牛紅萍，姜麗娟，詹興秀，錢艷平，萬茜茜，張彩艷，胡紅娟

（1.云南中醫(yī)藥大學(xué)，云南 昆明 650500；2.云南省中醫(yī)醫(yī)院/云南中醫(yī)藥大學(xué)第一附屬醫(yī)院，云南 昆明 650021）

宮腔粘連（intrauterine adhesion，IUA）是一種子宮內(nèi)膜損傷性疾病，其本質(zhì)是子宮內(nèi)膜纖維化。早在1894年Fritsch首次描述了IUA的存在，但迄今為止，IUA仍然是婦科常見嚴重危害生育功能，且治療效果較差的宮腔損傷性疾病。由于IUA確切的發(fā)病機制尚不清楚，目前對其治療仍是以宮腔鏡下粘連分離術(shù)（transcervical resection of adhesions，TCRA）為主導(dǎo)。TCRA能一定程度恢復(fù)宮腔解剖結(jié)構(gòu)，但術(shù)后仍面臨再發(fā)粘連，尤其是子宮內(nèi)膜纖維化導(dǎo)致的低妊娠率、自然流產(chǎn)，甚至不孕等不良妊娠結(jié)局。筆者團隊前期臨床觀察[1]表明養(yǎng)血活血法聯(lián)合芬嗎通能改善子宮內(nèi)膜血流，促進子宮內(nèi)膜修復(fù)，有效防治重度IUA術(shù)后再發(fā)粘連。由于部分患者存在肥胖、血栓前狀態(tài)等雌孕激素使用禁忌癥，過敏反應(yīng)，甚至對雌、孕激素的排斥，以及目前對雌激素用量不統(tǒng)一等問題，因此，筆者團隊在前期研究基礎(chǔ)上，對重度IUA患者術(shù)后采用補腎活血通絡(luò)法治療，并擬方姜氏調(diào)腎通絡(luò)方開展臨床隨機對照觀察60例，具有較好療效，報道如下。

1 臨床資料

1.1 一般資料 選取2019年4月至2020年12月因人工流產(chǎn)、診斷性刮宮、自然流產(chǎn)清宮術(shù)后出現(xiàn)月經(jīng)量少、閉經(jīng)、痛經(jīng)、不孕、IVF-ET反復(fù)種植失敗等在云南中醫(yī)藥大學(xué)第一附屬醫(yī)院（云南省中醫(yī)醫(yī)院）婦科就診患者，經(jīng)宮腔鏡檢查確診為IUA，并按照納入標準納入病例60例，年齡范圍為20～39歲。試驗組平均年齡（29.87±4.06）歲，平均病程（3.53±1.70）月；宮腔操作次數(shù)（2.10±0.0.71）次；粘連評分（15.33±6.78）分。對照組平均年齡（29.30±3.23）歲，平均病程（3.73±1.80）月；宮腔操作次數(shù)為（1.87±0.68）次；粘連評分（14.93±6.50）分。2組患者基本情況及病情差異無統(tǒng)計學(xué)意義（P＞0.05）。

1.2 診斷標準

1.2.1 西醫(yī)診斷標準

（1）IUA診斷標準：經(jīng)宮腔鏡檢查證實為IUA。

（2）IUA粘連程度評分標準。參照2015年《中國IUA診斷分級評分標準》[1]制定：總分0～5分為輕度；總分6～10分為中度；總分11～20分為重度。具體評分如下：

