(shí)體腫瘤預(yù)后中的價(jià)值在眾多研究中得到證實(shí)，NLNC增加可以有效改善實(shí)體腫瘤患者的總生存期（OS）或腫瘤特異性生存期（CSS）。由于淋巴微轉(zhuǎn)移（lymph node micrometastasis,LNMM）[3]的存在，NLNC不能通過(guò)常規(guī)病理檢查來(lái)診斷，并且NLN計(jì)數(shù)有一個(gè)獨(dú)特的優(yōu)勢(shì)，即它幾乎不受檢索到的項(xiàng)數(shù)影響[4]，這表明NLNC可以被視為一個(gè)重要的標(biāo)志物，甚至可能是改善預(yù)后的必要條件[5]。檢查更多的NLNC可以提高潛在轉(zhuǎn)移的PLN的檢出率，提高分期的準(zhǔn)確性，減少分期遷移[6]，因此本文對(duì)NLNC在實(shí)體腫瘤預(yù)后中的價(jià)值進(jìn)行綜述，以期為未來(lái)的臨床研究提供參考。

1 以淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移數(shù)目進(jìn)行病理分期的實(shí)體腫瘤

1.1 胃癌

胃癌根治術(shù)加淋巴結(jié)清掃是可以提高胃癌患者5年OS的標(biāo)準(zhǔn)術(shù)式[7]。淋巴結(jié)狀態(tài)是反映胃癌進(jìn)展情況及指導(dǎo)術(shù)后治療的關(guān)鍵指標(biāo)之一，也是行胃癌根治術(shù)后的一個(gè)強(qiáng)有力的預(yù)后預(yù)測(cè)因素[8]，臨床醫(yī)生越來(lái)越強(qiáng)調(diào)評(píng)估淋巴結(jié)狀態(tài)的重要性。事實(shí)上，PLN數(shù)目相同的胃癌患者預(yù)后具有異質(zhì)性，即使pTNM相同的患者，其預(yù)后并不完全一致。PLN固然重要，可以為pTNM的劃分提供主要依據(jù)，是胃癌預(yù)后最重要的預(yù)測(cè)因子，但NLNC的預(yù)后價(jià)值在胃癌患者中的作用同樣不能忽視。

Zhang等[9]基于一項(xiàng)多中心數(shù)據(jù)的回顧性隊(duì)列研究中證實(shí)了NLNC是Ⅲ期胃癌行根治性切除術(shù)后OS的獨(dú)立預(yù)后因子，當(dāng)NLNC數(shù)目為0、1～9和≥10枚時(shí)對(duì)應(yīng)的5年OS分別為41.5%、14.3%和3.5%；同時(shí)也發(fā)現(xiàn)NLNC與PLN計(jì)數(shù)呈正相關(guān)，隨著NLNC的增加可以提高PLN的檢出率。Ⅳ期胃癌的標(biāo)準(zhǔn)推薦治療方法是姑息性化療，Min等[10]在一項(xiàng)對(duì)Ⅳ期胃癌的研究中證實(shí)了通過(guò)腹腔鏡進(jìn)行根治性切除術(shù)和轉(zhuǎn)移灶切除術(shù)可能在Ⅳ期胃癌中有潛在作用。Ⅳ期胃癌區(qū)域淋巴結(jié)的臨床重要性尚未完全被認(rèn)識(shí)。Zhuo等[11]基于SEER數(shù)據(jù)庫(kù)首次研究了在接受姑息性切除的Ⅳ期胃癌患者中標(biāo)準(zhǔn)的淋巴結(jié)清掃，確定了NLNC分組的最佳截?cái)嘀禐?和11，表明NLNC的增加是Ⅳ期胃癌姑息性切除術(shù)后的獨(dú)立預(yù)后因素，在不同的病理N分期上也具有同樣的效應(yīng)。另外一項(xiàng)來(lái)自國(guó)內(nèi)納入了2952例進(jìn)展期胃癌患者的多中心回顧性隊(duì)列研究中，通過(guò)生存分析發(fā)現(xiàn)，NLNC越多，生存率越高，但其不能作為預(yù)后的獨(dú)立預(yù)測(cè)因子[12]，與Zhang等[9,11]的研究結(jié)果有差異，見表1。

