宋子揚(yáng)，關(guān)瑋偉，梅 冬，王曉玲

0 引言

當(dāng)前兒童適宜藥品短缺，在臨床通常通過藥品切分、研磨等操作進(jìn)行藥品的臨時調(diào)配，以滿足患兒用藥需求?，F(xiàn)階段常用的分劑量方法，在調(diào)配過程中不添加輔料，拆分后藥品直接服用，存在諸多隱患，如劑量準(zhǔn)確性難以保證、破壞藥物劑型、影響藥物理化性質(zhì)、長期從事磨粉分包的職業(yè)風(fēng)險、剩余藥品資源浪費(fèi)及環(huán)境污染問題等。因此，有必要規(guī)范臨時調(diào)配，保證兒童用藥安全、準(zhǔn)確。

為全面了解國內(nèi)醫(yī)療機(jī)構(gòu)住院患兒臨床用藥分劑量調(diào)配現(xiàn)狀，由首都醫(yī)科大學(xué)附屬北京兒童醫(yī)院組織開展了全國30家醫(yī)療機(jī)構(gòu)住院藥房相關(guān)調(diào)查，了解國內(nèi)兒科拆分使用藥品品種以及國內(nèi)外適宜劑型上市情況，為完善我國兒童藥品個性化調(diào)劑藥學(xué)服務(wù)、建立個性化調(diào)劑監(jiān)管體系奠定基礎(chǔ)。

1 對象與方法

1.1 調(diào)查對象 調(diào)查對象為兒童?？漆t(yī)院、婦幼醫(yī)院以及綜合醫(yī)院的兒科住院藥房，調(diào)查表發(fā)放對象為各單位病房藥房藥品調(diào)配負(fù)責(zé)人。

1.2 調(diào)查方法

1.2.1 調(diào)查形式 本項調(diào)查以調(diào)查表格形式進(jìn)行，各單位自愿參與，所有調(diào)查數(shù)據(jù)均由課題組進(jìn)行整理核查，并對漏項、錯填等進(jìn)行追訪確認(rèn)和校正，經(jīng)核實無誤后，進(jìn)行數(shù)據(jù)統(tǒng)計分析。

1.2.2 調(diào)查內(nèi)容 收集各參與單位2019年12月的住院藥房兒童用藥醫(yī)囑數(shù)據(jù)，統(tǒng)計需要分劑量使用的藥品名稱、規(guī)格、劑型，國內(nèi)外適宜劑型上市情況(截止至2021年1月)。

2 結(jié)果

2.1 參與單位 本次調(diào)查共回收來自20個省/直轄市/自治區(qū)的30家醫(yī)療單位的問卷，按區(qū)域劃分后，各醫(yī)療單位所在省/直轄市/自治區(qū)分布見表1。

表1 參與單位分布

2.2 分劑量調(diào)配藥品分類 對30家單位分劑量使用藥品進(jìn)行數(shù)據(jù)匯總?cè)ブ?，?03個藥品品種，去除21種中藥成方，依據(jù)2015版《臨床用藥須知》藥品分類進(jìn)行分類整理，共有282個藥品品種，16類藥品存在分劑量調(diào)配現(xiàn)象，藥品分類及品種數(shù)見表2，其中消化系統(tǒng)用藥、抗感染藥物、神經(jīng)系統(tǒng)用藥、心血管系統(tǒng)用藥品種數(shù)較多，品種數(shù)量和品規(guī)數(shù)量占比達(dá)10%以上，此外可見抗腫瘤藥物、精神藥物這類需特殊管理的藥物需要分劑量調(diào)配。

表2 30家醫(yī)療機(jī)構(gòu)分劑量使用藥品分類與數(shù)量

2.3 分劑量調(diào)配藥品劑型 根據(jù)《藥典》(2020年版)第四部中制劑通則的劑型分類，30家醫(yī)療機(jī)構(gòu)分劑量使用藥品劑型分布如表3所示。分劑量使用藥品劑型主要為片劑和膠囊劑，此外，顆粒劑、散劑、分散片等適宜劑型因規(guī)格不適宜需拆分使用。

