沈玉燕 趙敏

418000 懷化市婦幼保健院新篩中心，湖南懷化

2-甲基丁?；o酶A 脫氫酶缺乏癥(2-MBAD)是一種由L-異亮氨酸降解途徑缺陷引起的常染色體隱性遺傳病，致病基因?yàn)槎替溁蛑ф滜；o酶A 脫氫酶(ACADSB)的編碼基因。其特征性表現(xiàn)不僅是尿液中的2-甲基丁酰甘氨酸排泄增加，還增加了異戊?；鈮A(C5)的全血和血漿濃度。該酶缺陷的原因是ACADSB 基因被破壞，導(dǎo)致其底物2-甲基丁酰-輔酶A 在線粒體內(nèi)聚積。這種底物與甘氨酸通過?；?輔酶A 甘氨酸-N-?；D(zhuǎn)移酶(甘氨酸-N-?；?線粒體酶進(jìn)行酯交換，形成2-甲基丁酰甘氨酸。ACADSB基因發(fā)生的障礙會(huì)導(dǎo)致多種神經(jīng)系統(tǒng)癥狀，如癲癇發(fā)作、精神發(fā)育遲滯和孤獨(dú)癥等[1]。目前國內(nèi)尚無2-MBAD 各民族流行病學(xué)、基因型及遠(yuǎn)期預(yù)后的報(bào)告。本研究旨在分析新生兒2-MBAD 的表型、民族、基因型特征及預(yù)后，為2-MBAD 診治提供循證依據(jù)，報(bào)告如下。

資料與方法

選取2015年12月-2020年12月懷化市出生且接受疾病篩查的新生兒147 947 例為研究對(duì)象，其中男73 003例，女74 944例。

方法：應(yīng)用串聯(lián)質(zhì)譜(MS/MS)技術(shù)檢測(cè)血涂片?；鈮A和氨基酸水平，對(duì)于篩查疑診2-MBAD 的病例，經(jīng)家長知情同意，抽取患兒及父母外周血標(biāo)本進(jìn)行二代高通量測(cè)序。

觀察指標(biāo)：患者C5及其比值C5/乙酰基肉堿(C2)、C5/丙酰基肉堿(C3)、C5/游離肉堿(C0)高于正常范圍(C5參考范圍：0.01～0.30 μmol/L)；C5/C2參考范圍：0.01～0.04，C5/C3：0.02～0.40)。

結(jié) 果

檢出情況及基因特征：共篩查147 947 例，確診2-MBAD 26 例，發(fā)病率為1/5 690。其中，男10 例，女16 例。漢族10 例，侗族8 例，苗族7 例，瑤族1 例。發(fā)現(xiàn)ACADSB 基因c.1165A＞G 15 個(gè)純合突變位點(diǎn)，6 種突變類型：3 種為已報(bào)告突變(c.1165A＞G、c.655G＞A、c.923G＞A)；3 種臨床意義未明突變(c.1164G＞C、c.1106T＞A、c.848A＞G)。c.1165A＞G是ACADSB 基因最常見的基因型。未見民族、表型、基因型相關(guān)性。26 例2-MBAD 患兒基因變異位點(diǎn)匯總，見表1。

表1 26例2-MBAD患兒基因變異位點(diǎn)匯總

隨訪及治療預(yù)防：隨訪2～52 個(gè)月，本研究中有9 例患兒出現(xiàn)發(fā)育遲緩，患兒臨床特征，見表2。診斷后給予左卡尼汀治療、飲食指導(dǎo)及健康教育。26例患兒治療起始時(shí)間不統(tǒng)一，分別為出生后1～11 個(gè)月齡，隨訪2～52個(gè)月，9例患兒出現(xiàn)發(fā)育遲緩，以5個(gè)月齡才開始治療的病例2 及11 個(gè)月齡治療的病例11 尤為明顯。經(jīng)左卡尼汀、低亮氨酸飲食及對(duì)癥治療等，癥狀較前明顯緩解。

表2 9例發(fā)育遲緩2-甲基丁?；o酶A脫氫酶缺乏癥臨床特征

討 論

2-MBAD 是近年來發(fā)現(xiàn)的一種常染色體隱性遺傳病，是由受損的L-異亮氨酸退化導(dǎo)致的一系列代謝失調(diào)癥[1]。ACADSB 基因位于10 號(hào)染色體長臂2 區(qū)6帶(10q26)，基因組坐標(biāo)為(GRCh37)：10:124768429-124817806，基因全長49 378bp，包括11 個(gè)外顯子，編碼432 個(gè)氨基酸[2]。Madsen PP 等[3]通過體外細(xì)胞和體內(nèi)大鼠實(shí)驗(yàn)表明，2-甲基丁酰甘氨酸能引起脂類氧化損傷和抗氧化能力下降，從而部分闡明了2-甲基丁酰基輔酶A 脫氫酶缺陷造成大腦損傷的分子機(jī)制。Andresen 等[1]報(bào)告部分患者表現(xiàn)為出生后進(jìn)行性加重的肌張力減退或運(yùn)動(dòng)遲緩、廣泛的肌肉萎縮、斜視、嗜睡、窒息等癥狀。Madsen PP 等[3]報(bào)告了2-甲基丁?；o酶A 脫氫酶缺乏癥患者也發(fā)生嬰兒痙攣。Gibson KM 等[4]則報(bào)告了患者發(fā)生局灶性癲癇。Van[5]等報(bào)告該疾病在中國苗族人群中發(fā)病率高，c.1165A＞G 是常見純合突變，且大部分苗族患者沒有臨床癥狀。但在本研究確診的26 例患兒中，發(fā)病率最高的民族是漢族，其次是侗族，c.1165A＞G 是最常見純合突變且在發(fā)育遲緩的苗族患者中多見。關(guān)于該病的治療存在爭(zhēng)議，有學(xué)者認(rèn)為限制蛋白的攝入可維持無臨床癥狀，但也有文獻(xiàn)報(bào)告被診斷為SBCADD 患兒，確診后開始接受限制蛋白飲食(1 g/kg·d)的試驗(yàn)，5 個(gè)月后，未發(fā)現(xiàn)其病情有任何改善。限制蛋白飲食干預(yù)是否有效，有待進(jìn)一步研究。在本研究中確診的26 例患兒診斷后經(jīng)左卡尼汀、低亮氨酸飲食及對(duì)癥治療等，癥狀較前明顯緩解。

綜上所述，本研究發(fā)現(xiàn)的2-MBAD 患者無民族、表型、基因型相關(guān)性。治療時(shí)間越早，效果越好。因此，臨床醫(yī)生應(yīng)加強(qiáng)對(duì)2-MBAD 的認(rèn)識(shí)，早診斷早治療，挽救患兒生命，提高患兒生存質(zhì)量。