表1 NLNC對(duì)胃癌患者生存率的影響Table 1 Effect of NLNC on survival rate of gastric cancer patients

1.2 食管癌

食管癌（esophageal squamous cell carcinoma,ESCC）患者的死亡率很高，其預(yù)后因素的確定對(duì)于預(yù)測(cè)預(yù)后和確定適當(dāng)?shù)闹委煵呗灾陵P(guān)重要。目前胃癌第8版AJCC分期系統(tǒng)中定義了清掃最小淋巴結(jié)數(shù)目為16枚[13]，但對(duì)于ESCC患者沒(méi)有定義足夠的淋巴結(jié)清掃所必需最小淋巴結(jié)數(shù)目，淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移同樣是ESCC的重要預(yù)后指標(biāo)[14]。切除淋巴結(jié)的程度可能影響病理分期，進(jìn)而影響ESCC患者的預(yù)后。陽(yáng)性淋巴結(jié)的數(shù)量往往受到許多因素的影響，如新輔助治療以及送檢的淋巴結(jié)數(shù)量。

Yu等[15]將579例胸段ESCC患者送檢的NLNC分為4組（0～9、10～14、15～19和≥20枚），證實(shí)了NLNC是治療切除術(shù)后胸段ESCC患者存活的重要獨(dú)立預(yù)后指標(biāo)。隨著NLNC的增加，患者的預(yù)后更好，在淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移陰性和淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移陽(yáng)性兩個(gè)亞組上具有同樣的價(jià)值。Wu等[16]對(duì)NLNC在未發(fā)生淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移的ESCC患者預(yù)后價(jià)值的研究中，同樣證實(shí)了NLNC是淋巴結(jié)陰性ESCC患者的獨(dú)立預(yù)后因素。Ma等[17]對(duì)術(shù)前未接受放療和化療、淋巴結(jié)發(fā)生轉(zhuǎn)移的ESCC患者預(yù)后研究中，基于NLNC平均值，將20確定為分析的截?cái)嘀怠LNC代表了ESCC淋巴結(jié)清掃程度，結(jié)果也表明NLNC大于20時(shí)會(huì)明顯改善ESCC患者的5年OS，尤其是那些淋巴結(jié)發(fā)生轉(zhuǎn)移和進(jìn)展期腫瘤的患者。近年來(lái)，多模式治療，特別是新輔助放化療（neoadjuvant chemoradiation,nCRT）已被證明可以改善預(yù)后，并用于局部晚期腫瘤患者。Brunner等[18]納入了僅接受手術(shù)治療和接受nCRT的患者共136例，結(jié)果只證實(shí)NLNC是原發(fā)性ESCC患者切除術(shù)后的獨(dú)立預(yù)后因素，對(duì)接受新輔助化療的患者預(yù)后沒(méi)有差異。在Zhou等[19]的研究中，超過(guò)3個(gè)NLNC與ESCC患者更好生存有關(guān)，同時(shí)將陽(yáng)性淋巴結(jié)數(shù)目（negative lymph nodes count,PLNC）也納入了研究，證實(shí)了NLNC和PLNC的組合可以為ESCC患者提供更好的預(yù)后預(yù)測(cè)。Wang等[20]對(duì)T1期ESCC患者的研究中，證實(shí)了淋巴結(jié)清掃的范圍與CSS相關(guān)，建議最少需要切除的淋巴結(jié)數(shù)為14個(gè)，T1期患者淋巴結(jié)清掃后NLNC也具有預(yù)后價(jià)值，進(jìn)一步提出了用于改善T1期患者預(yù)后的NLNC的最小值為13，見表2。

表2 NLNC對(duì)食管癌患者5年生存率的影響Table 2 Effect of NLNC on 5-year survival rate of ESCC patients