表3 30家醫(yī)療機(jī)構(gòu)分劑量使用藥品劑型分布

2.4 特殊劑型分劑量使用 拆分使用的藥品中包括少量緩釋、腸溶劑，共計31個品規(guī)，詳見表4。通過查閱藥品說明書(截至2021年1月)，其中14種藥品未注明是否可掰開或打開、研磨后服用，13種藥品明確注明應(yīng)整片/粒吞服，有2種藥物可沿刻痕掰開使用，2種藥物在說明書中標(biāo)注“對于吞咽困難，可分散于水或果汁中服用”。

表4 拆分使用的特殊劑型以及相關(guān)使用說明標(biāo)注情況

2.5 國外已上市適宜劑型對比 根據(jù)《新編藥物學(xué)》(第18版)按照形態(tài)分類將劑型分為固體/半固體劑型(干混懸劑、顆粒劑、散劑、干糖漿劑)和液體/半液體劑型(混懸液、糖漿劑、溶液劑等)，查詢國家藥品監(jiān)督管理局網(wǎng)站以及中國兒童用藥數(shù)據(jù)庫(截至2021年1月數(shù)據(jù))，剔除143種已批準(zhǔn)藥品，共有139種藥品在國內(nèi)無適宜劑型，查詢以上藥品在日本、美國、歐盟上市情況，共有58種藥品在國外有適宜劑型批準(zhǔn)生產(chǎn)，見表5。81種藥品國內(nèi)外均無適宜劑型。

表5 日本、美國、歐盟已上市適宜劑型對比

2.6 30家醫(yī)院分劑量最頻繁藥品品種 統(tǒng)計30家醫(yī)院藥品分劑量醫(yī)囑條目數(shù)，數(shù)量最多的前10位藥品見表6，用于心血管系統(tǒng)疾病藥品較多，如螺內(nèi)酯、呋塞米、氫氯噻嗪、卡托普利、阿司匹林。

表6 30家醫(yī)院拆分使用藥品品種及常用規(guī)格

3 討論

3.1 根據(jù)需要，優(yōu)先選擇兒童適宜劑型 兒童期處于不斷生長發(fā)育的動態(tài)變化過程中，藥物在兒童體內(nèi)的藥代動力學(xué)過程隨著生長發(fā)育而有所變化，使兒童期不同階段用藥的適宜劑型不同，每一種劑型都需要各種不同的規(guī)格或劑量可調(diào)[1]。

歐洲藥品管理局(The European Medicines Agency，EMA)曾發(fā)布《兒童適宜劑型推薦》[2]，2歲以下兒童更適宜液體劑型，2～6歲兒童吞咽片劑或膠囊的能力差異較大，雖然EMA建議6歲以下兒童使用片劑的大小不宜超過5 mm[3]，但對于多數(shù)兒童來說，這個大小吞咽起來仍比較困難[4]，仍需考慮選擇易于吞咽的劑型。基于以上兩點，藥物在使用時應(yīng)該更易于吞服且可以更方便地調(diào)整劑量。

調(diào)查發(fā)現(xiàn)有部分緩釋、腸溶劑型拆分使用，研究顯示，緩釋藥品切分后溶出度增加[5]。一項針對醫(yī)務(wù)人員關(guān)于劑型因素的知識水平調(diào)研發(fā)現(xiàn)，醫(yī)務(wù)人員存在劑型相關(guān)知識不足的問題，劑型因素是藥學(xué)服務(wù)的一個盲點[6]。在臨床用藥過程中，應(yīng)加強(qiáng)相關(guān)培訓(xùn)，醫(yī)師在選擇藥物時，應(yīng)注重藥品劑型的選擇，同時有多種劑型時，根據(jù)患者病情、用藥需求，優(yōu)先選擇兒童適宜劑型；如果無適宜劑型，必須拆分使用，應(yīng)避免腸溶、緩控釋劑型。

