馮依曼 丁錦希,2 李 偉,2 方 剛

（1中國(guó)藥科大學(xué)國(guó)際醫(yī)藥商學(xué)院 南京 211198；2中國(guó)藥科大學(xué)醫(yī)藥市場(chǎng)準(zhǔn)入政策研究中心 南京 211198）

1 需求與挑戰(zhàn)

1.1 單臂試驗(yàn)藥物

單臂試驗(yàn)藥物是指某藥物上市注冊(cè)審評(píng)的關(guān)鍵臨床試驗(yàn)采用單臂試驗(yàn)方案。而單臂試驗(yàn)（single-arm trial, SAT）是指臨床試驗(yàn)方案中不設(shè)立平行對(duì)照組，而采用外部對(duì)照（如歷史對(duì)照），將接受新藥治療的一組患者與該研究以外一組患者的臨床結(jié)果進(jìn)行比較的臨床研究。

與隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)（randomized controlled trial, RCT）不同，單臂試驗(yàn)并非將受試者隨機(jī)分為兩組，而是將所有受試者納入一組，且都予以新藥治療。

1.2 醫(yī)保準(zhǔn)入需求

單臂試驗(yàn)藥物通常治療嚴(yán)重疾病、臨床急需且療效顯著，往往通過附條件審批方式快速上市。隨著更多的單臂試驗(yàn)藥物加速上市，其醫(yī)保準(zhǔn)入需求顯著增加。全球范圍內(nèi)，針對(duì)單臂試驗(yàn)藥物醫(yī)保準(zhǔn)入而出具的衛(wèi)生技術(shù)評(píng)估報(bào)告數(shù)量快速上升，2019年（102份）是2011年（8份）的近13倍[1]。

近年來，我國(guó)單臂試驗(yàn)藥物醫(yī)保準(zhǔn)入需求呈幾何指數(shù)增長(zhǎng)。2017年—2021年，我國(guó)醫(yī)保準(zhǔn)入18個(gè)單臂試驗(yàn)藥物/適應(yīng)癥，絕大多數(shù)藥物治療復(fù)發(fā)難治腫瘤。2021年7月醫(yī)保目錄調(diào)整時(shí)，近一年內(nèi)上市的14個(gè)單臂試驗(yàn)藥物/適應(yīng)癥全都申報(bào)醫(yī)保準(zhǔn)入，但成功率僅為64%。預(yù)計(jì)2022年至少17個(gè)單臂試驗(yàn)藥物/適應(yīng)癥存在醫(yī)保準(zhǔn)入需求。

1.3 準(zhǔn)入評(píng)估挑戰(zhàn)

單臂試驗(yàn)藥物主要面臨以下四點(diǎn)準(zhǔn)入評(píng)估挑戰(zhàn)。

一是無參照藥物。上市注冊(cè)臨床試驗(yàn)時(shí)，單臂試驗(yàn)方案僅設(shè)置試驗(yàn)組，未設(shè)置對(duì)照組。故醫(yī)保準(zhǔn)入評(píng)估時(shí)的相對(duì)療效評(píng)估和成本效果分析較難選擇參照藥物。

二是無直接比對(duì)數(shù)據(jù)。單臂試驗(yàn)只有試驗(yàn)組患者一組單獨(dú)數(shù)據(jù)，缺失與對(duì)照藥物的療效直接比對(duì)數(shù)據(jù)，難精準(zhǔn)評(píng)估其真實(shí)臨床價(jià)值。

三是測(cè)量指標(biāo)為替代終點(diǎn)。單臂試驗(yàn)的臨床結(jié)果測(cè)量指標(biāo)通常為替代終點(diǎn)而非臨床終點(diǎn)，替代終點(diǎn)結(jié)果并不一定能詮釋患者的長(zhǎng)期健康結(jié)局。

