高秀秀,劉天雨，張 靜，郭露露，施則樹(shù)，齊敦益

0 引言

腰硬聯(lián)合麻醉因其具有起效快、阻滯完善、局部麻醉藥用量少以及可通過(guò)硬膜外導(dǎo)管注入麻醉藥物進(jìn)行術(shù)后鎮(zhèn)痛等優(yōu)點(diǎn)而被廣泛應(yīng)用于剖宮產(chǎn)手術(shù)。然而，剖宮產(chǎn)腰硬聯(lián)合麻醉后常出現(xiàn)低血壓，發(fā)生率可達(dá)80%[1-2]，產(chǎn)婦和胎兒都會(huì)受其影響[3-4]。目前,產(chǎn)科麻醉推薦的血管活性藥物是去氧腎上腺素[5-6]，但是最近的研究發(fā)現(xiàn)，間羥胺因?yàn)榫哂形⑷醯摩?腎上腺素受體激動(dòng)作用，可以對(duì)抗強(qiáng)α受體激動(dòng)劑導(dǎo)致的反射性心動(dòng)過(guò)緩和心排出量降低，預(yù)防低血壓的同時(shí)也可改善胎兒的酸堿平衡狀態(tài)[7-9]，因此，間羥胺可以作為去氧腎上腺素良好的替代品。

目前，指南推薦產(chǎn)婦在脊麻后應(yīng)保持15°傾斜姿勢(shì)直至分娩[5]。然而，97%的產(chǎn)科醫(yī)生對(duì)左側(cè)傾斜15°不滿(mǎn)，49%的產(chǎn)科醫(yī)生要求側(cè)傾斜減少到8°以下[10]。此外，產(chǎn)婦的小幅度左側(cè)傾斜(5°～12.5°)不能顯著改善母體血流動(dòng)力學(xué)及胎兒酸堿平衡狀態(tài)[11-12]。因此，在臨床實(shí)踐中，相當(dāng)多的患者以仰臥位或接近仰臥位進(jìn)行剖宮產(chǎn)。本研究的目的是探究間羥胺預(yù)防性輸注預(yù)防產(chǎn)婦仰臥位腰硬聯(lián)合麻醉后低血壓的量效關(guān)系。

1 資料與方法

1.1 一般資料 本研究經(jīng)徐州醫(yī)科大學(xué)附屬醫(yī)院倫理委員會(huì)批準(zhǔn)，已在中國(guó)臨床試驗(yàn)注冊(cè)中心注冊(cè)(ChiCTR2000041354)，并獲得所有參與試驗(yàn)的受試者書(shū)面知情同意。①入選標(biāo)準(zhǔn)：ASA分級(jí)Ⅱ～Ⅲ級(jí)；年齡18～40歲；身高150～180 cm；BMI 20～35 kg/m2；擇期剖宮產(chǎn)的足月單胎妊娠產(chǎn)婦。②排除標(biāo)準(zhǔn)：羊水過(guò)多或過(guò)少；已知胎兒畸形、宮內(nèi)生長(zhǎng)受限；產(chǎn)婦并發(fā)癥如胎膜破裂、胎盤(pán)早剝、前置胎盤(pán)；存在既往或妊娠高血壓、糖尿病、明顯心腦血管疾?。淮嬖谧倒軆?nèi)阻滯禁忌證；參與者拒絕簽署知情同意書(shū)。③剔除標(biāo)準(zhǔn)：椎管內(nèi)麻醉失敗改全身麻醉或者椎管內(nèi)麻醉效果不佳者。

1.2 分組及干預(yù) 利用計(jì)算機(jī)隨機(jī)生成序列隨機(jī)分為4組：間羥胺0.75 μg/(kg·min)(M1組)、1.5 μg/(kg·min)(M2組)、2.25 μg/(kg·min)(M3組)、3 μg/(kg·min)(M4組)。分別于腰硬聯(lián)合麻醉注藥后即刻開(kāi)始泵注，泵注至胎兒娩出后5 min。