1.3 結(jié)直腸癌

結(jié)腸直腸癌是人群中常見的惡性腫瘤之一。對(duì)于非轉(zhuǎn)移性結(jié)腸癌，外科手術(shù)方法是去除區(qū)域淋巴結(jié)的結(jié)腸切除，并整體切除區(qū)域淋巴結(jié)[21]。到目前為止，仍然缺乏有效的手段對(duì)生存期進(jìn)行準(zhǔn)確的評(píng)估，淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移是術(shù)后分期和預(yù)后的主要指標(biāo)，一些學(xué)者同樣注意到NLNC在結(jié)直腸癌預(yù)后中的價(jià)值。Quan等[22]基于美國(guó)SEER數(shù)據(jù)庫(kù)分析20702例結(jié)腸癌患者的臨床資料及NLNC與Ⅲ期結(jié)腸癌的預(yù)后關(guān)系，結(jié)果表明NLNC是Ⅲ期結(jié)腸癌右側(cè)和pN1期患者的重要預(yù)后因素，而不是pN2期和左側(cè)結(jié)腸癌患者的預(yù)后因素。He等[23]也同樣證實(shí)NLNC是免疫應(yīng)答的指標(biāo)，并且NLNC的數(shù)目越多與結(jié)腸癌患者更好的預(yù)后有關(guān)，其機(jī)制可能是NLNC影響局部腫瘤微環(huán)境和全身炎性反應(yīng)。超過(guò)12個(gè)NLNC與增加的血小板計(jì)數(shù)（PLT）和血清C-反應(yīng)蛋白（CRP）水平相關(guān)，并且可以誘導(dǎo)中性粒細(xì)胞侵襲。Sun等[24]探討了接受nCRT和根治性手術(shù)后直腸癌患者NLNC的預(yù)后意義，證實(shí)其是接受nCRT后新輔助化療后病理N分期（ypN）+直腸癌患者DFS的獨(dú)立預(yù)后因素，包含NLNC、腸系膜下動(dòng)脈（inferior mesenteric artery,IMA）淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移、腫瘤分化和新輔助治療后病理T分期（ypT）的列線圖可以對(duì)不同DFS的直腸癌患者進(jìn)行分層，有助于臨床決策。Li等[25]報(bào)道NLNC可以為接受術(shù)前放療的直腸癌患者提供準(zhǔn)確的預(yù)后信息，證實(shí)NLNC是直腸癌患者獨(dú)立的預(yù)后因素，并確定最佳截?cái)嘀禐?，亞組分析顯示NLNC是ypⅡ和ypⅢ患者的獨(dú)立預(yù)后因素。Cui等[26]研究證實(shí)納入NLNC及其他一些淋巴結(jié)指標(biāo)的新TNM分期系統(tǒng)更有助于評(píng)估直腸癌患者的預(yù)后，見表3。在之前的研究中，Ogino等試圖去揭示NLNC與結(jié)直腸癌預(yù)后的機(jī)制，NLNC與結(jié)直腸癌患者的生存率提高相關(guān)，與腫瘤分子改變（包括MSI、CIMP、LINE-1低甲基化和BRAF突變）和淋巴細(xì)胞反應(yīng)無(wú)關(guān)[27]。然而到目前為止，還沒(méi)有報(bào)道證實(shí)NLNC影響結(jié)直腸癌預(yù)后的機(jī)制。

表3 NLNC對(duì)結(jié)直腸癌患者生存率的影響Table 3 Effect of NLNC on survival rate of colorectal cancer patients

1.4 膽囊癌

膽囊癌（gallbladder cancer,GBC）是最常見的膽道惡性腫瘤，目前缺乏有效的治療方法且預(yù)后不良，手術(shù)是唯一確定的治療方法，即使在手術(shù)后，生存率仍然很低[28-29]。鮮有研究報(bào)告GBC中NLNC的預(yù)后意義。Lin等[30]一項(xiàng)基于SEER數(shù)據(jù)庫(kù)的研究共納入1754例GBC患者，研究證實(shí)NLNC是膽囊癌患者術(shù)后的獨(dú)立預(yù)后因素，且NLNC的最佳截?cái)嘀禐?。該值遠(yuǎn)低于其他腫瘤中所報(bào)道的最佳截?cái)嘀?，可能的原因是大多?shù)GBC于晚期診斷，且膽囊沒(méi)有黏膜下層，器官侵犯可能比其他癌癥更容易發(fā)生，這意味著更多的淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移和更少的NLNC[31]。

1.5 肝門部周圍膽管癌

根據(jù)解剖位置，膽管癌分為肝內(nèi)、肝門周圍或遠(yuǎn)端惡性腫瘤。肝門周圍膽管癌占所有膽管癌的50%以上。肝門周圍膽管癌的最佳治療方法是手術(shù)切除，5年OS僅為20%～45%[32]。Gao等[33]第一次研究了NLNC在肝門部膽管癌預(yù)后中的價(jià)值，單變量和多變量生存分析均顯示，NLNC與患者的CSS顯著相關(guān)。超過(guò)17個(gè)NLN的患者比NLN較少的患者有更好的CSS，在亞組Ⅰ期和Ⅱ期腫瘤患者中仍具有獨(dú)立預(yù)后價(jià)值。