四是證據(jù)不穩(wěn)定。未采取隨機(jī)化和盲法、隨訪時(shí)間短、患者樣本量小等缺陷導(dǎo)致單臂試驗(yàn)藥物的證據(jù)質(zhì)量相對(duì)較差，較難獲得穩(wěn)健的評(píng)估結(jié)果。

本文基于單臂試驗(yàn)藥物上述挑戰(zhàn)，研究針對(duì)性解決方案，探討如何通過優(yōu)化評(píng)估方法，控制評(píng)估結(jié)果不確定性，以科學(xué)評(píng)判單臂試驗(yàn)藥物的有效性和經(jīng)濟(jì)性，為醫(yī)保準(zhǔn)入決策提供精準(zhǔn)參考。

2 無參照藥物

2.1 是否選擇參照藥物

單臂試驗(yàn)藥物的臨床試驗(yàn)方案未設(shè)立對(duì)照組，通常上市注冊(cè)審評(píng)時(shí)無對(duì)照藥物。這可能導(dǎo)致理解誤區(qū)，即醫(yī)保準(zhǔn)入時(shí)也難以選擇參照藥物，應(yīng)該選擇空白對(duì)照。

但事實(shí)并非如此。筆者比對(duì)國(guó)家醫(yī)保局公開的2021年醫(yī)保藥品目錄調(diào)整形式審查材料和目錄調(diào)整結(jié)果后發(fā)現(xiàn)，形式審查材料中選擇了明確參照藥物的單臂試驗(yàn)藥物，其準(zhǔn)入成功率明顯更高。近一年內(nèi)上市的14個(gè)單臂試驗(yàn)藥物/適應(yīng)癥中，9個(gè)藥物/適應(yīng)癥提交了參照藥物，都成功準(zhǔn)入（見表1）。而另5個(gè)單臂試驗(yàn)藥物/適應(yīng)癥未填寫參照藥物，選擇空白對(duì)照的，其準(zhǔn)入結(jié)果卻都不理想?？梢姡欠裉峤粎⒄账幬锱c準(zhǔn)入結(jié)果密切相關(guān)，應(yīng)積極申報(bào)并提交陽(yáng)性參照藥物。

表1 2021年成功準(zhǔn)入的單臂試驗(yàn)藥物的參照藥物選擇情況

那么，為什么單臂試驗(yàn)藥物在上市審評(píng)試驗(yàn)時(shí)無對(duì)照藥物，而醫(yī)保準(zhǔn)入時(shí)，卻可以選擇陽(yáng)性參照藥物？

其主要原因是：新藥上市審評(píng)和醫(yī)保準(zhǔn)入之間存在較長(zhǎng)的時(shí)間差。在單臂試驗(yàn)藥物設(shè)計(jì)確定臨床試驗(yàn)方案時(shí)，其同適應(yīng)癥、同靶點(diǎn)、同機(jī)制藥物往往也在臨床試驗(yàn)或上市審評(píng)過程中，所以只能選擇無對(duì)照藥物。但在其漫長(zhǎng)的臨床試驗(yàn)和上市審評(píng)期間，其同適應(yīng)癥、同機(jī)制、同靶點(diǎn)藥物已上市且準(zhǔn)入醫(yī)保，所以在醫(yī)保準(zhǔn)入時(shí)就可以選擇陽(yáng)性參照藥物。

以帕米帕利為例，它是治療晚期卵巢癌、輸卵管癌或原發(fā)性腹膜癌的多腺苷二磷酸核糖聚合酶抑制劑（poly ADP-ribose polymerase，PARP抑制劑）。帕米帕利的關(guān)鍵臨床試驗(yàn)于2016年12月開啟，當(dāng)時(shí)雖然同為PARP抑制劑的奧拉帕利臨床研究進(jìn)程快于帕米帕利，但尚未注冊(cè)上市。因缺乏臨床實(shí)踐公認(rèn)的藥物可作為陽(yáng)性對(duì)照，且考慮到倫理道德等原因，未采用安慰劑對(duì)照，故帕米帕利采取了單臂試驗(yàn)方案。

