馬倩

中國藥科大學

周天愛

中國藥科大學

張清

中國藥科大學

盛蘭蘭

中國藥科大學

龍夢霓

中國藥科大學

楊勁*

中國藥科大學

1 背景

1.1 藥品說明書是一份動態(tài)變化的協(xié)議

藥品說明書是新藥研究成果的載體，是用于指導科學、合理用藥的法定文件，也是控制藥品風險點的重要工具[1]。根據(jù)藥品品種、規(guī)格、適應癥等不同，藥品可按照處方藥和非處方藥管理[2]，本文主要針對的是處方藥藥品說明書。一方面，藥品說明書是基于以臨床試驗為主的各種研究證據(jù)撰寫而成，一定程度上會滯后于臨床實踐，這是它的先天不足性。另一方面，隨著上市后更多的患者被納入臨床實踐，更多的安全性和有效性信息被收集，個體化用藥經(jīng)驗等得到挖掘，進而有必要對說明書做出一定的變更。近年來，說明書上市后變更已成為我國采取的重要風險控制手段之一，從藥品監(jiān)管部門公示的監(jiān)管信息來看，根據(jù)藥品不良反應評估結(jié)果要求藥品說明書變更是更為常見的形式。說明書上市后變更的內(nèi)容包括一般性變更，如變更適應癥、規(guī)格、用法用量，以及安全性變更，如變更不良反應、禁忌癥、藥物相互作用等。根據(jù)2015～2019年我國發(fā)布的藥品說明書修訂通告涉及項目情況[3]（圖1），安全性變更是國家藥品監(jiān)管部門發(fā)文變更的主要內(nèi)容。

圖1 2015～2019年我國發(fā)布的藥品說明書修訂通告涉及項目情況

1.2 國內(nèi)藥品說明書上市后變更現(xiàn)狀

1.2.1 法律指南中的變更規(guī)定

隨著《藥品管理法》《藥品注冊管理辦法》《藥品說明書和標簽管理規(guī)定》等頒布實施，奠定夯實了我國藥品說明書全生命周期監(jiān)管的法律框架（表1）。在說明書上市后變更方面：《藥品注冊管理辦法》[4]和《藥品說明書和標簽管理規(guī)定》[5]都要求申辦者應當持續(xù)開展藥品安全性和有效性研究，及時更新完善藥品說明書。同時，藥品監(jiān)管部門也可根據(jù)藥品不良反應監(jiān)測和藥品上市后評價結(jié)果，要求申辦者做出說明書的安全性變更?！兑焉鲜兴幤放R床變更技術指導原則（征求意見稿）》[6]中將說明書上市后變更劃分成微小變更、中等變更、重大變更3 種類型?！端幤飞鲜泻笞兏芾磙k法（試行）》[7]則要求申辦者應根據(jù)上市后藥品安全性、有效性和質(zhì)量可控性的風險大小，主動向國家藥品監(jiān)督管理局藥品審評中心（Center for Drug Evaluation,CDE）遞交變更申請，或向地方省級藥品監(jiān)管部門遞交備案，或在年度報告中予以載明（具體補充申請類型見表2）。

表1 我國藥品說明書監(jiān)管的法律框架

表2 我國藥品說明書上市后變更補充申請類型

續(xù)表

1.2.2 監(jiān)管主體與藥品說明書上市后安全性變更中的藥物警戒

國家藥品監(jiān)督管理局（National Medical Products Administration，NMPA） 是我國藥品說明書全生命周期監(jiān)管的行政主體，在具體的執(zhí)行中涉及其中多個部門的共同協(xié)作。例如，CDE 負責說明書的上市前審批以及上市后重大變更補充申請的批準；國家藥品監(jiān)督管理局藥品評價中心負責藥品不良反應的常規(guī)監(jiān)測與安全警示；地方藥品監(jiān)管部門負責藥品說明書中等變更的備案以及相關行政信息的變更等。

在藥品說明書上市后變更的情形中，雖然我國相關規(guī)章指南中規(guī)定了藥品上市許可持有人（Marketing Authorization Holder，MAH）負有主動遞交藥品說明書上市后變更的主體責任，但是在實際操作中，藥品監(jiān)管部門依據(jù)藥物警戒系統(tǒng)發(fā)現(xiàn)的非預期的、嚴重不良反應，要求MAH 進行安全性變更是更為常見的變更情況。因此，藥物警戒系統(tǒng)建設的完善與否，對藥品不良反應的評估結(jié)果以及說明書上市后的變更情況都起著舉足輕重的作用。