1.3 麻醉方法 產(chǎn)婦術(shù)前常規(guī)禁食6～8 h，禁飲2 h，術(shù)前無(wú)任何用藥。產(chǎn)婦入手術(shù)室后由護(hù)理人員于左上肢建立18G外周靜脈通路。均以10 ml/(kg·h)輸入乳酸林格液。常規(guī)監(jiān)測(cè)產(chǎn)婦心率(HR)、無(wú)創(chuàng)血壓(BP)、脈搏氧飽和度(SpO2)，給予產(chǎn)婦持續(xù)鼻導(dǎo)管吸氧，氧流量5 L/min。產(chǎn)婦進(jìn)入手術(shù)室，安靜平臥5 min后，取3次HR、BP的平均值作為基礎(chǔ)值，3次測(cè)量時(shí)間間隔2 min，且3次測(cè)量值與均值的差異不超過(guò)10%，如果波動(dòng)大于10%，則持續(xù)測(cè)量到3次測(cè)量值與均值的差異不超過(guò)10%為止。腰硬聯(lián)合麻醉由擁有50例以上操作經(jīng)驗(yàn)的麻醉醫(yī)生執(zhí)行，產(chǎn)婦取左側(cè)臥位，常規(guī)進(jìn)行皮膚消毒，鋪無(wú)菌單，定位L3-4間隙并進(jìn)行腰硬聯(lián)合阻滯麻醉，穿刺成功后固定針體，待有腦脊液流出后注入0.5%布比卡因10～15 mg。然后退出腰麻針，硬膜外腔內(nèi)向頭側(cè)置入硬膜外導(dǎo)管3～5 cm后固定導(dǎo)管。操作完成后使用乙醇棉球測(cè)試平面。10 min后若平面達(dá)不到T6水平，則將該產(chǎn)婦剔除出本實(shí)驗(yàn)。硬膜外置管完成后立即恢復(fù)平臥位，開(kāi)始靜脈輸注間羥胺，輸注使用注射泵，使用小容量延長(zhǎng)管把被標(biāo)記為“實(shí)驗(yàn)藥物”的注射器連接到與靜脈輸液相通的三通管上。同時(shí)立即開(kāi)始測(cè)量無(wú)創(chuàng)血壓，每隔1 min循環(huán)1次，直至胎兒出生，然后每隔5 min測(cè)量1次無(wú)創(chuàng)血壓，直到手術(shù)結(jié)束。在每個(gè)無(wú)創(chuàng)血壓測(cè)量周期結(jié)束，記錄產(chǎn)婦收縮壓(SBP)以及心率(HR)。胎兒娩出后，分別取臍動(dòng)脈(UA)和臍靜脈(UV)血1 ml行血?dú)夥治?，并記錄胎兒娩出? min、5 min的Apgar評(píng)分。

低血壓定義為SBP較基線下降超過(guò)20%或降至90 mmHg以下，如果發(fā)生，采用去氧腎上腺素40 μg靜脈推注治療；反應(yīng)性高血壓定義為SBP升高到基線的120%以上，通過(guò)停止泵注間羥胺來(lái)控制；當(dāng)SBP恢復(fù)到基線的120%及以?xún)?nèi)時(shí)，重新開(kāi)始泵注間羥胺。心動(dòng)過(guò)緩定義為心率<50次/min，如心動(dòng)過(guò)緩伴低血壓，則靜脈注射3 mg麻黃堿。如果心動(dòng)過(guò)緩不伴有低血壓，則停止間羥胺泵注，直至心率恢復(fù)至50次/min以上再重新泵注。持續(xù)泵注間羥胺至分娩后5 min。

1.4 觀察指標(biāo) ①產(chǎn)婦低血壓、高血壓和心動(dòng)過(guò)緩的發(fā)生率；②腰硬聯(lián)合麻醉給藥后至胎兒娩出期間各時(shí)間點(diǎn)的血壓和心率；③胎兒娩出后臍動(dòng)脈和臍靜脈血的酸堿度(pH)、氧分壓(PaO2)、二氧化碳分壓(PaCO2)、堿剩余(BE)、碳酸氫鹽(HCO3-)、乳酸(Lactate)以及新生兒1 min和5 min的Apgar評(píng)分；④補(bǔ)救性使用去氧腎上腺素、麻黃堿和阿托品情況；⑤產(chǎn)婦惡心嘔吐等不良事件發(fā)生情況。

1.5 樣本量計(jì)算 依據(jù)預(yù)實(shí)驗(yàn)結(jié)果，4組低血壓的發(fā)生率分別為50%、38%、14%、10%，使用Cochran-Armitage比例趨勢(shì)檢驗(yàn)計(jì)算樣本量，取α=0.05，1-β=0.9，脫落率考慮為20%，計(jì)算出樣本量為100例。