但帕米帕利在2021年4月上市時(shí)，奧拉帕利已于2018年在我國(guó)批準(zhǔn)上市，并于2019年準(zhǔn)入我國(guó)醫(yī)保藥品目錄。故2021年6月，帕米帕利在醫(yī)保準(zhǔn)入申報(bào)書中以?shī)W拉帕利為陽(yáng)性參照藥物，并成功準(zhǔn)入醫(yī)保藥品目錄。

2.2 如何選擇參照藥物

2.2.1 代際相近。首先，選擇代際相近的藥物為參照藥物，尤其是同機(jī)制藥物。按同疾病領(lǐng)域內(nèi)取得的歷次突破性進(jìn)展類型進(jìn)行排序，形成代際順序。

如腫瘤領(lǐng)域藥物主要分為三個(gè)代際[2]，第一代為細(xì)胞毒性的化療藥物，如達(dá)卡巴嗪；第二代為靶向治療的小分子化藥和生物制品，如曲妥珠單抗；第三代為免疫療法藥物，如嵌合抗原受體T細(xì)胞(chimeric antigen receptor T-cell, CAR-T)。隨著創(chuàng)新能力提高，新代際藥物的有效性和安全性逐漸提升，代際相近的藥物可比性更高。

加拿大藥品與衛(wèi)生技術(shù)局(Canadian Agency for Drugs and Technologies for Health,CADTH)準(zhǔn)入審評(píng)CAR-T產(chǎn)品阿基侖賽（Yescarta）時(shí)，以同為3代免疫療法的另一款CAR-T產(chǎn)品Kymriah為參照藥物[3]。

2.2.2 序貫相近。其次，選擇臨床治療序貫相近的藥物為參照方案，使得二者治療人群特征、治療難度和愈后效果接近，可比性更強(qiáng)。

根據(jù)公開的形式審查材料，2021年我國(guó)醫(yī)保準(zhǔn)入審評(píng)維迪西妥單抗時(shí)，目錄內(nèi)無該治療領(lǐng)域同代際、同機(jī)制藥物，所以企業(yè)選擇了序貫相同的阿帕替尼作為參照藥物。根據(jù)《中華醫(yī)學(xué)會(huì)胃癌臨床診療指南(2021版)》，維迪西妥單抗和阿帕替尼均被推薦用于三線的晚期轉(zhuǎn)移性胃癌[4]。符合序貫相近原則，故被國(guó)家醫(yī)保局批準(zhǔn)，并成功準(zhǔn)入醫(yī)保。

2.2.3 治療方案。若上述思路均無合適參照藥物，可考慮選擇治療方案為參照。從2021年起，我國(guó)醫(yī)保藥品目錄調(diào)整工作方案允許臨床“治療方案”為談判新藥的參照方案，這為first in class藥物選擇參照治療方案奠定了制度基礎(chǔ)[5]。

以依庫(kù)珠單抗為例，作為罕見病非典型溶血性尿毒綜合征（atypical hemolytic uremic syndrome,aHUS）在全球范圍內(nèi)的唯一治療藥物，其在英國(guó)[6]和法國(guó)[7]的準(zhǔn)入審評(píng)中均采用最佳支持療法作為參照方案，即血漿置換治療。根據(jù)我國(guó)《罕見病診療指南（2019年版）》，在依庫(kù)珠單抗應(yīng)用于治療aHUS之前，血漿置換是aHUS的一線治療方案，因此，可以考慮以血漿置換治療方案作為依庫(kù)珠單抗的參照方案。

3 無直接比對(duì)數(shù)據(jù)