目前我國藥物警戒支撐系統(tǒng)以被動監(jiān)測為主，主動監(jiān)測為輔。在被動監(jiān)測方面，已經(jīng)形成了國家藥品不良反應監(jiān)測中心、省級藥品不良反應監(jiān)測中心、市縣級藥品不良反應監(jiān)測中心一體三級的管理體系[8]。醫(yī)療機構(gòu)和MAH 分別通過藥品不良反應監(jiān)測系統(tǒng)和MAH 藥品不良反應直接報告系統(tǒng)填寫藥品不良反應信息。在主動監(jiān)測方面，原國家食品藥品監(jiān)督管理總局于2016年成立了國家藥品不良反應監(jiān)測哨點聯(lián)盟，通過部署中國醫(yī)院藥物警戒系統(tǒng)（Chinese Hospital Pharmacovigilance System，CHPS），輔助醫(yī)院發(fā)現(xiàn)、報告、評價藥品不良事件，以獲取具有價值的藥品安全信息[9]。

1.2.3 信息公示

自2015年仿制藥一致性評價之后，經(jīng)CDE 審核通過的藥品說明書及標簽以及上市后變更的說明書電子版本的信息都會被及時公布在CDE 的官方網(wǎng)站上，由于紙質(zhì)說明書的更新需要一系列流程，CDE 給予其更寬泛的變更時限。此外，國家藥品監(jiān)督管理局藥品評價中心與國家藥品監(jiān)督管理局信息中心也會及時公布藥品說明書近期的安全警示內(nèi)容。

總之，我國雖已逐步建立起藥品說明書上市后的變更規(guī)范，但在具體操作的科學性、系統(tǒng)性、高效性方面仍有需不斷完善的地方。與之相比，美歐日在藥品說明書上市后變更方面有著多年的實踐經(jīng)驗積累，本文借鑒其成功的監(jiān)管經(jīng)驗，以期為我國藥品說明書變更遇到的困難提供解決思路，不斷完善我國藥品說明書上市后的安全性變更體系。

2 美歐日藥品說明書上市后安全性變更體系

2.1 美國食品藥品監(jiān)督管理局（Food and Drug Administration,FDA）

2.1.1 監(jiān)管主體與組織協(xié)調(diào)

藥品審評與研究中心（Center for Drug Evaluation and Research，CDER） 是FDA 負責藥品說明書技術審評和監(jiān)管的主要部門，其下分為超級辦公室(Super Office）、二級辦公室（Subordinate Office）、部門（Division）和團隊（Team），組織結(jié)構(gòu)如圖2所示。其中，創(chuàng)新藥和仿制藥的說明書分別由新藥辦公室（Office of New Drug，OND）下的標簽專職副主任（Associate Directors for Labeling，ADL）和仿制藥辦公室（Office of Generic Drug，OGD）下的標簽審評處管理，跨適應癥的審評會涉及新藥辦公室下的標簽政策協(xié)調(diào)小組（Labeling Policy Team，LPT）；監(jiān)測與流行病學辦公室負責監(jiān)測、發(fā)現(xiàn)、分析、評估安全信號，提高公共衛(wèi)生水平，建議適當?shù)谋O(jiān)管措施，如變更藥品說明書[10]；計算科學辦公室會為上市后收集到的風險信息的分析提供創(chuàng)新可靠的解決方法，以提升審查員的工作效率[11]；藥品生命周期辦公室負責統(tǒng)一創(chuàng)新藥和仿制藥的藥學質(zhì)量標準，促進仿制藥說明書與其所參照原研藥說明書的同步變更，以實現(xiàn)質(zhì)量來自于同一個聲音（one quality voice）的期望目標，保存并不斷完善藥品品種檔案庫[12]。

圖2 CDER 組織結(jié)構(gòu)

