范平平

大連市市場監(jiān)管事務服務中心

曲婷婷

大連市市場監(jiān)管事務服務中心

醫(yī)療器械行業(yè)是一個醫(yī)藥、機械、電子等多學科交叉、知識密集的高技術產業(yè)，近些年來，我國醫(yī)療器械行業(yè)得到了突飛猛進的發(fā)展，醫(yī)療器械在各類疾病的預防、診斷、治療和康復過程中，扮演著越來越重要的角色[1]。與藥品一樣，任何上市的醫(yī)療器械都不是絕對安全的，而是在風險與效益間達到了較好的平衡，因此，將風險管理貫穿于醫(yī)療器械管理的全生命周期是十分必要的。市級監(jiān)測機構作為醫(yī)療器械不良事件監(jiān)測的技術機構，主要負責轄區(qū)內不良事件報告的收集、審核及上報，對于轄區(qū)發(fā)生的醫(yī)療器械風險信號，市級監(jiān)測機構應保持高度敏感性，及時發(fā)現上報、科學規(guī)范處置，協(xié)助監(jiān)管部門做好相關技術工作。本文結合大連市在醫(yī)療器械風險信號發(fā)掘與處置方面的措施做法，分析經驗與不足，旨在為其他地市級監(jiān)測機構開展工作提供參考。

1 醫(yī)療器械風險預警相關概念

1.1 醫(yī)療器械不良事件風險預警

醫(yī)療器械不良事件風險預警是指對不良事件監(jiān)測中發(fā)現的風險信號進行調查、分析和評價，結合檢驗檢測、現場檢查等手段，防控和處置醫(yī)療器械風險隱患的過程[2]。

1.2 醫(yī)療器械風險信號

風險信號根據不良事件的危害程度和影響范圍等因素確定，主要包括以下情形：一是同一生產企業(yè)同一產品在相對集中的時間和區(qū)域，發(fā)生3 起以上同類嚴重不良事件；二是導致或者可能導致機體功能的永久性傷害、機體結構的永久性損傷或危及生命的個例不良事件；三是其他可能由設計、材料、生產、標記等缺陷導致的嚴重不良事件[2]。

2 工作開展的背景及意義

2.1 背景

隨著《醫(yī)療器械不良事件監(jiān)測和再評價管理辦法》的發(fā)布實施，醫(yī)療器械上市后監(jiān)管工作成為重點，《醫(yī)療器械生產監(jiān)督管理辦法》中也明確規(guī)定，藥品監(jiān)督管理部門應當定期組織開展風險會商，對轄區(qū)內醫(yī)療器械質量安全風險進行分析和評價，及時采取相應的風險控制措施。根據法規(guī)要求，國家藥品監(jiān)管部門采取了一系列醫(yī)療器械風險管理措施，包括每個季度開展風險會商，制定完善醫(yī)療器械上市后監(jiān)管風險會商制度、上市后監(jiān)管重大風險隱患報告制度；組織多部門參與，針對日常檢查、日常監(jiān)測以及各方面收集的相關風險信號、風險信息并組織研判，提出監(jiān)管任務和措施等[3]。在此背景下，遼寧省藥品審評查驗中心自2020年3月開始，組織遼寧省市級監(jiān)測機構按季度對轄區(qū)內上報的醫(yī)療器械不良事件報告進行匯總分析，市級監(jiān)測機構根據轄區(qū)內不良事件報告情況提出風險信號及處理建議，并形成季度匯總報告報省級監(jiān)測機構。

2.2 意義

通過風險管理工作的開展，市級監(jiān)測機構定期回顧轄區(qū)內的不良事件報告數據，經過統(tǒng)計分析，可以使監(jiān)測數據得到更加充分的利用。發(fā)掘與處理風險信號，對于醫(yī)療器械上市許可持有人（以下簡稱持有人）來說，能夠發(fā)現產品質量風險、設計風險及使用風險，可以促進持有人不斷完善產品質量，改進生產工藝，加強臨床指導，積極履行產品安全主體責任；對于醫(yī)療機構來說，能夠對醫(yī)療器械的采購及臨床使用起到指導作用[1]；對于監(jiān)管部門來說，能夠發(fā)現群體安全事件，及時采取相應措施，防止事件進一步蔓延，保障公眾用械安全。

