夏小玉

0 引言

納武利尤單抗(Nivolumab，Nivo)是一種人源性IgG4抗程序性細(xì)胞死亡1受體(Programmed cell death 1，PD-1)的單克隆抗體[1]，屬于免疫檢查點抑制劑(Immune checkpoint inhibitors，ICI)，是目前最受矚目的腫瘤免疫治療藥物之一，已被證實能提高腫瘤患者的生存率。ICI在增強T淋巴細(xì)胞殺傷腫瘤細(xì)胞的同時，可誘使機體產(chǎn)生免疫相關(guān)不良事件(Immune-related adverse events,irAEs)，包括結(jié)腸炎[2]。為了解Nivo致結(jié)腸炎的臨床特點，本研究查閱國內(nèi)外相關(guān)的案例報道并進(jìn)行回顧性分析，為臨床合理用藥提供參考。

1 資料與方法

1.1 文獻(xiàn)來源 中文以“納武利尤單抗”“結(jié)腸炎”“腹瀉”“歐狄沃”，英文以“Nivolumab”“opdivo”“colitis”和“diarrhea”為檢索詞，檢索 PubMed、中國知網(wǎng)數(shù)據(jù)庫和萬方數(shù)據(jù)庫。檢索時間為從建庫至 2021年8月，收集國內(nèi)外公開發(fā)表的關(guān)于納武利尤單抗導(dǎo)致結(jié)腸炎的個案報道。逐篇查閱原文，排除綜述、臨床試驗，剔除重復(fù)報道、非中英文語種及臨床信息資料不全的文獻(xiàn)。

1.2 方法 采用文獻(xiàn)回顧的方法，搜集、記錄患者性別和年齡、用藥原因、Nivo用藥情況(劑量、周期、是否與伊匹單抗(Ipilimumab，Ipi)聯(lián)用、不良反應(yīng)發(fā)生時間、患者是否住院治療、不良反應(yīng)表現(xiàn)、處理措施、患者預(yù)后情況以及是否繼續(xù)用藥等有效信息，進(jìn)行統(tǒng)計分析。

2 結(jié)果

2.1 患者一般資料 共收集到符合納入標(biāo)準(zhǔn)的文獻(xiàn)23篇[3-25]，其中英文文獻(xiàn)21篇[3-23]，中文文獻(xiàn)2篇[24-25]，納入Nivo相關(guān)結(jié)腸炎患者31例，其主要臨床資料見表1。

31例患者中，男22例，女9例；年齡42～82歲，平均63歲；原發(fā)疾病為肺癌13例，黑色素瘤10例，膀胱癌、前列腺癌、腎細(xì)胞癌、宮頸癌、食管癌、喉癌、咽癌、結(jié)腸癌各1例；既往有腸道疾病病史4例。

2.2 用藥情況 Nivo單藥治療者24例，Nivo聯(lián)合Ipi治療者7例。Nivo單次劑量為1～3 mg/kg或130～480 mg，每14天1次，20例；每21天1次，6例，先Ipi+Nivo(每21天1次)，4次后再Nivo(每14天1次)1例。見表1。

2.3 發(fā)生情況

2.3.1 發(fā)生時間 Nivo相關(guān)結(jié)腸炎出現(xiàn)的時間跨度較大，從用藥后1個周期至70個周期，中位發(fā)生時間為5周期。Nivo+Ipi聯(lián)合治療結(jié)腸炎發(fā)病時間早于Nivo單藥治療，聯(lián)合治療結(jié)腸炎平均發(fā)生時間為5.83周期，Nivo單藥治療結(jié)腸炎平均發(fā)生時間為10.25周期(表1)，30例發(fā)生在Nivo治療過程中，1例(例28)發(fā)生在停止Nivo治療5個月后。

2.3.2 臨床表現(xiàn) 所有患者均在出現(xiàn)腹瀉癥狀就診，多為住院治療(21例，67.7%)，腹瀉等級多為3級(19例，61.3%)，13例C反應(yīng)蛋白有明顯升高，合并艱難梭狀芽孢桿菌感染1例(例1)。結(jié)腸鏡檢查結(jié)果見表2，表現(xiàn)為廣泛結(jié)腸受累16例，乙狀結(jié)腸及左側(cè)結(jié)腸受累各6例。黏膜病變類型既可表現(xiàn)為彌漫性，也可表現(xiàn)為散在，以彌漫性為主(24例)。內(nèi)鏡下可見包括紅色、水腫的黏膜，黏膜滲出物增多，正常血管缺失，顆粒狀黏膜伴或不伴侵蝕或潰瘍，這些發(fā)現(xiàn)類似于潰瘍性結(jié)腸炎，其中15例有黏膜潰瘍。組織病理學(xué)特征包括淋巴漿細(xì)胞浸潤(26例)和形成隱窩膿腫(13例)，其中8例伴有隱窩凋亡改變。見表2。