2.1.2 藥品上市后安全性信息來源

在美國，藥品上市后安全性信息的來源主要依托于藥品不良反應監(jiān)測系統(tǒng)，該系統(tǒng)采取被動監(jiān)測與主動監(jiān)測相結(jié)合的方式。其中，被動監(jiān)測分為兩種上報途徑：一是藥品生產(chǎn)、經(jīng)營企業(yè)的強制報告系統(tǒng)；二是醫(yī)療專家、消費者的MedWatch自愿報告系統(tǒng)。這兩個渠道的數(shù)據(jù)都會匯總到FDA 藥品不良事件報告系統(tǒng)（FDA Adverse Event Reporting System，F(xiàn)AERS）數(shù)據(jù)庫之中。主動監(jiān)測方面，F(xiàn)DA 于2008年啟動哨點計劃[13]，旨在通過利用已有的醫(yī)療保健數(shù)據(jù)系統(tǒng)（如電子健康記錄系統(tǒng)、報銷數(shù)據(jù)庫等）進行上市后主動監(jiān)測，以補充原有監(jiān)測體系的不足。FDA 會通過主動風險識別與分析系統(tǒng)（Active Risk Identification and Analysis，ARIA）進行數(shù)據(jù)處理、信號挖掘與細化，為監(jiān)管機構(gòu)的風險管理措施提供參考決策。

此外，上市后觀察性研究與臨床試驗、藥物性肝損傷監(jiān)測網(wǎng)絡（Drug-induced Liver Injury Network，DILIN）、國家毒理研究中心（National Center for Toxicological Research，NCTR）和應用監(jiān)管科學部（Division of Applied Regulatory Science，DARS）所做的毒理學基礎研究以及外國監(jiān)管機構(gòu)的監(jiān)管信息等也是重要的安全性信息來源。

2.1.3 責令變更與主動變更

FDA 通過FAERS 數(shù)據(jù)庫、上市后觀察性研究與臨床試驗（自愿或被要求）、哨點系統(tǒng)、DILIN、NCTR 和DARS 的毒理學基礎研究以及外國監(jiān)管機構(gòu)等多信息來源收集大量不良反應信息和毒理學前沿進展，并利用計算機系統(tǒng)的初次篩選獲取可疑的風險信息；接著由監(jiān)測與流行病學辦公室、生物統(tǒng)計辦公室、計算科學辦公室等進行數(shù)據(jù)分析與挖掘，進行二次篩選得到修訂信號；然后，將修訂信號傳遞給新藥辦公室與仿制藥辦公室的說明書專職管理團隊，并由其做出說明書是否變更的決定。如果是創(chuàng)新藥，則是由新藥辦公室的標簽專職副主任團隊和標簽政策協(xié)調(diào)小組進行評議；如果是仿制藥，則是由藥品生命周期辦公室進行管理。但通常情況下，原研藥安全性信息來源更為廣泛，仿制藥與其所參照的原研藥保持一致變更即可。最后，CDER 會將藥品說明書上市后變更決議傳遞給MAH，并責令其在規(guī)定時限內(nèi)做出變更，否則，會有極為嚴厲的處罰措施，同時變更信息也會被傳遞給說明書數(shù)據(jù)庫的互聯(lián)網(wǎng)技術管理部門以進行說明書信息更新（具體流程如圖3所示）。此外，在主動變更情形下，申辦者主動遞交的說明書上市后變更的重大申請，會由新藥辦公室下屬的多學科協(xié)調(diào)小組進行審評，而對于仿制藥的上市后變更是由藥品生命周期辦公室進行協(xié)調(diào)?？傊诿绹?，藥品說明書的監(jiān)管有其專職部門，能夠跨部門、跨學科地進行多來源信息的管理（圖4），以完善標準化變更流程，并提高工作效率。

圖3 FDA 藥品說明書上市后變更的信息流管理

圖4 FDA 藥品說明書上市后變更的跨學科、跨部門協(xié)調(diào)