2 結(jié)果

2.1 一般資料 共收集142例產(chǎn)婦，42例因不符合納入標(biāo)準(zhǔn)予以剔除，最終100例產(chǎn)婦納入分析，每組25例。四組產(chǎn)婦年齡、身高、體重、BMI、孕周和術(shù)前SBP比較，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。見(jiàn)表1。四組產(chǎn)婦術(shù)中輸液量、出血量、阻滯平面、新生兒體重、麻醉結(jié)束至胎兒娩出時(shí)間比較差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。見(jiàn)表2。

表1 四組產(chǎn)婦術(shù)前基線數(shù)據(jù)的比較

表2 四組產(chǎn)婦術(shù)中基線數(shù)據(jù)的比較[M(Q1,Q3)]

2.2 ED50和ED90間羥胺泵注預(yù)防低血壓的量效曲線見(jiàn)圖1，其預(yù)防低血壓的ED50、ED90及95%CI分別為0.908 (-0.011～1.330)、2.707(2.217 ～3.926 ) μg/(kg·min)。

圖1 間羥胺預(yù)防腰麻后低血壓的量效關(guān)系圖

2.3 臍帶動(dòng)靜脈血血?dú)夥治黾靶律鷥篈pgar評(píng)分 四組新生兒臍動(dòng)靜脈血指標(biāo)差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。四組新生兒1 min及5 min Apgar評(píng)分差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)，見(jiàn)表3。

表3 四組新生兒臍動(dòng)靜脈血?dú)夥治黾癆pgar評(píng)分比較[M(Ql，Q3)]

2.4 術(shù)中不良反應(yīng)發(fā)生率及補(bǔ)救藥物使用情況 低血壓患者的比例隨著間羥胺輸注劑量的增加而降低(P<0.001)。四組產(chǎn)婦分娩前去氧腎上腺素使用量比較，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P=0.03)。相反，反應(yīng)性高血壓的發(fā)生率隨著間羥胺輸注劑量的增加而增加(P<0.001)。四組產(chǎn)婦麻醉后20 min內(nèi)收縮壓變化見(jiàn)圖2，M1組收縮壓明顯低于其他組。四組間無(wú)患者出現(xiàn)心動(dòng)過(guò)緩(心率<50次/min)。四組產(chǎn)婦惡心嘔吐差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。見(jiàn)表4。

表4 四組產(chǎn)婦術(shù)中不良反應(yīng)及補(bǔ)救藥物情況[例(%)]

圖2 四組產(chǎn)婦腰麻后20 min內(nèi)收縮壓水平(n=25)

3 討論

剖宮產(chǎn)術(shù)中，腰硬聯(lián)合麻醉后的低血壓大多是由交感神經(jīng)阻滯導(dǎo)致外周血管阻力降低，血容量相對(duì)不足而引起的。如果低血壓得不到及時(shí)糾正，可能會(huì)造成不同程度的產(chǎn)婦及胎兒不良結(jié)局，包括產(chǎn)婦頭暈、惡心、嘔吐及循環(huán)改變，胎兒酸中毒、低氧血癥甚至胎兒神經(jīng)損傷等[3-4]。臨床上常采取快速補(bǔ)液和應(yīng)用血管活性藥來(lái)糾正低血壓[13]。然而快速補(bǔ)液雖短時(shí)間內(nèi)可以增加產(chǎn)婦血容量，但同時(shí)也增加了產(chǎn)婦心臟負(fù)荷[14]。因此，產(chǎn)婦出現(xiàn)低血壓需要應(yīng)用血管活性藥。

目前，臨床上常用的血管活性藥主要是麻黃堿和去氧腎上腺素，然而，研究發(fā)現(xiàn)，麻黃堿容易通過(guò)胎盤(pán)，導(dǎo)致胎兒酸中毒。同時(shí)，麻黃堿具有劑量依賴(lài)性，使用劑量較大時(shí)易加重產(chǎn)婦心臟負(fù)荷，增加循環(huán)敏感性[15]。去氧腎上腺素作為單純的α腎上腺素受體激動(dòng)劑，可反射性引起心率下降，導(dǎo)致產(chǎn)婦心排出量減少，從而影響胎盤(pán)灌注，限制了其在具有心臟疾病的產(chǎn)婦中的使用[16]。研究顯示，間羥胺在預(yù)防擇期剖宮產(chǎn)椎管內(nèi)麻醉后低血壓時(shí)，在新生兒酸堿結(jié)局方面不遜于去氧腎上腺素[17]。并且與去氧腎上腺素相比，間羥胺在維持血壓的同時(shí)，對(duì)產(chǎn)婦的心率和心排出量影響不大，因此可能更適用于心率較慢及心功能不全的孕產(chǎn)婦。