2.3.3 治療和轉(zhuǎn)歸 發(fā)生結(jié)腸炎后，31例患者均停止Nivo治療，最初接受糖皮質(zhì)激素治療29例，接受5-氨基水楊酸類制劑治療2例。7例患者對糖皮質(zhì)激素不敏感：4例患者接受英夫利西單抗(Infliximab,IFX)治療(例3,4,17,23)；另外2例患者對英夫利西單抗也無反應(yīng)，1例對維多珠單抗有反應(yīng)(例2)，另1例對口服環(huán)孢霉素有反應(yīng)(例6)；1例出現(xiàn)結(jié)腸穿孔實施回腸造口術(shù)(例27)。當(dāng)類固醇逐漸減少或停止使用時，8例患者復(fù)發(fā)(例5、11、12、18、21、22、26、29)，通過靜脈注射糖皮質(zhì)激素、英夫利西單抗、口服美沙拉嗪等治療后成功恢復(fù)。所有患者經(jīng)治療均好轉(zhuǎn)或治愈。3例患者(例6、20、25)重新使用Nivo，2例結(jié)腸炎復(fù)發(fā)(例6、25)，1例出現(xiàn)新發(fā)irAE(例20)。見表2。

表2 Nivo相關(guān)結(jié)腸炎患者的內(nèi)窺鏡和組織學(xué)特征以及治療結(jié)果

3 討論

免疫介導(dǎo)的結(jié)腸炎(Immune-mediated colitis,IMC)是ICI常見的不良反應(yīng)之一，Nivo所致IMC的發(fā)生率為1.4%，其中3級及以上IMC發(fā)生率為0.9%，此外，Nivo聯(lián)合Ipi治療可增加IMC的發(fā)生率，發(fā)生率為13.6%，3 級及以上的發(fā)生率為9.4%[26]。本研究結(jié)果顯示，31例Nivo相關(guān)IMC毒性反應(yīng)患者中，3級腹瀉占61.3%，單藥發(fā)生率高于聯(lián)用。考慮與本研究納入的聯(lián)合治療案例較少有關(guān)。腹瀉、腹痛、惡心和嘔吐是IMC最常見的癥狀[26]。Nivo所致結(jié)腸炎癥狀中位出現(xiàn)時間為2～4個月,最多2年[27]。Wang等[28]通過分析發(fā)現(xiàn)，腹瀉/結(jié)腸炎的平均發(fā)病時間為治療開始后5～10周，但發(fā)病時間可以有很大的不同，可出現(xiàn)在第一個劑量之后和其他時間，甚至在治療中斷后出現(xiàn)。本研究結(jié)果顯示，Nivo相關(guān)結(jié)腸炎發(fā)生在1～70個周期，中位輸注5周期，30例發(fā)生在Nivo治療過程中，1例(例28)發(fā)生在停止Nivo治療5個月后，提示Nivo所致結(jié)腸炎的潛伏期可能更長，停用Nivo的患者也應(yīng)警惕結(jié)腸炎的發(fā)生?？筆D-1及聯(lián)合Ipi治療相關(guān)結(jié)腸炎患者常住院，但死亡率低，在較年輕患者中更常見(平均年齡62.3歲)[29]。本研究中，患者的平均年齡為63歲，67.7%住院治療,0例死亡，符合上述研究結(jié)果。此外，大多數(shù)IMC發(fā)生在黑色素瘤和肺癌患者中，男性多于女性，Nivo+Ipi聯(lián)合治療發(fā)生IMC時間早于Nivo單藥治療，與Huang等[30]研究相一致。

雖然IMC的確切病理生理機制尚不明確，但T細(xì)胞的過度增殖、活化和淋巴細(xì)胞浸潤是其機制之一[31]。CD8+T細(xì)胞出現(xiàn)在抗PD-1誘導(dǎo)的結(jié)腸炎中[27]。例19、例 20伴有CD8+細(xì)胞和T-bet+細(xì)胞大量浸潤，輔助性T細(xì)胞應(yīng)答占優(yōu)勢，與Nivo導(dǎo)致IMC發(fā)生的機制有關(guān)。IMC危險因素包括聯(lián)合Ipi和Nivo治療、自身免疫性疾病史、非甾體類抗炎藥物的使用、腸道微生物組成和患有黑色素瘤[27,31-32]，臨床應(yīng)用過程中應(yīng)注意這些因素，警惕IMC的發(fā)生。