2.1.4 信息公示

在美國，獲批的藥品說明書或標簽的PDF 文件會在Drugs@FDA 數(shù)據(jù)庫公布。有需要的話，還可以以照片的形式在美國國立醫(yī)學圖書館維護的DailyMed 數(shù)據(jù)庫中查詢到說明書的有關信息。至于藥品說明書上市后變更的相應信息會被公布到FDA 官網(wǎng)的藥品信息溝通專欄（Drug Safety Communication）以供查詢，目前近十年的變更內(nèi)容都可查詢。另外，F(xiàn)DA 對藥品說明書信息公示的分類十分細致，細分為藥品安全相關說明書變更數(shù)據(jù)庫（SrLC）、FDA Label 數(shù)據(jù)庫、兒科標簽信息數(shù)據(jù)庫、橙皮書、紫皮書等，且數(shù)據(jù)庫由專業(yè)的互聯(lián)網(wǎng)技術管理部門進行日常維護。

2.2 歐洲藥品管理局（European Management Agency，EMA）

2.2.1 監(jiān)管主體與組織協(xié)調(diào)

EMA 是歐盟藥品的監(jiān)管主體，集中與分權(quán)是其進行藥品管理的基本特征，組織架構(gòu)如圖5所示。EMA 的總體管理機構(gòu)是管理委員會，負責任命執(zhí)行理事（Executive Director，ED），執(zhí)行理事負責EMA日常事務的管理，其下設有 6 個事業(yè)部。其中，人用藥品部門為科學委員會提供秘書服務工作，而產(chǎn)品特性概述（Summary of Product Characteristic，SmPCs，即藥品說明書）的日常管理、仿制藥說明書的技術審評與上市后變更同標簽辦公室、藥物警戒辦公室、信息管理部門有關。此外，EMA 還有7 個委員會（Committees）,其中，負責藥品上市后安全管理的是藥物警戒風險評估委員會（Pharmacovigilance Risk Assessment Committee，PRAC），其通常采取主動監(jiān)測、觀察性研究、大型簡單臨床試驗、藥物利用研究等進行藥物警戒活動[14]。負責人用藥品注冊管理的是人用藥品委員會（Committee for Medicinal Products for Human Use，CHMP），其會對藥品試驗數(shù)據(jù)進行科學、全面的評估，以確保其安全有效，獲益大于風險，主要功能集中體現(xiàn)在上市授權(quán)與監(jiān)管科學兩個層面[15]。藥品說明書上市后的變更依賴PRAC與CHMP 的密切合作，二者相輔相成。

圖5 EMA 組織結(jié)構(gòu)

2.2.2 藥品上市后安全性信息來源

歐盟有4 種藥品審評模式，其中集中審批程序（centralized procedure，CP）是目前最為常見的一種。對于通過集中審批程序成功上市的藥品，EMA 的安全性信息來源主要有：歐盟藥物警戒數(shù)據(jù)庫（European Union Drug Regulating Authorities Pharmacal Vigilance，Eudra Vigilance）、上市后觀察性研究與臨床試驗、科學文獻出版物、上市后安全性研究、外國監(jiān)管機構(gòu)的監(jiān)管信息等。

2.2.3 安全性變更流程

EMA 藥品說明書上市后安全性變更涉及以下幾個步驟：首先，PRAC、藥物警戒辦公室、藥物警戒工作組等會收集、匯總、分析、挖掘來自EudraVigilance、上市后觀察性研究與臨床試驗、外國監(jiān)管機構(gòu)等多來源的信息，再輔以專業(yè)的數(shù)據(jù)挖掘團隊以輔助挖掘安全性信息，期間歐洲毒理學會等基礎研究組織也會開展相應的基礎研究工作。若PRAC 認為存在有效或潛在的安全信號，會提出相關的藥品安全性建議[16]；接著，建議會遞交給CHMP 進一步評議是否需要采取監(jiān)管措施，如變更SmPCs 等，如果CHMP 確定要變更藥品說明書，則會由執(zhí)行理事下的標簽辦公室告知MAH，要求其在規(guī)定時限內(nèi)變更藥品說明書；最后，藥品說明書變更信息會被傳遞給EMA 的數(shù)據(jù)維護部門[17]，以更新歐盟公眾評估報告數(shù)據(jù)庫（European Public Assessment Report，EPAR）等，并給醫(yī)療保健人員提供及時的安全性郵件服務，保障藥品說明書信息的及時更新。

2.2.4 信息公示

對于藥品的安全性建議方面，有些關鍵建議或高水平成果會在PRAC 會議之后，CHMP 會議之前，在歐洲藥品門戶網(wǎng)站上予以及時公布，而完整的科學建議會與CHMP 程序的最終結(jié)果一起發(fā)布在歐洲藥品門戶網(wǎng)站上。