3 大連市醫(yī)療器械風險信號處理流程

3.1 風險識別

大連市醫(yī)療器械風險信號識別主要基于以下三種方法：一是從日常報告審核中發(fā)掘信號，發(fā)現死亡、嚴重傷害的個例報告，或同一生產企業(yè)的同一產品（尤其是同一批號），如在相對集中的時間內發(fā)生多起不良事件的，及時填寫可疑風險信號監(jiān)測情況登記表，記錄事件關鍵信息，以便后續(xù)追溯。二是定期回顧性分析，每月、每季度回顧并梳理本監(jiān)測期內的報告，對可疑風險信號進行整合和識別。三是關注國家醫(yī)療器械不良事件監(jiān)測信息系統(tǒng)的預警信號管理（市級）平臺，查看預警信號中涉及大連市的報告是否需要進一步處理。

3.2 風險確認

對于初步識別的風險信號，大連市市場監(jiān)管事務服務中心應對其真實性、準確性予以確認，通過與報告單位聯系，核實并補充報告信息，為分析評價提供可靠依據。在報告信息確認后，大連市市場監(jiān)管事務服務中心內部召開討論會，進一步確定需要處置的風險信號。

3.3 分析評價

市級監(jiān)測機構對于可疑風險信號的處置方式主要分為繼續(xù)關注及調查上報兩種，需要通過分析評價確認處置措施。對于報告數量雖然較多，但涉及的生產廠家、批號較為分散，不良事件較為普遍，且非嚴重傷害報告的，如病人監(jiān)護儀因設備老舊導致的故障等；或可能對患者造成嚴重傷害，但報告數量較少，可能為偶發(fā)事件的，如一次性使用手術包破損、部件缺失等，一般采取繼續(xù)關注的處置措施。對于死亡病例報告、群體事件，以及高風險產品，如涉及超聲手術刀、血液透析機、植入類產品，或者可能與醫(yī)療器械質量、工藝等缺陷相關的風險信號，立即采取調查上報的處置措施。

3.4 調查上報

調查上報是風險信號處置的關鍵步驟，其內容主要包括以下三個部分：一是對于事件的調查，一般主要采取電話或現場調查的方式，核實報告信息，詳細了解事件發(fā)生及處置過程，調查該風險醫(yī)療器械使用情況及不良事件發(fā)生情況。二是數據庫檢索，查詢在國家醫(yī)療器械不良事件監(jiān)測信息系統(tǒng)中，大連市涉及風險醫(yī)療器械的全部報告情況，并進行統(tǒng)計分析。三是文獻查詢，通過查閱風險醫(yī)療器械不良事件相關文獻，分析不良事件發(fā)生的原因及改進措施。最終，根據上述三方面工作形成調查報告報告上級監(jiān)測機構。

3.5 跟蹤、反饋、警示

大連市市場監(jiān)管事務服務中心對于已上報的可疑風險信號，持續(xù)關注其后續(xù)發(fā)展情況，包括風險信號的進展、處理措施及結果，以及是否提出了該產品的使用警示。一般需通過查閱國家醫(yī)療器械不良事件監(jiān)測信息系統(tǒng)，了解持有人對相關事件的調查及處理情況。

4 風險信號舉例

4.1 醫(yī)用喉罩

不良事件：該事件共涉及2例醫(yī)療器械不良事件報告，發(fā)生日期在同一月份。其中一例為全麻誘導后，醫(yī)生按標準操作方法置入醫(yī)用喉罩，發(fā)現氣道封閉不良，多次調整喉罩位置仍有漏氣現象發(fā)生；另一例為應手術醫(yī)師要求，調節(jié)手術床小幅降低，發(fā)現氣道壓力報警，壓力升高。拔除喉罩后，均出現遠端卷曲偏轉變形，術后患者均訴咽痛明顯。該事件屬于可能由設計、材料、生產、標記等缺陷導致的嚴重不良事件，按照風險信號進行處置。