結(jié)腸鏡檢查是IMC診斷的金標(biāo)準(zhǔn)[31]，發(fā)病后7 d內(nèi)行結(jié)腸鏡檢查的患者，癥狀持續(xù)時間和激素治療時間均較短[27]，組織病理學(xué)表現(xiàn)廣泛，包括上皮內(nèi)中性粒細(xì)胞的存在、隱窩變形、隱窩炎、隱窩膿腫、淋巴漿細(xì)胞增多、潰瘍和凋亡小體[33]，病變以彌漫性、連續(xù)性為主，淋巴細(xì)胞和漿細(xì)胞浸潤最為常見[34]。譚蓓等[35]回顧性分析發(fā)現(xiàn)IMC患者以廣泛結(jié)腸型為主，內(nèi)鏡下表現(xiàn)均為彌漫性、連續(xù)性病變。內(nèi)鏡下多表現(xiàn)為黏膜糜爛或潰瘍形成。日本一項回顧性研究亦表明,IMC為彌漫性，鏡下出現(xiàn)類似潰瘍性結(jié)腸炎的血管丟失、紅斑、糜爛或潰瘍，活檢可見炎癥浸潤、隱窩炎、隱窩膿腫及細(xì)胞凋亡[36]。本文研究結(jié)果與國內(nèi)外文獻(xiàn)所述相一致。

《中國臨床腫瘤學(xué)會(CSCO)免疫檢查點抑制劑相關(guān)的毒性管理指南》指出,在確認(rèn)是否存在艱難梭菌感染后，糖皮質(zhì)激素是治療2級及以上IMC的首選用藥，效果不佳時考慮同時加用抗腫瘤壞死因子α(英夫利西單抗)治療[37]。本文31例IMC 患者中除例8、例24外，治療方案與指南推薦的治療方案相符。Burla等[38]研究認(rèn)為，浸潤黏膜下層的深層組織學(xué)性潰瘍是激素難治性疾病的潛在預(yù)測標(biāo)志，可能需要早期和積極應(yīng)用英夫利西單抗。多中心回顧性分析顯示，IMC患者中，使用英夫利西單抗的患者與未使用者在恢復(fù)時間上有顯著性差異[39]。安德森癌癥中心對接受免疫抑制療法(英夫利西單抗或維多珠單抗)的IMC的患者進(jìn)行回顧性研究,亦發(fā)現(xiàn)在IMC早期引入免疫抑制療法，即不等待患者對激素的反應(yīng)，可顯著改善IMC病程、療效和預(yù)后[40]。本研究顯示，對于激素和英夫利西單抗治療失敗的患者，可用維多珠單抗、環(huán)孢素、美沙拉嗪等進(jìn)行治療。Nivo所致結(jié)腸炎與潰瘍性結(jié)腸炎的內(nèi)鏡特征相似，美沙拉嗪可減輕IMC癥狀的嚴(yán)重程度，可用于輕癥和維持治療[10,13,41]。在癥狀已解決或改善到1級時，抗PD-1抑制劑通?？勺鳛閱嗡幓謴?fù)治療，但重啟后IMC有再復(fù)發(fā)風(fēng)險，初始IMC癥狀持續(xù)時間較長及結(jié)腸鏡炎癥傾向于增加IMC復(fù)發(fā)的風(fēng)險[42]。本文中,3例(鏡下均有炎癥傾向)患者再次應(yīng)用Nivo治療，2例復(fù)發(fā)IMC，新發(fā)irAE 1例，與文獻(xiàn)所述相一致。Abu-Sbeih 等[40]發(fā)現(xiàn),接受3次或更多劑量的免疫抑制療法治療后，復(fù)發(fā)率較低。最近的一項研究表明，重啟后，同時使用抗腫瘤壞死因子α和ICI是安全的，無IMC復(fù)發(fā)[43]。

總之，Nivo相關(guān)結(jié)腸炎不良反應(yīng)應(yīng)引起臨床重視，對患者做好用藥教育，密切監(jiān)測是否出現(xiàn)腹瀉的異常癥狀，若有不適，應(yīng)立即就診。