3.1 療效比較方法

醫(yī)保準(zhǔn)入評(píng)估主要是通過新藥（談判藥）與參照藥之間的相對(duì)療效比較，以確定新藥為參保人帶來臨床獲益的增量值[8]。如圖1所示，主要比較方法有以下三種：陽(yáng)性對(duì)照頭對(duì)頭試驗(yàn)的直接比較、傳統(tǒng)RCT以安慰劑為錨點(diǎn)的間接比較和單臂試驗(yàn)無錨點(diǎn)的間接比較。以參照藥為陽(yáng)性對(duì)照組的頭對(duì)頭臨床試驗(yàn)（圖1.A）是最理想的療效比較數(shù)據(jù)來源，兩組患者在同一個(gè)試驗(yàn)背景下，患者同質(zhì)、評(píng)估方法相同，得到的療效比較結(jié)果受其他因素干擾最小，最可靠。但是由于成本更高、失敗風(fēng)險(xiǎn)較大等原因，藥品臨床試驗(yàn)設(shè)計(jì)中陽(yáng)性對(duì)照的頭對(duì)頭試驗(yàn)數(shù)量較少，更多的是談判藥與安慰劑對(duì)比。

因此，當(dāng)談判藥與參照藥的RCT都是與安慰劑對(duì)比時(shí)，兩者之間的比較常以安慰劑為錨點(diǎn)或參照系，使用統(tǒng)計(jì)學(xué)方法間接比較相對(duì)療效（圖1.B）。該方法雖然不如頭對(duì)頭臨床試驗(yàn)比較結(jié)果的精準(zhǔn)度高，卻是目前常見的、通用的方法。

然而，單臂試驗(yàn)缺乏安慰劑組作為錨點(diǎn)（圖1.C），此類談判藥與參照藥之間的療效比較困難重重。

3.2 如何科學(xué)比對(duì)療效

針對(duì)單臂試驗(yàn)藥物的相對(duì)療效評(píng)估，最方便、快捷的方法是簡(jiǎn)單比較（nave comparison），即將談判藥組數(shù)據(jù)與參照藥組兩個(gè)不同臨床試驗(yàn)數(shù)據(jù)直接比對(duì)。但簡(jiǎn)單比較法的局限性明顯，兩個(gè)試驗(yàn)間樣本人群異質(zhì)性，很可能導(dǎo)致比較結(jié)果存在較大偏差[9]。

目前，國(guó)際上多采用匹配調(diào)整間接比較法（matching-adjusted indirect comparison, MAIC）評(píng)估單臂試驗(yàn)藥物與參照藥的相對(duì)療效，即將兩個(gè)試驗(yàn)的受試患者的基線條件調(diào)至一致后，再比較療效。

如圖2所示，匹配調(diào)整間接比較的前提是，能夠獲取談判藥單臂試驗(yàn)A的患者個(gè)體數(shù)據(jù)和參照藥臨床試驗(yàn)B的公開匯總數(shù)據(jù)?？煞譃樗膫€(gè)步驟[10]：一是通過系統(tǒng)文獻(xiàn)綜述，選擇與單臂試驗(yàn)A納排標(biāo)準(zhǔn)和基線特征相近的參照藥臨床試驗(yàn)B；二是選取兩個(gè)臨床研究方案共有的患者基線特征（年齡、性別、人種、疾病嚴(yán)重程度等）和臨床結(jié)局指標(biāo)，用于跨試驗(yàn)匹配和比較；三是調(diào)整匹配兩組人群的基線特征，加權(quán)療效數(shù)據(jù)。將滿足試驗(yàn)A納排標(biāo)準(zhǔn)，但不滿足試驗(yàn)B納排標(biāo)準(zhǔn)的患者數(shù)據(jù)刪去，再將試驗(yàn)A患者按照其參加試驗(yàn)B的概率重新加權(quán)；四是比較匹配調(diào)整后的療效結(jié)果。