3.2 關(guān)注顆粒劑、散劑等劑型的分劑量使用 顆粒劑、散劑等劑型可靈活調(diào)整用量，溶解后易于吞服，適合兒童使用，調(diào)查發(fā)現(xiàn)，這類劑型存在分劑量使用情況。此類劑型可溶解后抽取相應(yīng)體積溶液服用，但是需要護(hù)理人員操作給藥，加大工作量；同時，溶解后藥品缺乏穩(wěn)定性依據(jù)，剩余藥液丟棄造成藥品浪費(fèi)。實際工作中藥房的分劑量調(diào)配服務(wù)多聚焦于片劑、膠囊，目前尚未廣泛開展顆粒劑、散劑等劑型的分劑量調(diào)配，藥房如何能高效精準(zhǔn)地分劑量調(diào)配此類劑型，也逐漸引起重視。

在日本，兒童常用劑型為液體、粉末或顆粒劑，且藥品分劑量調(diào)配問題也很普遍，藥房大多配備全自動粉劑分包機(jī)用于此類劑型的分裝[7]，可顯著提高粉狀制劑分劑量的準(zhǔn)確性和效率[8]。我院已引進(jìn)并正在進(jìn)行設(shè)備軟件平臺與管理平臺的建設(shè)，擬探索采用全自動粉劑分包機(jī)進(jìn)行臨時調(diào)配的標(biāo)準(zhǔn)操作規(guī)程和質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)，為分包機(jī)的臨床應(yīng)用提供理論依據(jù)。

3.3 探索藥品大包裝流通路徑 我國藥品多為小包裝，調(diào)配前需打開藥品包裝，取出藥品再進(jìn)行手工調(diào)配，或者使用自動分包機(jī)調(diào)配，增加藥師工作量，同時增加藥品成本，造成資源浪費(fèi)[9]。在日本，已上市大包裝藥品，如螺內(nèi)酯片(200片/盒)，螺內(nèi)酯細(xì)顆粒劑(100 g/瓶)，對于吞咽困難或劑量極低的患者，根據(jù)處方，藥師使用螺內(nèi)酯細(xì)粒添加乳糖調(diào)配藥品，滿足患者個體化用藥需求。此外，為解決兒童適宜藥品缺乏的問題，日本醫(yī)療機(jī)構(gòu)可使用“原末”，即未加入添加劑的產(chǎn)品，配置院內(nèi)制劑[10]。通過研究日本院內(nèi)制劑監(jiān)管、使用、配置等措施，我國學(xué)者提出使用原料藥加工后的穩(wěn)定形式，即“藥物中間產(chǎn)品”，參考醫(yī)療機(jī)構(gòu)制劑監(jiān)管模式，配置醫(yī)療機(jī)構(gòu)制劑[11]。片劑、顆粒劑等劑型的藥品大包裝，或“藥物中間產(chǎn)品”的流通使用形式，可減少包裝成本，同時省去拆包裝步驟，簡化配置流程，尤其適合兒科醫(yī)院住院藥房藥品調(diào)配。大包裝藥品僅改變藥品的裝量，從技術(shù)角度并無難度；對于“藥物中間產(chǎn)品”，我國并無明確定義說明具體的加工程度以及使用范圍，需要進(jìn)一步研究和探索其在醫(yī)院流通使用的可行性、質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)、采購?fù)緩健a(chǎn)品定價等。