①粘連范圍：＜1/3：1 分；1/3～2/3：2 分；＞2/3：4 分。

②粘連性質(zhì)：膜性：1分；纖維性：2分；肌性：4分。

③輸卵管開口狀態(tài)：單側(cè)開口不可見：1分；雙側(cè)開口不可見：2分；桶狀宮腔，雙側(cè)宮角不可見：4分。

④排卵日子宮內(nèi)膜厚度：≥7 mm：1分；4～6 mm：2分；≤3 mm：4分。

⑤經(jīng)量：≤1/2平時量：1分；點滴狀：2分；閉經(jīng)：4分。

1.2.2 中醫(yī)診斷標準

（1）病證診斷標準：參照《中醫(yī)婦科學(xué)》[2]及《中藥新藥臨床研究指導(dǎo)原則》制定。

主癥：月經(jīng)量少，甚則點滴即凈、閉經(jīng)；屢孕屢墮；不孕；經(jīng)行腹痛。

兼癥：腰膝酸軟；頭暈耳鳴；性欲淡漠；多夢易醒；倦怠乏力；焦慮；面色晦暗。

舌脈：舌質(zhì)淡黯，或有瘀斑、瘀點，脈弦細或沉澀。

具備上述主癥及兼癥條任意一條即可診斷為該病。

（2）癥狀積分：參照《中藥新藥臨床研究指導(dǎo)原則》制定?？傇u分為50分。經(jīng)量10分；經(jīng)色3分；經(jīng)行腹痛8分；腰膝酸軟3分。倦怠乏力4分；焦慮或煩躁4分；頭暈耳鳴4分；性欲4分；多夢易醒4分；面色晦暗3分；舌質(zhì)淡黯、瘀斑2分；脈弦細或沉澀1分。

1.3 納入標準

（1）同時符合西醫(yī)IUA診斷標準及中醫(yī)病證診斷標準。

（2）自愿接受該方案治療，并簽署知情同意書。

1.4 排除標準

（1）伴有生殖系統(tǒng)先天性缺陷或畸形，生殖系統(tǒng)結(jié)核。

（2）合并高血壓、糖尿病、風濕病、結(jié)締組織病，以及心血管、肝、腎及造血系統(tǒng)等嚴重基礎(chǔ)疾病者。

（3）合并卵巢儲備功能下降、卵巢早衰、多囊卵巢綜合征、未破裂卵泡黃素化綜合征、高泌乳素血癥、垂體微腺瘤、希恩綜合征、甲狀腺功能亢進或減退等疾病。

（4）對試驗藥物過敏者。

1.5 終止和脫落標準

（1）因受試者自身原因主動退出研究。

（2）因受試者出現(xiàn)藥物過敏反應(yīng)、肝損傷等藥物不良事件。

（3）受試者未按實驗方案完成治療及隨訪。

2 方法

2.1 病例分組 納入60例重度IUA患者，隨機數(shù)字法分為治療組和對照組，每組30例，2組患者年齡、病程、宮腔操作次數(shù)、宮腔粘連評分無差異性。治療組給予姜氏調(diào)腎通絡(luò)方治療；對照組予芬嗎通治療。

2.2 治療方法

2.2.1 手術(shù)方法 手術(shù)均選擇在卵泡早期（最大卵泡直徑≤0.9 cm）。于全麻下由從事宮腔鏡手術(shù)2年以上經(jīng)驗豐富的醫(yī)師開展手術(shù)。主要手術(shù)器械為德國STORZ宮腔鏡電切環(huán)、針狀電極、微型剪，膨?qū)m液為5%生理鹽水。依據(jù)子宮位置探查宮深，擴張宮頸，置入宮腔鏡。設(shè)定膨?qū)m壓力100～120 mmHg，流速100～150 mL/min，針狀電極、微型剪、電切環(huán)靈活應(yīng)用分離粘連部位，盡量分離達到暴露雙側(cè)輸卵管開口至基本恢復(fù)宮腔形態(tài)。術(shù)后宮腔放置球囊24 h。

2.2.2 藥物

（1）姜氏調(diào)腎通絡(luò)方

①藥物組成：菟絲子30 g，肉蓯蓉15 g，制黃精30 g，炙黃芪 30 g，當歸 15 g，赤芍 15 g，熟地黃 15 g，川芎 15 g，白術(shù) 15 g，茯苓 15 g，懷牛膝 15 g，臺烏15 g，枳殼 15 g，桃仁 10 g，紅花 10 g，水蛭 6 g，雞血藤 15 g，甘草 6 g。