圖2 匹配調(diào)整間接比較的患者基線特征示意圖

英國(guó)單臂試驗(yàn)藥物醫(yī)保準(zhǔn)入評(píng)估中，匹配調(diào)整間接比較方法應(yīng)用較為成熟。經(jīng)筆者統(tǒng)計(jì)，NICE截至2022年3月31日發(fā)布的所有46份單臂試驗(yàn)藥物的評(píng)估報(bào)告中，采用匹配調(diào)整間接比較的報(bào)告數(shù)量最多，為28份（61%）。NICE還專門發(fā)布了相關(guān)技術(shù)指導(dǎo)文件《Populationadjusted indirect comparisons(MAIC and STC)》[11]。其成功經(jīng)驗(yàn)值得我們借鑒。

需要注意是，匹配調(diào)整間接比較方法中最關(guān)鍵的步驟是第三步，即如何調(diào)整單臂試驗(yàn)A患者基線特征。以治療基因型3丙肝的藥物評(píng)估為例[12]，達(dá)拉他韋+索非布韋是待評(píng)估聯(lián)合治療方案，索非布韋+利巴韋林是參照方案。提取兩組方案人群的基線特征之后，采取傾向性評(píng)分加權(quán)的統(tǒng)計(jì)學(xué)方法進(jìn)行調(diào)整，使評(píng)估方案的基線特征與參照方案相同，如將評(píng)估方案中白人患者比例從90.3%調(diào)至96.4%（見圖3）。

圖3 匹配調(diào)整間接比較的案例

人群基線均衡后，療效可比性提高。評(píng)估方案的治療終點(diǎn)后12個(gè)月隨訪時(shí)，HCV-RNA陰性（SVR12）比例從89.6%降至88.8%，對(duì)比參照方案的療效優(yōu)勢(shì)縮小[12]。

4 替代終點(diǎn)

4.1 測(cè)量指標(biāo)和時(shí)間

藥物臨床試驗(yàn)通常采用一定療效終點(diǎn)指標(biāo)來衡量患者的臨床獲益，包括臨床終點(diǎn)和替代終點(diǎn)這兩類指標(biāo)。在抗腫瘤藥物的臨床試驗(yàn)中，多以總生存期（overall survival，OS）這一臨床終點(diǎn)為主要指標(biāo)，OS定義明確且客觀穩(wěn)健，能直接反映患者生存獲益。

但是，單臂試驗(yàn)藥物隨訪時(shí)間較短，多采用替代終點(diǎn)間接反映臨床獲益，例如客觀緩解率（objective response rate， ORR）。雖然使用替代終點(diǎn)能夠降低試驗(yàn)成本、加快藥品上市，但也存在療效不確定性大、與臨床終點(diǎn)的可替代性尚不明確等問題。

與RCT相比，單臂試驗(yàn)的隨訪期較短。有學(xué)者統(tǒng)計(jì)了2010年至2020年發(fā)表在主流期刊的腫瘤領(lǐng)域RCT，其平均中位隨訪時(shí)間為25個(gè)月[13]。而單臂試驗(yàn)隨訪期多為14個(gè)月左右(根據(jù)2021年我國(guó)醫(yī)保準(zhǔn)入成功的單臂試驗(yàn)藥物的申請(qǐng)上市技術(shù)審評(píng)報(bào)告和說明書總結(jié))，顯著低于RCT。在準(zhǔn)入審評(píng)時(shí)，以短期試驗(yàn)數(shù)據(jù)推算長(zhǎng)期臨床獲益的不確定性較大，患者實(shí)際獲益情況仍不明確。

此外，相關(guān)研究結(jié)果顯示，替代終點(diǎn)與臨床終點(diǎn)的相關(guān)性較弱。有學(xué)者系統(tǒng)綜述了腫瘤治療領(lǐng)域內(nèi)所有報(bào)告了OS與替代終點(diǎn)關(guān)系的研究文獻(xiàn)，僅有11篇（12%）報(bào)告了高度相關(guān)性，9篇（10%）報(bào)告了中度相關(guān)性，34篇（38%）報(bào)告了低度相關(guān)性[14]。替代終點(diǎn)與臨床終點(diǎn)的弱相關(guān)性導(dǎo)致藥物真實(shí)療效的不確定性，加大了醫(yī)保準(zhǔn)入的決策風(fēng)險(xiǎn)。