原因分析：醫(yī)療機構認為喉罩結構設計不完善，不適用于困難氣道及解剖結構特殊人群，且輕微體位變動即引起卷曲偏轉，穩(wěn)定性不佳，將情況反映給生產企業(yè)，要求更換新型產品。持有人分析認為產生該情況的原因可能有四個方面：①產品粘接部位進行粘接時粘接不到位；②氣囊注射成型脫模時，與刀口接觸；③醫(yī)生在手術中對產品的使用不熟悉，在置入過程中未能正確置入；④不同的規(guī)格產品適用的人群不同，應嚴格按照產品說明書【使用說明】中規(guī)定的不同體重的人群對應不同規(guī)格的喉罩進行匹配使用。經文獻查詢[4-7]，醫(yī)用喉罩出現氣道阻塞和漏氣是發(fā)生率較高的不良事件，但此次不良事件中喉罩遠端發(fā)生卷曲偏轉變形，在文獻中并不常見，相關原因可能與手術部位、時間、體位、頸部緊張度、通氣阻力等因素相關，但更可能是工藝設計、材料選擇、產品質量等生產因素導致的。

處理措施：①產品裝配完成后，充入適量氣體；放入純化水中進行測漏檢驗，觀察產品是否漏氣，確認合格后進行包裝。②氣囊不能與鉗等尖銳物體接觸，因為可能會損壞氣囊，如有損傷，禁止使用。③產品在進行粘接時嚴格按照作業(yè)指導書進行粘接。④在臨床使用時應嚴格按照產品使用說明進行操作。

風險控制：鑒于醫(yī)用喉罩在術中出現氣道阻塞和漏氣對患者具有重大的安全隱患，建議持有人高度關注，繼續(xù)收集相關不良事件，仔細分析事件原因，提出有效的控制措施以避免此類不良事件風險。

4.2 真空采血管

不良事件：不良事件1 例（涉及同批次多個產品），報告描述，臨床護士在給患者采血過程中發(fā)現，使用該批次的一次性真空采血管采血，針頭插入瓶蓋膠塞時針頭會被彈出，易導致患者失血。該事件屬于同一生產企業(yè)同一產品在相對集中的時間和區(qū)域，發(fā)生3 起以上同類不良事件，因多起不良事件高度相似，醫(yī)療機構僅在系統(tǒng)中報告1 例，并在報告中說明了相關情況。該不良事件雖不屬于嚴重傷害事件，但可能與產品質量相關，因此作為風險信號進行處置。

原因分析：醫(yī)療機構認為該情況的產生可能與真空采血管膠塞壓力相關，產品設計存在缺陷，已與供應商反饋，要求調整生產工藝。持有人認為此次不良事件原因可能有三方面：①采血針后端橡膠套過硬；②采血管管蓋橡膠過硬；③采血針與采血管不匹配。經文獻查詢[8-10]，可能是由于膠塞和采血針之間的阻力偏小，膠塞對采血針的夾持力度不夠，采血過程中采血針可能會回彈出去，造成漏血或者意外傷害，這要求膠塞和采血針之間的相互作用力必須控制在一個平衡的位置。

處理措施：持有人針對此次不良事件未采取具體措施。

風險控制：鑒于該企業(yè)生產的其他顏色頭蓋的真空采血管未出現類似的不良事件，建議持有人針對事件原因，提出有效的控制措施以避免此類不良事件風險。

4.3 血液透析設備

不良事件：不良事件1 例。報告描述，設備正常使用過程中，發(fā)現沖洗腔根部有漏液滲液，下方AB 液吸液泵被漏液腐蝕，清理沖洗腔根部結晶，將橡膠管重新連接，可正常使用。醫(yī)療機構在AB 液吸液泵上自行制作塑料保護罩，防止漏液腐蝕。該事件屬于可能由設計、材料、生產、標記等缺陷導致的不良事件，雖不屬于嚴重傷害，但不良事件會給使用單位帶來較大經濟損失，按照風險信號進行處置。

原因分析：經文獻查詢[11-12]，機器內部沖洗腔下方為吸液泵，機器運行較長時間后，沖洗腔根部會有結晶產生，對腔內密封裝置有腐蝕作用，橡膠圈老化后，會有少量液體滲出，聚積成滴后滴至吸液泵，此現象臨床較為常見。由于液體量較少對機器整體運行影響不大，因此臨床上一般不會立即更換管路，但滲漏液具有較強的腐蝕性，聚集后落至下方吸液泵，易造成吸液泵的損壞，帶來較大的經濟損失。