對于歐盟上市藥品說明書信息，EMA 會在刪除商業(yè)機密資料之后立即在EPAR 數(shù)據(jù)庫中公布，并提供相關成員國語言的翻譯版本。且當SmPCs 做出變更時，其相關文件也會在數(shù)據(jù)庫中及時更新。與此同時，說明書信息在相關成員國主管當局的網(wǎng)站上也可查閱。另外，根據(jù)《良好藥物警戒規(guī)范指南》（Guideline on Good Pharmacovigilance Practices，GVP）的安全溝通模塊，MAH 應向醫(yī)療保健人員及時傳播單一的直接醫(yī)療專業(yè)溝通（direct healthcare professional communication，DHPC），確保其獲得第一手的資訊。EMA 還會以藥品安全通訊（Newsletters）的形式向患者、消費者和醫(yī)療保健人員提供人用藥品的關鍵信息，且每月定期更新。

2.3 日本藥品及醫(yī)療器械綜合機構(gòu)（Pharmaceuticals and Medical Devices Agency，PMDA）

2.3.1 監(jiān)管主體與組織協(xié)調(diào)

PMDA 致力于確保藥品從研發(fā)到上市后階段的質(zhì)量、安全性和有效性，是日本藥品與醫(yī)療器械產(chǎn)品的技術監(jiān)管機構(gòu)，主要包含審評、安全、救濟三方面工作的職能部門，與藥品說明書上市后變更有關的組織結(jié)構(gòu)如圖6所示。其中，新藥Ⅰ～Ⅴ部辦公室同時負責新藥上市審查和上市后再審查。藥物警戒部門負責藥品上市后的管理，信息和安全管理辦公室負責說明書數(shù)據(jù)庫的信息更新。另外，為了保障風險信息收集、處理的連續(xù)性與協(xié)調(diào)的及時性，部分專業(yè)人員會兼任新藥Ⅰ～Ⅴ部辦公室和藥物警戒Ⅱ部辦公室的職責[18]。

圖6 PMDA 組織架構(gòu)圖

2.3.2 藥品上市后安全性信息來源

日本的藥品上市后安全性信息來源眾多：早在2001年，日本就設立上市后早期階段警戒(early post-marketing phase vigilance，EPPV) 制度，要求MAH 負責新藥上市后6 個月內(nèi)所有的藥品不良反應并實施安全措施；2013年，日本實施藥品風險管理計劃（Risk Management Plan，RMP），要求MAH 在半年或一年內(nèi)提交藥品安全性定期報告或自愿報告；日本藥物警戒數(shù)據(jù)庫（Japanese Adverse Drug Event Report ,JADER）[19]會收集來自消費者、醫(yī)務人員、制藥企業(yè)的不良事件報告，逐步形成了政府-藥企-社會公眾治理鏈[20]。此外，還有再審查系統(tǒng)、再評價系統(tǒng)、科學文獻出版物等渠道的安全性信息。

2.3.3 安全性變更流程

一般來說，藥物警戒Ⅰ部辦公室負責藥品不良反應監(jiān)測，收集來自JADER、EPPV、RMP、再審查系統(tǒng)、再評價系統(tǒng)、科學文獻出版物、外國監(jiān)管機構(gòu)的經(jīng)驗等多來源信息，在積累一定數(shù)量信息的基礎上，由藥物警戒Ⅱ部辦公室負責進行每日例行評估與風險徹查，例如會從以集成電子病例為基礎的醫(yī)學信息數(shù)據(jù)庫網(wǎng)絡（MID-NET?）中提取數(shù)據(jù)，使用藥物流行病學方法進行數(shù)據(jù)挖掘分析。藥物警戒Ⅱ部辦公室還會統(tǒng)一收集國際人用藥品注冊技術協(xié)調(diào)會（International Council for Harmonisation of Technical Requirements for Pharmaceuticals for Human Use，ICH）等國際性信息，每周進行2 次信息篩選，基于流行病學方法，并輔以專業(yè)學者的咨詢，科學評價收集到的信息，并制定相應的安全對策，如藥品說明書變更等[21]。最后，PMDA 將變更的通知告知MAH，要求其變更藥品說明書，并由信息和安全管理辦公室更新IyakuSearch 數(shù)據(jù)庫等。