②藥物劑型及來源：免煎顆粒（天江藥業(yè)），由云南中醫(yī)藥大學(xué)第一附屬醫(yī)院（云南省中醫(yī)醫(yī)院）藥劑科提供。

（2）芬嗎通片（Femoston，雌二醇片/雌二醇地屈孕酮片）：Abbott Biologicals B.V.（荷蘭）；進口藥品注冊證號：H20150346；規(guī)格：2/10 mg（雌二醇片 2 mg，雌二醇地屈孕酮片10 mg）。

2.2.3 術(shù)后給藥方案

治療組：于術(shù)后第2天開始服用，100 mL開水沖服，連續(xù)服用28 d停藥，共用藥3個月經(jīng)周期。3個用藥周期結(jié)束后于月經(jīng)第7天行宮腔鏡檢查宮腔恢復(fù)情況。

對照組：于術(shù)后第2天開始順序服用，1片/次，1次/晚，連續(xù)服用28 d，共用藥3個月經(jīng)周期。

2.3 觀察指標

2.3.1 療效性指標及判定標準

（1）癥狀積分：治療前及治療3個月經(jīng)周期后癥狀積分。采用尼莫地平計算公式：

綜合療效指數(shù)（n）=［（治療前證候總積分-治療后證候總積分）/治療前證候總積分］×100%

痊愈：n≥95%；顯效：70%≤n＜95%；有效：30%≤n＜70%；無效：n＜30%。

（2）超聲指標及檢查方法：治療前及治療3個月經(jīng)周期后，排卵日（最大卵泡徑線≥18 mm，尿LH呈強陽性）子宮內(nèi)膜厚度、分型，子宮內(nèi)膜下動脈血流搏動指數(shù)（PI）、阻力指數(shù)（RI）。檢查方法：參照文獻[3-4]，采用德國西門子ACUSON S2000型彩色多普勒超聲診斷儀，超聲探頭頻率為5.0～7.5 MHz。測量子宮內(nèi)膜厚度：取子宮矢狀切面，顯示完整宮腔線，距宮底10 mm處測量雙層內(nèi)膜厚度，連續(xù)測量3次，取其平均值；子宮內(nèi)膜PI、RI：取子宮矢狀切面，于內(nèi)膜與子宮肌層交界處選擇血流最豐富處，測量2～3點的血流數(shù)值，取其平均值，所有血流參數(shù)測量3～5個心動周期。

（3）宮腔鏡指標及療效判斷標準：治療前及治療3個月經(jīng)周期后于月經(jīng)第7天行宮腔鏡檢查，并進行評分，參照夏恩蘭主編《婦科內(nèi)鏡學(xué)》[5]及文獻[6]判斷療效。

治愈：宮腔鏡下宮腔形態(tài)正常，內(nèi)膜平整，雙側(cè)宮角或輸卵管開口可見，粘連評分為0～2分。

顯效：宮腔鏡下宮腔形態(tài)基本正常，可見局部粘連，見一側(cè)宮角或輸卵管開口，粘連評分為3～10分。

無效：宮腔鏡下宮腔形態(tài)與粘連分離術(shù)前無明顯變化，粘連評分為11～20分。

2.3.2 安全性觀察 生命體征、血、尿、肝腎功及可能出現(xiàn)的不良反應(yīng)等。

2.4 統(tǒng)計學(xué)分析 采用SPSS23.0軟件，正態(tài)分布治療前后比較采用配對樣本t檢驗，2組組間比較采用獨立樣本t檢驗，多組間比較采用單方差分析；非正態(tài)數(shù)據(jù)采用非參數(shù)檢驗方法，治療前后比較采用威爾-科克森符號秩檢驗，2組組間比較采用曼-惠特尼U檢驗，多組組間比較采用Kruskal-Wallis檢驗；顯著性水平為0.05。

3 結(jié)果

3.1 2組病例治療3個月經(jīng)周期后粘連評分 2組病例宮腔粘連評分均較治療前降低（P＜0.01）。與對照組比較，姜氏調(diào)腎通絡(luò)方能顯著降低粘連評分，差異顯著（P＜0.05）。見表 1。