4.2 如何評(píng)估長(zhǎng)期臨床獲益

4.2.1 增加隨訪時(shí)間，補(bǔ)充終點(diǎn)指標(biāo)。我國(guó)《藥品附條件批準(zhǔn)上市技術(shù)指導(dǎo)原則（試行）》規(guī)定，單臂試驗(yàn)藥物在使用替代終點(diǎn)獲得附條件批準(zhǔn)上市后，應(yīng)在規(guī)定期限內(nèi)設(shè)計(jì)并完成以臨床終點(diǎn)為主要終點(diǎn)指標(biāo)的確證性臨床試驗(yàn)。一般是隨機(jī)對(duì)照確證性研究，進(jìn)一步提供有效性數(shù)據(jù)，證實(shí)該治療給患者帶來的生存獲益，以獲得完全批準(zhǔn)。

原單臂試驗(yàn)的繼續(xù)隨訪和開展確證性RCT，均可獲得豐富的臨床試驗(yàn)數(shù)據(jù)。新藥醫(yī)保準(zhǔn)入時(shí)，往往已經(jīng)得到比上市審批時(shí)觀測(cè)時(shí)間更長(zhǎng)久、測(cè)量結(jié)果更成熟的試驗(yàn)數(shù)據(jù)，可以供醫(yī)保準(zhǔn)入決策參考。

以治療復(fù)發(fā)或難治性B細(xì)胞急性淋巴細(xì)胞白血病的CAR-T藥物Kymriah為例，其基于24個(gè)月隨訪時(shí)間獲得的臨床數(shù)據(jù)批準(zhǔn)上市，而英國(guó)NICE基于36個(gè)月隨訪時(shí)間獲得的同一臨床試驗(yàn)的擴(kuò)展數(shù)據(jù)，對(duì)Kymriah進(jìn)行綜合審評(píng)并納入報(bào)銷范圍[3]。

我國(guó)國(guó)家醫(yī)保局應(yīng)加強(qiáng)與國(guó)家藥監(jiān)局的銜接聯(lián)動(dòng)，將完成確證性臨床試驗(yàn)轉(zhuǎn)為完全批準(zhǔn)作為單臂試驗(yàn)藥物醫(yī)保準(zhǔn)入的申報(bào)前提，等待臨床終點(diǎn)數(shù)據(jù)充分成熟后再準(zhǔn)入醫(yī)保?；蛘撸槍?duì)臨床急需的單臂試驗(yàn)藥物，亦可要求企業(yè)準(zhǔn)入申報(bào)時(shí)提供最新的臨床試驗(yàn)隨訪數(shù)據(jù)和療效結(jié)果，以及真實(shí)世界研究等所有相關(guān)臨床數(shù)據(jù)，以控制醫(yī)保準(zhǔn)入評(píng)估的不確定性。

4.2.2 選取合適模型，擬合生存曲線。對(duì)于臨床需求迫切，醫(yī)保準(zhǔn)入周期短的單臂試驗(yàn)藥物進(jìn)行準(zhǔn)入評(píng)價(jià)時(shí)，就需要選取合適外推模型。根據(jù)短期臨床試驗(yàn)匯報(bào)的生存曲線，構(gòu)建合理的分布函數(shù)對(duì)生存曲線進(jìn)行外推，以模擬患者長(zhǎng)期的生存情況。

采用不同分布函數(shù)模擬的長(zhǎng)期生存結(jié)果可能具有顯著差異，對(duì)于臨床療效本就不確定的單臂試驗(yàn)藥物，外推模型的選取更加關(guān)鍵。