2.3.4 信息公示

為確保產(chǎn)品審查的透明度，PMDA 網(wǎng)站會及時發(fā)布藥品說明書的內(nèi)容，向公眾提供易于理解的醫(yī)療產(chǎn)品安全性信息摘要。例如“患者用藥指南”會公示簡單易懂的處方藥說明和警告，“個人嚴重藥品不良反應管理手冊(面向公眾)”概述個人藥品不良反應的初期癥狀，并用通俗易懂的語言闡述早期發(fā)現(xiàn)和治療的要點。此外，PMDA 還提供一項名為“PMDA medio-navi”的電子郵件信息服務，向訂閱該服務的醫(yī)療保健專業(yè)人員分發(fā)重要安全性信息。

2.4 小結(jié)

綜上所述，F(xiàn)DA、EMA、PMDA、NMPA 在說明書審評部門、說明書協(xié)調(diào)部門、藥物警戒部門、數(shù)據(jù)挖掘部門、毒理學基礎研究部門、信息公示部門方面有著很大的不同，具體對比如表3所示（由于語言的局限性，日本相關信息有所缺失）。

藥品上市后的安全性、有效性信息來源眾多，安全性信息通常包括上市后前瞻性大規(guī)模隊列研究、回顧性病例對照研究、不良反應報告、科學文獻出版物等，而有效性信息則源于特殊人群使用的劑量調(diào)整、提高依從性的處方工藝變更、老藥新用的新適應癥申請等。普遍而言，美歐日等國家和地區(qū)的監(jiān)管機構(gòu)都會通過藥物警戒系統(tǒng)收集大量的、多來源的信息，在數(shù)據(jù)挖掘部門的協(xié)助下識別安全信號，再由說明書專職管理團隊提出安全性建議，以決定是否要進行說明書的上市后變更，并將該要求通知到MAH。最后，變更信息由信息公示部門在數(shù)據(jù)庫中予以更新（圖7）。

圖7 藥品說明書上市后變更的信息流管理通則

3 對我國藥品說明書上市后安全性變更體系建設的建議

3.1 完善頂層制度設計，強化MAH 主體責任意識，逐步建立以說明書為核心的藥品信息監(jiān)管和指導體系

目前我國對藥品說明書雖在法律規(guī)章層面予以了規(guī)定，也頒布了一系列程序性指導原則，但僅根據(jù)藥品種類（化學類、生物制品類、中藥類）對該類下的整體藥品說明書的撰寫與變更進行宏觀層面的指導，類似于美歐針對具體項目的更為細節(jié)上的指導性文件較少，也還缺乏配套的實施機制，普遍存在細節(jié)性不夠、技術指導性不強、具體變更流程規(guī)范不明確、懲處措施不夠嚴肅有力等問題。故建議我國監(jiān)管機構(gòu)應隨著臨床研究、基礎研究的進展，數(shù)據(jù)挖掘等科學技術的進步，不斷借鑒國外監(jiān)管機構(gòu)成功的實踐經(jīng)驗，引入新工具、新方法、新標準，動態(tài)更新與完善藥品說明書變更的技術性指導原則，明確NMPA 與MAH 雙方溝通的步驟、時限和法律責任，必要時可采取財政罰款、資格處罰等措施，以不斷強化MAH 在藥品說明書上市后變更方面的主體責任意識，化被動為主動，逐步扭轉(zhuǎn)以藥品監(jiān)管部門發(fā)文要求變更為主的局面。

3.2 完善藥物警戒系統(tǒng)，營造社會共治的良好氛圍

我國藥品不良反應監(jiān)測體系趨于被動，主要依賴于國家與地方藥品評價中心的不良反應監(jiān)測系統(tǒng)，且隨著上市后藥物警戒信息的增加，對數(shù)據(jù)分析與挖掘工作也提出了更高的要求。因此在不良反應數(shù)據(jù)積累方面，建議藥品監(jiān)管部門盡可能多地收集藥品誤用、濫用、過量使用、藥物相互作用、缺乏療效等其他與藥品有關的不良事件信息，重點監(jiān)管疑似嚴重不良反應的報告，從關注個例報告評價向關注信號轉(zhuǎn)變[22]，對嚴重不良反應或事件所包括的內(nèi)容做出明確規(guī)定，鼓勵公眾、醫(yī)護人員及時報告所發(fā)現(xiàn)的所有不良事件的情況。通過加強藥品上市后安全監(jiān)管，不斷提升藥物警戒部門的不良反應監(jiān)測能力，以倒逼藥企更主動地承擔說明書上市后變更責任。