表1 2組治療前后宮腔粘連評分比較（±s，n=30）

表1 2組治療前后宮腔粘連評分比較（±s，n=30）

注：治療前后組內(nèi)比較，△P＜0.01；治療后與對照組比較，▲P＜0.05。

宮腔粘連評分組別Z U P治療前 治療后治療組 1 5.3 3±6.7 8 5.6 7±3.0 4-4.7 8 7△＜0.0 1△；0.0 0 4▲2 5 6.5▲對照組 1 4.9 3±6.5 0 8.5 7±3.9 3-4.7 8 7△ ＜0.0 1△

3.2 2組病例治療3個月經(jīng)周期后癥狀積分 2組病例癥狀積分均較治療前減低（P＜0.001）。與對照組比較，姜氏調(diào)腎通絡(luò)方能明顯改善患者月經(jīng)量、腹痛、腰酸、焦慮、性欲等臨床癥狀，差異顯著（P＜0.05）。見表2。

表2 2組治療前后癥狀積分比較（±s，n=30）

表2 2組治療前后癥狀積分比較（±s，n=30）

注：治療前后組內(nèi)比較，△P＜0.001；治療后與對照組比較，▲P＜0.05。

癥狀積分組別t U P治療前 治療后治療組 3 6.0 0±7.8 2 2.0 0±7.9 3-5 3.3 1△＜0.0 0 1△；0.0 1▲2 7 5.5▲對照組 3 4.2 0±6.7 2 8.0 0±7.8 5-5.7 6 9△ ＜0.0 0 1△

3.3 2組病例治療3個月經(jīng)周期后排卵日子宮內(nèi)膜厚度 2組病例治療后子宮內(nèi)膜厚度均較治療前增加（P＜0.001）。與對照組比較，姜氏調(diào)腎通絡(luò)方能明顯增加子宮內(nèi)膜厚度，差異顯著（P＜0.05）。見表3。

表3 2組治療前后排卵日子宮內(nèi)膜厚度比較（±s，n=30）

表3 2組治療前后排卵日子宮內(nèi)膜厚度比較（±s，n=30）

注：治療前后組內(nèi)比較，△P＜0.001；治療后與對照組比較，▲P＜0.05。

子宮內(nèi)膜厚度/m m組別Z U P治療前 治療后治療組 6.4±1.5 8.6 4±1.3 8-4.8 1 1△＜0.0 0 1△；0.0 0 1▲2 2 6.5▲對照組 6.8±1.3 7.0 8±1.8 3-2.3 8 3△ 0.0 1 7△

3.4 2組病例治療3個月經(jīng)周期后排卵日子宮內(nèi)膜PI、RI2組病例治療后排卵日PI、RI均較治療前下降（P＜0.05）。與對照組比較，姜氏調(diào)腎通絡(luò)方能明顯降低PI和RI，改善子宮內(nèi)膜血供，差異顯著（P＜0.05）。見表 4。

表4 2組治療前后子宮內(nèi)膜PI、RI

4 討論

當計劃外妊娠、胚胎停止發(fā)育、胎死宮內(nèi)以及不全流產(chǎn)等不良妊娠時，不可避免采用負壓吸引術(shù)、刮宮術(shù)等宮腔創(chuàng)傷性操作。臨床中，IUA患者或多或少都有過宮腔操作病史，尤其以稽留流產(chǎn)清宮術(shù)、無痛人流術(shù)最為常見。根據(jù)病史特點，同時結(jié)合患者既往月經(jīng)史，以及術(shù)后出現(xiàn)月經(jīng)量少、停經(jīng)、或停經(jīng)伴周期性腹痛，經(jīng)雌孕激素人工周期等治療仍未見月經(jīng)來潮，即可初步考慮IUA。為明確粘連的部位以及程度，目前常用的檢查措施主要為經(jīng)陰道超聲檢查（TVS）和宮腔鏡。TVS有二維（2D-TVS）和三維（3D-TVS）2種方式。2D-TVS可測量內(nèi)膜厚度，對內(nèi)膜進行分期，還可測量內(nèi)膜血流指數(shù)（FI）。3D-TVS可顯示子宮腔立體形態(tài)、不僅能測量內(nèi)膜厚度、FI，還能測量內(nèi)膜容積（V）[7-8]。TVS簡單、無創(chuàng)傷、可多次重復(fù)實施，應(yīng)用廣泛，是常用措施，但二者對粘連確切部位及程度判斷尚且不足，且受超聲操作者的經(jīng)驗及熟練程度影響。宮腔鏡檢查能在直視下觀察宮腔形態(tài)特征，對宮腔進行全面評估，準確地判斷粘連部位、程度、范圍，目前被認為是診斷IUA的“金標準”[9]。