2 以淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移解剖部位進(jìn)行病理分期的實(shí)體腫瘤

2.1 乳腺癌

乳腺癌是全世界女性最常見的癌癥，治療方法包括手術(shù)、化療、內(nèi)分泌治療、靶向治療和放射治療在內(nèi)的多學(xué)科治療。腋窩淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移是乳腺癌患者治療中一直具有爭(zhēng)議的領(lǐng)域。腋窩淋巴結(jié)狀態(tài)在預(yù)測(cè)局部復(fù)發(fā)和長(zhǎng)期生存方面具有重要作用。第8版AJCC和UICC TNM分期系統(tǒng)是基于PLNC轉(zhuǎn)移的位置但不是NLNC。不同患者的腋窩淋巴結(jié)清掃程度都不可能完全一致，近幾十年來(lái)，越來(lái)越多的乳腺癌患者接受了nCRT，因此，病理淋巴結(jié)狀態(tài)可能受到nCRT的顯著影響，不能準(zhǔn)確評(píng)估預(yù)后。如果只使用PLN分期，相同N分期的乳腺癌患者的預(yù)后具有異質(zhì)性，由于腋窩淋巴結(jié)解剖之后的總淋巴結(jié)由PLN和NLN組成，因此有必要將NLN納入預(yù)后預(yù)測(cè)系統(tǒng)，為了提高乳腺癌預(yù)后預(yù)測(cè)的準(zhǔn)確性，不僅要考慮PLNC，還要充分考慮NLNC。

NLNC在乳腺癌中的作用仍不清楚，特別是在接受新輔助化療和乳房切除術(shù)的患者中，Wang等[34]第一次證實(shí)了NLNC是5年DFS和5年OS的獨(dú)立預(yù)測(cè)因子，更多NLNC顯示出更好的預(yù)后。當(dāng)NLNC取截?cái)嘀禐?0時(shí)，NLNC≥10和NLNC＜10的患者對(duì)應(yīng)的5年OS分別為82.7%和52.0%，表明徹底的腋窩淋巴結(jié)清掃和一定數(shù)量的NLN可以改善乳腺癌患者的預(yù)后。Yang等[35]報(bào)道了較高的NLNC可改善侵襲性乳腺癌患者的預(yù)后，并且將NLNC與淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移比（lymph node ratio,LNR）組合進(jìn)行預(yù)后預(yù)測(cè)時(shí)有更好的區(qū)分能力。Wang等[36]對(duì)國(guó)內(nèi)394例三陰性乳腺癌患者進(jìn)行研究，證實(shí)患者DFS和OS的NLNC最佳截?cái)嘀禐?，較高的NLNC預(yù)后更好，并且建議未來(lái)將NLNC納入當(dāng)前的AJCC TNM分期系統(tǒng)。此截?cái)嘀禐?小于一些研究中報(bào)道的NLNC截?cái)嘀禐?0[35]，可能與該研究中送檢淋巴結(jié)總數(shù)小于這些研究有關(guān)。

推薦適當(dāng)?shù)牧馨徒Y(jié)評(píng)估，以獲乳腺癌患者的最佳分期。NLN在N分期（N1、N2和N3）中的作用仍不清楚。Zhao等[37]是第一個(gè)使用基于群體的數(shù)據(jù)庫(kù)評(píng)估NLNC在乳腺癌中的作用。Abd-Elhay等[38]研究NLNC在男性乳腺癌（male breast cancer,MBC）預(yù)后中的價(jià)值，MBC確診時(shí)通常為晚期，因此具有比女性乳腺癌（female breast cancer,FBC）更差的預(yù)后，MBC相比FBC也更容易受到LN的影響，該研究也是基于SEER數(shù)據(jù)庫(kù)的研究，結(jié)論證實(shí)NLN計(jì)數(shù)是MBC患者存活的強(qiáng)預(yù)測(cè)因子，其截?cái)嘀禐?。Wang等[39]在一項(xiàng)基于SEER數(shù)據(jù)庫(kù)的研究結(jié)果表明，NLNC是接受術(shù)后放射治療（postmastectomy radiotherapy,PMRT）的獨(dú)立預(yù)后因素，并且較高數(shù)量的NLNC患者預(yù)后更好。分析NLNC與乳腺癌預(yù)后之間的相關(guān)性，我們認(rèn)為更多NLNC可能會(huì)降低隱匿性病變的風(fēng)險(xiǎn)以及有助于確定精確的pTNM分期，然后用作改善存活的指標(biāo)，見表4。