臨床上血管活性藥的使用多以治療為主，鮮有對(duì)椎管內(nèi)麻醉后低血壓進(jìn)行提前干預(yù)。并且研究顯示，與單次靜脈注射預(yù)防或治療低血壓相比，預(yù)防性持續(xù)輸注可以使血流動(dòng)力學(xué)更穩(wěn)定[18-19]。椎管內(nèi)麻醉后即刻泵注小劑量間羥胺，能夠有效預(yù)防低血壓的發(fā)生及維持產(chǎn)婦剖宮產(chǎn)術(shù)中血流動(dòng)力學(xué)的穩(wěn)定，且整體效果不劣于去氧腎上腺素和麻黃堿[20]。本試驗(yàn)也證實(shí)了間羥胺持續(xù)泵注能夠預(yù)防剖宮產(chǎn)腰硬聯(lián)合麻醉后低血壓，維持產(chǎn)婦循環(huán)穩(wěn)定。

胎兒酸中毒的定義是臍血 pH<7.0[21]。間羥胺容易維持血壓在目標(biāo)范圍內(nèi)，而且不會(huì)造成胎兒酸中毒(pH<7.2)[22]。本試驗(yàn)中無(wú)新生兒臍動(dòng)靜脈血pH低于7.0，表明在該試驗(yàn)條件下，間羥胺不會(huì)引起胎兒酸中毒，能夠安全用于預(yù)防剖宮產(chǎn)術(shù)中腰硬聯(lián)合麻醉所致的低血壓。間羥胺作為α1受體激動(dòng)劑，并具有溫和的β1腎上腺素受體激動(dòng)作用，在提高血壓的同時(shí)較少引起心動(dòng)過(guò)緩的發(fā)生。本試驗(yàn)不同劑量間羥胺組的產(chǎn)婦無(wú)心動(dòng)過(guò)緩發(fā)生。

本試驗(yàn)中，隨著間羥胺預(yù)防性輸注劑量的增加，低血壓的發(fā)生率顯著降低，而反應(yīng)性高血壓的發(fā)生率增加。間羥胺預(yù)防仰臥位剖宮產(chǎn)產(chǎn)婦術(shù)中低血壓的ED50、ED90分別為0.908 μg/(kg·min)和2.707 μg/(kg·min)。而沈耀華等[23]試驗(yàn)中間羥胺預(yù)防剖宮產(chǎn)產(chǎn)婦術(shù)中低血壓的ED50、ED90分別為0.64 μg/(kg·min)和2.00 μg/(kg·min)，其試驗(yàn)中產(chǎn)婦取左側(cè)臥位，并且椎管內(nèi)注入藥物為羅哌卡因。因此，考慮結(jié)果差異可能原因是使用的椎管內(nèi)麻醉藥物以及體位的差別?；仡櫺匝芯勘砻鳎掷m(xù)的脊髓低血壓、麻醉至切口和切口至分娩間隔延長(zhǎng)對(duì)新生兒酸堿平衡有不良影響[24]。在之前的試驗(yàn)中，兩組左傾組分娩間隔均比仰臥組長(zhǎng)[25]。因此，我們認(rèn)為，如果預(yù)防性輸注間羥胺2.707 μg/(kg·min)能使平臥位手術(shù)產(chǎn)婦的收縮壓保持穩(wěn)定，那么將有潛在的益處。

本研究存在一定的局限性，首先，本研究排除了BMI>35 kg/m2的產(chǎn)婦，結(jié)果適用范圍有限，BMI>35 kg/m2產(chǎn)婦之間的劑量-效應(yīng)關(guān)系有待進(jìn)一步研究。其次，本研究未對(duì)產(chǎn)婦心排出量做連續(xù)監(jiān)測(cè)和分析，雖然心排出量和外周血管阻力在臨床上不是常規(guī)監(jiān)測(cè)，但心排量變化對(duì)子宮胎盤(pán)血流灌注的影響可能較心率變化更大[26]。

綜上所述，間羥胺預(yù)防仰臥位剖宮產(chǎn)產(chǎn)婦腰硬聯(lián)合麻醉后術(shù)中低血壓的ED50、ED90分別為0.908 μg/(kg·min)和2.707 μg/(kg·min)。間羥胺預(yù)防性泵注能夠維持產(chǎn)婦循環(huán)穩(wěn)定，不會(huì)引起胎兒酸中毒，該方法可有效預(yù)防剖宮產(chǎn)術(shù)腰硬聯(lián)合麻醉所引起的低血壓。