3.4 規(guī)范藥品臨時調(diào)配管理，滿足個體用藥需求 隨著工業(yè)化發(fā)展，商業(yè)化藥品主導(dǎo)了藥物市場，藥品制劑調(diào)配在世界范圍內(nèi)都出現(xiàn)了萎縮，但是兒童年齡跨度大，一種規(guī)格或劑型的藥品無法滿足所有年齡段患兒的用藥需求[12]。當(dāng)適宜上市藥物不可獲得時，國外，如美國、英國等，通過臨時調(diào)配來滿足患者個體需求。為保障其安全性，相關(guān)部門建立了完善的管理體系，如美國藥典795，專門針對非無菌制劑的調(diào)配進(jìn)行了規(guī)范[13]，同時，ASHP也頒布了相關(guān)指南[14]，細(xì)化臨時調(diào)配的標(biāo)準(zhǔn)和要求，此外與之配套的操作手冊，如《Extemporaneous Formulations》、《Pediatric Drug Formulation》，詳述了原料、輔料用量、效期、儲存、調(diào)配流程等內(nèi)容；歐洲藥品質(zhì)量管理局、英國國家衛(wèi)生研究院對藥品臨時調(diào)配的原則和技術(shù)進(jìn)行了規(guī)范；日本《小兒藥物療法》中，藥師可根據(jù)醫(yī)師處方調(diào)配臨時制劑，這些經(jīng)驗為兒童分劑量標(biāo)準(zhǔn)操作流程的制定提供了依據(jù)。藥品調(diào)配專用輔料方面，國外已上市口服調(diào)味混懸劑、溶液劑等多種類型的臨時調(diào)配載藥介質(zhì)，調(diào)配便捷且便于服用。

我國現(xiàn)有分劑量方法主要為切分和磨粉分包，對于1/2、1/4拆分劑量，可使用藥片分割器，對于更小劑量，則需磨粉后稱量調(diào)配。給藥劑量不準(zhǔn)確是兒童用藥錯誤的常見原因之一[15]，多個研究顯示，現(xiàn)有手工分劑量調(diào)配的劑量準(zhǔn)確性較低，分劑量規(guī)格越小，劑量越不準(zhǔn)確，專業(yè)藥師甚至有一定工作經(jīng)驗的藥師其分劑量準(zhǔn)確率亦不能保證[16-20]。此外，藥物切分或研磨后，其理化性質(zhì)可發(fā)生改變，包括溶出度改變[5,21]；藥品暴露量變化[22-23]、藥品切分研磨后儲存不當(dāng)導(dǎo)致微生物污染等[24]。目前，相關(guān)法律法規(guī)未明確服務(wù)標(biāo)準(zhǔn)，相關(guān)衛(wèi)生要求、操作流程、人員培訓(xùn)、原輔料審評審批及使用等環(huán)節(jié)尚無監(jiān)管、執(zhí)行的規(guī)定，需要相關(guān)管理部門、企業(yè)及醫(yī)院等多方協(xié)作，健全監(jiān)管制度，規(guī)范藥品分劑量調(diào)配，彌補(bǔ)在監(jiān)管、服務(wù)、配套產(chǎn)品研發(fā)的空缺。

通過本調(diào)查，課題組初步篩選出81種國內(nèi)外無適宜劑型藥品，必要時只能通過臨時調(diào)配滿足患者用藥需求，結(jié)合各單位拆分使用最多的藥品品種，其中卡托普利、氯苯那敏、氫氯噻嗪在臨床用藥過程中拆分使用頻繁，且目前無適宜劑型可替代，除規(guī)范臨時調(diào)配外，對于臨床需求較大的品種規(guī)格，應(yīng)呼吁鼓勵研發(fā)生產(chǎn)。

本次調(diào)研僅針對住院藥房藥品分劑量問題，由于門診、住院患者用藥情況有所差異，所以調(diào)研中的藥品品種可能不夠全面；此外，本次調(diào)研未通過實驗分析溫度、濕度、光照及微生物、重量差異等因素對分劑量藥品質(zhì)量的影響，未對藥品質(zhì)量進(jìn)行對比與評價。

不同年齡段兒童特點不同，用藥劑量有差異，兒童缺乏適宜藥品規(guī)格劑型，導(dǎo)致兒童臨床用藥分劑量現(xiàn)象普遍存在，亟需從劑型合理使用、大包裝藥品流通使用、引入自動化設(shè)備、研發(fā)專用輔料、建立調(diào)配質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)等多個環(huán)節(jié)，建立完善的藥品分劑量調(diào)配監(jiān)管制度和服務(wù)標(biāo)準(zhǔn)，通過政府、企業(yè)及醫(yī)院等多方協(xié)作，推動藥品分劑量調(diào)配標(biāo)準(zhǔn)化、規(guī)范化，保障兒童用藥安全、準(zhǔn)確、便捷。