表4 NLNC對(duì)乳腺癌患者5年生存率的影響Table 4 Effect of NLNC on 5-year survival rate of breast cancer patients

2.2 非小細(xì)胞肺癌

肺癌是第二大最常見的癌癥，也是癌癥死亡的主要原因之一，約占診斷癌癥例數(shù)的11.4%，死亡例數(shù)占18.0%[1]。精確的腫瘤分期在NSCLC患者的管理中起著至關(guān)重要的作用，包括選擇患者輔宮頸癌患者獨(dú)立預(yù)后因素，在亞組分析中仍具有意義。Bao等[44]在一項(xiàng)對(duì)口腔癌患者的研究中卻展示出與之前不同的結(jié)論，其關(guān)鍵發(fā)現(xiàn)是NLNC表現(xiàn)出與OS的非線性關(guān)系，當(dāng)NLNC＜24時(shí)，NLNC越大，死亡風(fēng)險(xiǎn)越小，然而當(dāng)NLNC＞40時(shí)其HR＞1，表明隨NLNC增大時(shí)，預(yù)后越差。助治療方案和預(yù)測(cè)患者預(yù)后。淋巴結(jié)狀態(tài)被認(rèn)為是肺癌分期分類中的重要因素，淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移的患者更容易復(fù)發(fā)且存活率較低，其可以將患者分為不同類別并指導(dǎo)輔助治療。目前，區(qū)域淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移的解剖位置是確定NSCLC患者TNM分期系統(tǒng)的重要標(biāo)準(zhǔn)。Zhou等[40]探討了NLNC和生存之間的關(guān)聯(lián)，表明NLNC是NSCLC患者的OS和肺癌特異性生存率（lung cancer specific survival,LCSS）的獨(dú)立預(yù)后因子，當(dāng)NLNC截?cái)帱c(diǎn)為2和5時(shí)，其為NSCLC患者的LCSS和OS提供了獨(dú)立的預(yù)后值。Liu等[41]的一項(xiàng)回顧性研究中，將轉(zhuǎn)移性淋巴結(jié)（metastatic lymph nodes,MNS）、LNR、切除的淋巴結(jié)（resected lymph nodes,RNS）和NLNC的預(yù)測(cè)值與當(dāng)前使用的病理淋巴結(jié)（pathologic nodal,PN）分段進(jìn)行了比較，證實(shí)了PN和NLN類別均為患者存活的獨(dú)立預(yù)測(cè)因子?；诮馄蕦W(xué)的PN階段分類和NLNC組別（NLNC＜8,NLNC≥8）的組合是可手術(shù)NSCLC患者的準(zhǔn)確預(yù)后決定因素，其效能相當(dāng)于第八版N分期。Wang等[42]將NLNC以10和30作為預(yù)測(cè)OS的最佳截?cái)帱c(diǎn)，使用組合因子分層的生存分析表明，NLNC是Ⅱ/ⅢA期患者的OS和DFS的強(qiáng)烈預(yù)后因素，并為NSCLC患者與LNR相結(jié)合提供了有用的分類方案。

盡管淋巴結(jié)狀態(tài)不影響當(dāng)前國(guó)際婦產(chǎn)科聯(lián)合會(huì)（international federation of gynecology and obstetrics,FIGO）的宮頸癌的分期系統(tǒng)，但是先前有研究證實(shí)LNR對(duì)宮頸癌患者的預(yù)后有影響，NLN在其他腫瘤中被證實(shí)與預(yù)后有關(guān)，因此，Lu等[43]第一次研究了宮頸癌患者行根治性手術(shù)后NLNC的預(yù)后價(jià)值，并且通過(guò)多元Cox分析證實(shí)了NLNC作為