另外，建議在收集好的多來源信息的基礎上，通過數(shù)據(jù)挖掘團隊進行信號識別、信號驗證、信號確認、信號分析及排序、信號的風險獲益評估和不合理風險的控制等初篩活動，自動化地挖掘出可疑風險；建議由藥物警戒部門建立內(nèi)部的風險信息編號管理機制，將可疑風險中未解決的難點、痛點進行立卷編號（ticket number），隨后進行課題立項招標，將課題外包給臨床藥理、毒理學基礎研究實驗室、針對性臨床觀測等專業(yè)的第三方組織展開基礎研究，得以二次篩選，得出安全信號，并將其交予CDE 做出最終的監(jiān)管決策，如變更說明書等，達成立卷編號的信息閉環(huán)。同時，引入第三方評估手段，在每個財政年，由第三方機構(gòu)根據(jù)相關項目的科技論文發(fā)表數(shù)量等形式進行藥物警戒風險信息編號管理機制的績效評估，并將評估結(jié)果面向社會公開，以供公眾了解，逐漸探索藥品安全共享共治的和諧氛圍。

3.3 在藥品審評機構(gòu)成立說明書協(xié)調(diào)管理部門，跨學科、跨部門協(xié)調(diào)，科學規(guī)范地撰寫和變更藥品說明書

對于藥品說明書撰寫內(nèi)容與變更內(nèi)容的審評，本質(zhì)上是對于龐雜來源的信息流的梳理分析過程，涉及臨床醫(yī)學、藥理毒理、藥學制造與控制、臨床藥理、統(tǒng)計學等多個專業(yè)的跨學科協(xié)同作用；且隨著仿制藥上市后，對于仿制藥說明書與其所參照的原研藥說明書保持同步變更的要求也亟待落實。另外，技術性審評的工作離不開事務性工作的輔助，與說明書變更緊密關聯(lián)的風險信號分析的外包也需要部門協(xié)調(diào)。從監(jiān)管主體部門來看，F(xiàn)DA 和EMA 都有著說明書管理的專職團隊，能夠在相關指南發(fā)布、說明書撰寫審評、說明書上市后變更、變更信息公示等多個環(huán)節(jié)起到跨部門協(xié)調(diào)作用，而我國尚未有專職的負責藥品說明書全生命周期監(jiān)管的部門。故建議可在CDE成立說明書協(xié)調(diào)管理部門，跨學科、跨部門協(xié)調(diào)，科學規(guī)范地撰寫和變更藥品說明書，提高審評質(zhì)量和效率。

3.4 提供藥品說明書信息公示平臺，構(gòu)建品種全生命周期檔案，打通上市前審評審批和上市后監(jiān)管的信息孤島

目前我國藥品說明書電子化系統(tǒng)尚待完善，信息公開管理機制有待開發(fā),尚未建立一個官方的、統(tǒng)一的藥品說明書數(shù)據(jù)庫。另外，由CDE 掌握上市前審批的技術數(shù)據(jù)和由國家藥品監(jiān)督管理局信息中心掌握上市后監(jiān)管數(shù)據(jù)之間尚未建立互聯(lián)互通的信息溝通機制。例如，隨著某種藥品的仿制藥投入市場，當該藥品說明書發(fā)生變更時，由此引發(fā)的是一個類別所有藥品的說明書變更，但這樣的整體變更情況對于尚未建立品種全生命周期檔案的我國來說是非常困難的。因此，建議我國藥品監(jiān)管部門充分利用互聯(lián)網(wǎng)平臺，提供藥品說明書信息公示的權(quán)威數(shù)據(jù)庫，構(gòu)建品種全生命周期檔案，打通藥品上市前審評審批和上市后監(jiān)管的信息孤島。