與妊娠相關(guān)的宮腔操作是引起IUA的主要病因，而多次IUA分離術(shù)也是IUA術(shù)后再發(fā)粘連并形成重度IUA的危險因素[10]，但確切的發(fā)病機制仍不清楚。目前臨床中尚缺乏特異性有效藥物防治IUA。對于不孕、自然流產(chǎn)、月經(jīng)過少且有生育要求的患者，TCRA為首選治療手段。TCRA包括機械分離法和能量介入分離法。機械分離法主要采用微型剪刀、擴張棒等非能量器械分離粘連，可避免能量器械對瘢痕周圍正常子宮內(nèi)膜的電熱損傷[11]。但對于重度IUA，機械分離法存在操作困難，不利益創(chuàng)面止血等不足。能量介入分離法主要采用環(huán)形、針狀電極分離、切除粘連瘢痕，是重度IUA不可或缺的治療選擇，但能量介入的電熱效應(yīng)難免對粘連瘢痕組織周圍的正常或殘存子宮內(nèi)膜造成損傷，且大面積手術(shù)創(chuàng)面還有可能增加炎性因子及粘連相關(guān)因子的滲出，增加術(shù)后再粘連及瘢痕形成[12-14]，因此，TCRA術(shù)后防治是目前治療重度IUA的關(guān)鍵所在。目前臨床中尚無特異性有效藥物防治重度IUA術(shù)后再粘連。宮腔放置宮內(nèi)絕育器（IUD）、球囊、防粘連生物材料等物理或生物屏障，同時聯(lián)合使用不同劑量雌激是目前主要防治措施。研究[15-16]認為重度IUA術(shù)后放置IUD、COOK球囊聯(lián)合醫(yī)用幾丁糖可明顯降低再粘連發(fā)生率，改善月經(jīng)情況，但有學(xué)者認為宮腔放置IUD會引發(fā)宮腔粘連、出血、嵌頓、甚至穿孔等風險[17-18]；支撐球囊不恰當擴張可能過度壓迫宮腔影響內(nèi)膜修復(fù)；生物材料類制品存在宮腔留置時間短等問題。羊膜制品應(yīng)用于重度IUA手術(shù)后的創(chuàng)面，能適當改善月經(jīng)量，降低術(shù)后再粘連評分，但對妊娠率的改善有待進一步研究證實[19-20]。