英國(guó)NICE審評(píng)治療黑色素瘤的伊匹單抗時(shí)，根據(jù)單臂試驗(yàn)CA184-024的5年隨訪數(shù)據(jù)發(fā)現(xiàn)，采用分段模型擬合的生存結(jié)果與實(shí)際臨床研究結(jié)果吻合度較高。而混合治愈模型、標(biāo)準(zhǔn)參數(shù)模型、樣條曲線模型的擬合效果較差，低估了5年生存率（見表2）[15]。

表2 伊匹單抗+達(dá)卡巴嗪實(shí)際研究與外推模型的長(zhǎng)期生存數(shù)據(jù)對(duì)比

因此，需要綜合考慮疾病臨床特征、患者人群情況、藥物特性等因素，采用適宜的外推模型擬合生存曲線，盡量準(zhǔn)確測(cè)定長(zhǎng)期生存率等關(guān)鍵準(zhǔn)入評(píng)估數(shù)據(jù)。

以CAR-T產(chǎn)品為例，推薦使用混合治愈模型。其藥物特征是能使部分患者實(shí)現(xiàn)長(zhǎng)期緩解[16]，治療后終點(diǎn)事件發(fā)生概率低，表現(xiàn)為“L”形的Kaplan-Meier(K-M)生存曲線（見圖4）?；旌现斡Ｐ蛯⒀芯咳巳悍譃橹斡颊吆臀粗斡颊撸N合CAR-T臨床實(shí)際情況，為成本效果分析提供了更準(zhǔn)確的長(zhǎng)期療效數(shù)據(jù)[17]。

圖4 不同模型擬合外推CAR-T產(chǎn)品生存曲線示例

5 證據(jù)不穩(wěn)定

5.1 成本效果增量比不確定性大

各國(guó)衛(wèi)生技術(shù)評(píng)估機(jī)構(gòu)普遍推薦RCT作為醫(yī)保準(zhǔn)入評(píng)估的主要審評(píng)證據(jù)。而單臂試驗(yàn)位于循證醫(yī)學(xué)證據(jù)金字塔的下方，其療效結(jié)果存疑、證據(jù)質(zhì)量較低[18]。

單臂試驗(yàn)有效性證據(jù)質(zhì)量較低，主要原因有三點(diǎn)：一是未設(shè)立對(duì)照組，較難將治療效果與安慰劑效果、疾病自然史結(jié)果區(qū)分開來[19]；二是單臂試驗(yàn)不涉及隨機(jī)與盲法、試驗(yàn)組與外部對(duì)照的人群基線存在差異，較難排除混雜因素對(duì)結(jié)果的影響[20]；三是使用替代臨床終點(diǎn)間接反映臨床獲益[21]，且隨訪時(shí)間較短、入組人數(shù)較少，存在試驗(yàn)結(jié)果誤導(dǎo)風(fēng)險(xiǎn)。

體現(xiàn)藥物有效性的療效參數(shù)是藥物經(jīng)濟(jì)學(xué)測(cè)算的最重要參數(shù)。但是，由于單臂試驗(yàn)證據(jù)質(zhì)量較低，以及在療效比較中MAIC等方法的不穩(wěn)定性，導(dǎo)致藥物經(jīng)濟(jì)學(xué)測(cè)算中療效關(guān)鍵參數(shù)估算不確定性較大，進(jìn)而導(dǎo)致增量成本效果比(incremental cost effectiveness ratio，ICER)測(cè)算結(jié)果的變化范圍較大，結(jié)果穩(wěn)健性低。