處理措施：醫(yī)療機構用較大的塑料礦泉水瓶按吸液泵的形狀裁開，可平穩(wěn)的置于吸液泵上方，能有效的防止吸液泵進水。

風險控制：建議持有人分析事件原因，改進設計，以避免此類不良事件風險。

4.4 中空纖維透析器

不良事件：該事件共涉及2例不良事件報告，發(fā)生日期相隔2 天，傷害表現均為漏血，機器故障表現均為破損（濾器破膜），其中1 例在患者透析過程中發(fā)生，導致患者失血約150ml，另1 例發(fā)生在預沖之后引血上機5 分鐘，2 例不良事件中儀器均發(fā)生漏血報警。該事件屬于導致或者可能導致機體功能的永久性傷害、機體結構的永久性損傷或危及生命的個別不良事件，且為同批號產品，按照風險信號進行處置。

原因分析：醫(yī)療機構認為與產品質量有關。經文獻查詢[13-15]，中空纖維透析器器械故障中發(fā)生率最高的是透析器破膜，若在使用過程中發(fā)生破膜，會直接導致患者漏血甚至大量血液丟失，濾器破膜的原因與透析器質量、儲運不當、透析器凝血導致跨膜壓過高等多方面因素有關。

處理措施：持有人針對此例不良事件未采取具體措施。

風險控制：鑒于此類事件可能給產品引入病菌而產生風險，建議持有人加強在產品及外包裝質量以及運輸過程的管理。

5 思考與建議

5.1 經驗與成果

通過對風險信號的后續(xù)追蹤發(fā)現，多數持有人對相關事件進行了調查分析，部分采取了相應措施，主要包括以下三方面：一是改進工藝，對于經分析確定產品存在設計缺陷的，通過改進設計方案來提升產品質量。二是加強檢驗，對部分外購配件加強檢驗，避免因抽檢量少、覆蓋不全面導致不合格品未被檢出；對于個別自產配件質量缺陷問題，修訂原材料檢驗操作規(guī)程，提高抽檢率；對配置過程中出現的部件缺失問題，加強生產流水線在線質檢，嚴密檢查各個組件的完整性，提高生產配置的精準度。三是規(guī)范物流，加強生產及運輸配送管理，降低運輸因素引起的風險。

5.2 不足與措施

目前，大連市醫(yī)療器械風險信號處置工作還處于起步階段，工作中還存在較多需要改進和完善的地方，主要包括：報告收集方面，部分報告信息不夠完整，報告質量仍待提高?；鶎訄蟾鎲挝还ぷ鏖_展情況差異較大，部分單位尚未建立有效的監(jiān)測體系。監(jiān)測數據檢索方面，國家醫(yī)療器械不良事件監(jiān)測信息系統(tǒng)于2019年1月1日啟用，在檢索同一注冊證號產品的不良事件時，市級監(jiān)測機構僅可查詢到2019年以來轄區(qū)內發(fā)生的不良事件，查詢范圍受限。此外，還有市級監(jiān)測機構與基層報告單位的合作方式較為單一，哨點監(jiān)測單位的優(yōu)勢未得到充分發(fā)揮。針對上述問題，建議監(jiān)測單位應加大宣傳培訓力度，提高公眾認知度，打消報告單位顧慮；建立方便有效的聯絡機制，通過電話、走訪等方式加強業(yè)務交流；同時，還應聯合市場監(jiān)督管理部門及衛(wèi)生健康部門，將技術指導與日常監(jiān)督檢查有機結合，提高工作效率。

6 結論

風險信號的發(fā)掘與處置，其基礎是醫(yī)療器械不良事件報告，保證報告的真實性、完整性、規(guī)范性及可追溯性，才能為分析評價提供準確可靠的數據。這項工作的開展，離不開市級監(jiān)測機構與基層報告單位的共同協(xié)作，這就要求監(jiān)測人員在日常工作中保持高度敏感性，善于從日常監(jiān)測中發(fā)掘有價值的風險信息并進一步追蹤；要有嚴謹的工作態(tài)度，嚴格報告標準，提升報告質量；同時，還要建立良好的溝通聯絡機制，醫(yī)療機構的醫(yī)療器械工程師及臨床使用人員是不良事件的直接接觸者，且具備一定的專業(yè)知識背景，市級監(jiān)測機構應引導其從簡單的不良事件上報到主動發(fā)掘醫(yī)療器械風險信號過渡，才能真正保證人民群眾用械安全。目前，大連市醫(yī)療器械風險信號工作可及時有效地發(fā)現醫(yī)療器械上市后風險點，促進持有人分析產品風險并采取有效措施，可為醫(yī)療器械監(jiān)管及其他監(jiān)測機構開展工作提供參考。