3 總結(jié)與展望

第8版AJCC/UICC pTNM分期系統(tǒng)已經(jīng)成為全球范圍內(nèi)多種腫瘤治療策略選擇和預(yù)后評(píng)估的重要參考依據(jù)，但pTNM分期相同的腫瘤患者預(yù)后仍然有差異。淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移是多種腫瘤復(fù)發(fā)的主要原因，pN分類由PLNC轉(zhuǎn)移的數(shù)目或解剖部位確定。NLNC與腫瘤患者預(yù)后關(guān)系的機(jī)制尚不清楚，幾種潛在機(jī)制可以解釋這一關(guān)系。

首先，轉(zhuǎn)移性淋巴結(jié)通常通過(guò)HE染色檢測(cè)，常規(guī)HE染色確定的淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移可能無(wú)法準(zhǔn)確反映預(yù)后，因?yàn)榇嬖贚MMN[45-46]，而微轉(zhuǎn)移淋巴結(jié)應(yīng)通過(guò)免疫組織化學(xué)染色[47]或分子檢測(cè)進(jìn)行評(píng)估。通過(guò)增加淋巴結(jié)的數(shù)量，在淋巴結(jié)內(nèi)留下微轉(zhuǎn)移的可能性可能會(huì)降低。由于送檢淋巴結(jié)和NLNC不足導(dǎo)致的pN的分期不準(zhǔn)確，患者預(yù)后將被低估，這種現(xiàn)象稱為階段遷移[6,48]。從理論上講，切除更多的淋巴結(jié)或NLN可降低隱匿病變的風(fēng)險(xiǎn)，從而增加存活率[33]。其次，NLNC增加的保護(hù)作用可能與腫瘤免疫有關(guān)，腫瘤周圍存在兩種腫瘤免疫，即抗腫瘤免疫和免疫耐受，隨著癌癥的發(fā)展，后者傾向于引起免疫耐受[49-50]。微衛(wèi)星狀態(tài)獨(dú)立于PLN的存在影響NLNC，MSI-HGC被認(rèn)為是胃癌的四個(gè)主要亞型之一，這是由于錯(cuò)配修復(fù)功能缺陷（dMMR），dMMR腫瘤中較高的突變率可能編碼非自身免疫原性基因新表位，已知可誘導(dǎo)強(qiáng)烈的免疫反應(yīng)和淋巴細(xì)胞募集[51]。Nakakubo等研究結(jié)果證實(shí)大量浸潤(rùn)的樹突狀細(xì)胞與較少的淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移相關(guān)[52]。此外George等[53]報(bào)道，結(jié)直腸癌患者NLNC的預(yù)后價(jià)值獨(dú)立于淋巴細(xì)胞反應(yīng)和腫瘤分子改變，如CpG島甲基化表型（CIMP）、長(zhǎng)散布元素1（LINE-1）低甲基化、MSI和BRAF突變。Bao等[44]在一項(xiàng)對(duì)口腔癌患者的研究中，指出NLNC并不是清掃越多越好，廣泛淋巴結(jié)切除術(shù)的預(yù)后益處可能在一定程度上穩(wěn)定下來(lái)，甚至可能引起更低的OS，這可能是由于廣泛淋巴結(jié)切除術(shù)后并發(fā)癥增加所致[54]。因此外科醫(yī)生應(yīng)注意淋巴結(jié)的轉(zhuǎn)移，避免過(guò)度切除NLN。此外，未來(lái)的研究需要關(guān)注PLNC和NLNC之間的平衡。

盡管目前的研究大多是回顧性研究，且NLNC的分類仍然缺乏統(tǒng)一可靠的標(biāo)準(zhǔn)，不同的研究使用不同的分層和統(tǒng)計(jì)方法。但是現(xiàn)有的證據(jù)表明，NLNC可以減少分期遷移，且增加的NLNC與OS、CSS和DFS的顯著改善有關(guān)，其可以作為多種實(shí)體腫瘤的預(yù)后預(yù)測(cè)指標(biāo)，有望作為pTNM分期系統(tǒng)的補(bǔ)充。隨著將來(lái)大量的前瞻性、多中心的臨床試驗(yàn)的驗(yàn)證，我們將會(huì)更加深入地揭示NLNC與實(shí)體腫瘤患者預(yù)后的潛在機(jī)制。