5.2 如何減少不確定性影響

5.2.1 強(qiáng)化敏感性分析。藥物經(jīng)濟(jì)學(xué)的敏感性分析結(jié)果與基礎(chǔ)分析結(jié)果同樣重要，甚至更加重要，單臂試驗(yàn)藥物需要更加重視敏感性分析。為避免潛在偏倚，應(yīng)當(dāng)盡量將所有參數(shù)和假設(shè)列入分析備選項(xiàng)，根據(jù)參數(shù)估計(jì)值的95%置信區(qū)間、高值與低值、文獻(xiàn)情況以及真實(shí)世界情況，確立參數(shù)的變動(dòng)范圍以及分布[22]，如不良反應(yīng)發(fā)生率的95%置信區(qū)間。

5.2.2 調(diào)整敏感參數(shù)。在敏感性分析中，應(yīng)關(guān)注能顯著影響結(jié)果甚至翻轉(zhuǎn)成本效果結(jié)論的敏感參數(shù)，選出這些參數(shù)并展開重點(diǎn)分析。有研究顯示，導(dǎo)致抗癌藥決策不確定性最高的因素包括，生存推斷、健康效用值、藥品/護(hù)理/不良反應(yīng)成本[23]。單臂試驗(yàn)藥物在敏感性分析中應(yīng)注重上述參數(shù)。

重點(diǎn)分析分為兩步，先評(píng)估這些參數(shù)在真實(shí)世界的情況，詳盡收集臨床患者資料，將參數(shù)的取值修正為真實(shí)世界臨床實(shí)踐的確定值或變化范圍；然后根據(jù)調(diào)整后的參數(shù)計(jì)算得出新ICER值，同時(shí)報(bào)告調(diào)整前后的參數(shù)和對(duì)應(yīng)的ICER值，解釋參數(shù)變化的原因，以及ICER值變動(dòng)對(duì)決策的意義。

以治療大B細(xì)胞淋巴瘤的CAR-T藥物Yescarta為例，成本效果分析中的單因素敏感性分析顯示，對(duì)ICER影響最大的因素是患者平均年齡。若根據(jù)臨床試驗(yàn)ZUMA-1數(shù)據(jù)，患者基線平均年齡為58歲，ICER值為17.03萬美元/QALY；若根據(jù)真實(shí)世界數(shù)據(jù)，患者年齡調(diào)整為67歲，ICER值將增加至20.81萬美元/QALY。鑒于此，加拿大CADTH評(píng)估時(shí)將患者年齡基線調(diào)整為67歲，以減少不確定性影響，進(jìn)行更為準(zhǔn)確的評(píng)估[24]。

6 小結(jié)

隨著醫(yī)藥創(chuàng)新投入加速增長(zhǎng)、藥品監(jiān)管部門審評(píng)機(jī)制不斷優(yōu)化，大量單臂試驗(yàn)藥物批準(zhǔn)上市。如何提高醫(yī)保準(zhǔn)入評(píng)估的準(zhǔn)確度，在醫(yī)保基金可持續(xù)性與創(chuàng)新藥物可負(fù)擔(dān)性之間實(shí)現(xiàn)有效平衡，是國(guó)家醫(yī)保目錄管理面臨的新課題。

本文針對(duì)單臂試驗(yàn)藥物的準(zhǔn)入難點(diǎn)，結(jié)合國(guó)內(nèi)外的實(shí)踐經(jīng)驗(yàn)，提出了優(yōu)化思路，以期實(shí)現(xiàn)精準(zhǔn)評(píng)估，真實(shí)體現(xiàn)單臂試驗(yàn)藥物的臨床價(jià)值。盡管如此，不確定性較大的問題依然存在。因此，今后仍需探索創(chuàng)新支付，根據(jù)準(zhǔn)入后真實(shí)世界中的療效和患者人群予以不同基金支付金額。通過“精準(zhǔn)評(píng)估+創(chuàng)新支付”的綜合治理模式，實(shí)現(xiàn)醫(yī)?；鹦首畲蠡?，滿足廣大患者對(duì)醫(yī)療新技術(shù)不斷增長(zhǎng)的需求。