中醫(yī)古籍無此病名，根據(jù)其臨床特點，屬于中醫(yī)學(xué)“月經(jīng)過少”、“閉經(jīng)”、“滑胎”、“不孕”等疾病范疇?，F(xiàn)代中醫(yī)各家結(jié)合IUA發(fā)病特點，中西合璧辨病辨證相結(jié)合論治，具有一定的特色優(yōu)勢和臨床療效，但各醫(yī)家從病因病機到理法方藥尚未形成較統(tǒng)一的認識[21-22]。研究[23]表明肝郁、血瘀、腎虛為IUA致病的重要因素，但臨床證型可分為13類。本研究尊崇張仲景“若五臟元真通暢，人即安和”思想，并圍繞“腎-天癸-沖任-胞宮”女性生殖軸觀點，認為IUA術(shù)后再發(fā)粘連的病因病機是反復(fù)或不當?shù)膶m腔操作損傷腎精、胞宮氣血，使腎陰陽失和，胞宮、胞脈氣血失調(diào)，最終導(dǎo)致“腎-天癸-沖任-胞宮”生殖軸“失和”。胞宮為奇恒之腑，亦藏亦瀉，藏瀉定時，主月經(jīng)與孕育。胞宮藏瀉失常，臨床可表現(xiàn)為月經(jīng)過少、閉經(jīng)、滑胎、不孕等。腎主生殖，藏精，精是構(gòu)成人體的基本物質(zhì)，是生殖的基礎(chǔ)?！端貑枴て娌≌摗吩疲骸鞍j(luò)者系于腎”，腎與胞宮密切相關(guān)。胞宮行經(jīng)，胎孕無不以腎為主導(dǎo)。天癸是行經(jīng)、胎孕的動力，源于先天，藏于腎。女子以血為本，氣血是胞宮行經(jīng)、胎孕的物質(zhì)基礎(chǔ)。宮腔創(chuàng)傷性操作一方面可直接損傷腎精，使腎陰陽失和，最終導(dǎo)致天癸、沖任失和，胞宮藏瀉失常。另一方面可直接損傷胞宮氣血，使胞宮氣血失和，瘀滯胞宮。從西醫(yī)病因病理角度，瘀滯形成可導(dǎo)致胞宮局部微循環(huán)障礙，最終可導(dǎo)致子宮內(nèi)膜纖維化，內(nèi)膜瘢痕修復(fù)，形成粘連。因此，對IUA術(shù)后以補腎活血通絡(luò)為治療大法，最終達“調(diào)和胞宮氣血，腎陰陽平衡”之功，并擬方姜氏調(diào)腎通絡(luò)方隨癥加減靈活應(yīng)用于IUA術(shù)后調(diào)治。

姜氏調(diào)腎通絡(luò)方為第七批全國老中醫(yī)藥指導(dǎo)老師姜麗娟教授經(jīng)驗方，該方源自桃紅四物湯與當歸芍藥散。方中重用菟絲子為君藥，炙黃精、肉蓯蓉為臣藥，與菟絲子配伍共達調(diào)補腎陰陽之功。當歸、熟地黃、川芎、赤芍、桃仁、紅花、水蛭、雞血藤養(yǎng)血活血；炙黃芪、白術(shù)、茯苓、甘草健脾益氣固本，共為佐藥；臺烏、枳殼行氣通絡(luò)，疏暢氣機；懷牛膝引藥入腎與胞宮為使藥。全方從脾、腎、氣、血辨治，具有調(diào)補腎陰陽、健脾益氣、養(yǎng)血活血、行氣通絡(luò)之功，最終使腎陰陽，胞宮氣血和調(diào)，完成胞宮行經(jīng)、胎孕的功能。研究[24]表明補充一定量的雌激素有助于防止術(shù)后再粘連，促進內(nèi)膜的修復(fù)，但雌激素發(fā)揮作用必須在殘存內(nèi)膜足夠的基礎(chǔ)之上，而植物雌激素在體內(nèi)具有雙向調(diào)節(jié)作用：當體內(nèi)雌激素水平較低時有擬雌激素作用；當體內(nèi)雌激素水平較高時可發(fā)揮抗雌激素活性[25]。研究[26]表明活血化瘀類和補益類中藥含有植物雌激素，而本方為經(jīng)典補益、活血化瘀中藥復(fù)方。與此同時，IUA的本質(zhì)為子宮內(nèi)膜纖維化，但纖維化機制涉及復(fù)雜的生物網(wǎng)絡(luò)，而復(fù)方中藥具有多靶點作用的生物特性。大量研究表明補腎活血復(fù)方中藥具有抗纖維化作用[27-28]。此部分研究結(jié)果顯示，在重度IUA術(shù)后應(yīng)用姜氏調(diào)腎通絡(luò)方治療3個月經(jīng)周期后，粘連評分、癥狀積分、PI、RI均明顯下降，排卵日子宮內(nèi)膜厚度增加。與對照組比較，差異顯著（P＜0.05）。說明在重度IUA術(shù)后應(yīng)用補腎活血通絡(luò)法能明顯改善患者月經(jīng)量、色、質(zhì)、腹痛、腰酸、焦慮、性欲等癥狀；增加子宮內(nèi)膜厚度，改善子宮內(nèi)膜血流灌注，促進子宮內(nèi)膜修復(fù)，有效防治重度IUA術(shù)后再發(fā)粘連。