谷金玉，李凱明，張 清，李玲慧，白子興，王尚全*

1 中國中醫(yī)科學(xué)院望京醫(yī)院，北京 100102；2 中國中醫(yī)科學(xué)院西苑醫(yī)院，北京 100091

膝骨關(guān)節(jié)炎（knee osteoarthritis，KOA）又稱膝骨關(guān)節(jié)病、退行性骨關(guān)節(jié)炎，是指關(guān)節(jié)內(nèi)軟骨破壞、丟失，同時伴鄰近關(guān)節(jié)周圍骨質(zhì)增生等改變［1］。研究發(fā)現(xiàn)，KOA 多由于關(guān)節(jié)應(yīng)力性外傷、過度勞累以及關(guān)節(jié)自身病變等因素引起，以膝關(guān)節(jié)疼痛、腫脹、僵硬及活動受限等為主要癥狀，嚴(yán)重降低了患者的日常生活質(zhì)量［2］。臨床治療KOA 一般有保守和手術(shù)兩種方式。其中保守治療多為藥物、理療、按摩、針灸、康復(fù)療法等，雖然有一定的療效，但治療周期較長，部分效果欠佳。手術(shù)治療多以關(guān)節(jié)置換為主，主要針對關(guān)節(jié)后期病變程度比較嚴(yán)重者，治療創(chuàng)傷大、費(fèi)用較高［3］。因此，如何有效治療KOA 已成為當(dāng)前臨床治療所面臨的首要問題。臨床研究發(fā)現(xiàn)，體外沖擊波療法在治療頸肩腰腿痛方面具有無創(chuàng)、時間短、起效快、并發(fā)癥較少等獨(dú)特優(yōu)勢，臨床患者滿意度較高［4］。本研究收集體外沖擊波治療KOA隨機(jī)對照研究（randomized controlled trials，RCTs）的國內(nèi)外相關(guān)文獻(xiàn)，采用Meta 分析方法評價其臨床有效性和安全性，以期為臨床治療KOA 提供循證學(xué)依據(jù)。

1 資料與方法

1.1 檢索策略

通過計(jì)算機(jī)檢索中國知網(wǎng)（CNKI）、萬方數(shù)據(jù)庫（Wanfang Data）、維普中文期刊全文數(shù)據(jù)庫（VIP）、中國生物醫(yī)學(xué)文獻(xiàn)數(shù)據(jù)庫（CBMdisc）、PubMed、Cochrane Library等數(shù)據(jù)庫中公開發(fā)表的所有關(guān)于體外沖擊波治療KOA的RCTs，文獻(xiàn)檢索時間均為從建庫到2020 年10 月。中文檢索詞：“體外沖擊波”“膝骨關(guān)節(jié)炎”“骨關(guān)節(jié)炎”“膝痹”等，英文檢索詞：“extracorporeal shock wave”“knee osteoarthritis”“osteoarthritis”“KOA”等。

1.2 文獻(xiàn)納入與排除標(biāo)準(zhǔn)

1.2.1 納入標(biāo)準(zhǔn) ①研究類型：RCTs，語種不限。②研究對象：參照中華醫(yī)學(xué)會骨科學(xué)分會《骨關(guān)節(jié)炎診治指南（2007 年版）》有關(guān)KOA 的診斷標(biāo)準(zhǔn)［5］。③干預(yù)措施：對照組采用針灸、推拿、針刀、康復(fù)療法及常規(guī)西醫(yī)治療等；觀察組采用單獨(dú)體外沖擊波療法或在對照組基礎(chǔ)上應(yīng)用體外沖擊波治療。④結(jié)局指標(biāo)：總體有效率、疼痛視覺模擬評分（visual analogue scale，VAS）、Lequesne 指數(shù)評分、西安大略和麥克馬斯特大學(xué)骨關(guān)節(jié)炎指數(shù)評分（Western Ontario and McMaster Universities Osteoarthritis index，WOMAC）、不良反應(yīng)發(fā)生率。

1.2.2 排除標(biāo)準(zhǔn) ①重復(fù)發(fā)表的文獻(xiàn)；②數(shù)據(jù)存在明顯偏差；③相關(guān)資料不完整；④無法獲取全文的文獻(xiàn)。

1.3 文獻(xiàn)篩選及數(shù)據(jù)提取

由2 名研究人員閱讀文獻(xiàn)標(biāo)題和摘要，按納入標(biāo)準(zhǔn)與排除標(biāo)準(zhǔn)初篩文獻(xiàn)、提取資料并交叉核對，如遇分歧，則請第三方協(xié)助解決，排除明顯不相關(guān)文獻(xiàn)后，進(jìn)一步閱讀全文，確定最終是否納入。提取最終的文獻(xiàn)數(shù)據(jù)信息主要包括：題目、作者、發(fā)表年份、研究類型、分組方式、病例數(shù)、觀察指標(biāo)、有無脫落等項(xiàng)目。根據(jù)最終納入文獻(xiàn)提取出的相關(guān)數(shù)據(jù)資料，分別計(jì)算各結(jié)局指標(biāo)治療后不同時間節(jié)點(diǎn)與治療前評分的差值。

1.4 文獻(xiàn)方法學(xué)質(zhì)量評價

參考Cochrane 協(xié)作網(wǎng)的評價標(biāo)準(zhǔn)對納入文獻(xiàn)質(zhì)量進(jìn)行評價，1～3分為低質(zhì)量，4～7分為高質(zhì)量。主要評價內(nèi)容包括隨機(jī)方法、分配隱藏、盲法、是否描述失訪和采用意向性分析等。

1.5 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法

采用RevMan 5.3 軟件進(jìn)行數(shù)據(jù)分析。研究中二分類變量使用相對危險(xiǎn)度（relative risk，RR）作為效應(yīng)指標(biāo)，對單位及測量方法相同的計(jì)量資料采用均數(shù)差值（mean difference，MD），測量方式不同或者單位不一致的計(jì)量資料則采用標(biāo)準(zhǔn)化均數(shù)差（standardized mean difference，SMD）表示；同時給出95%置信區(qū)間（confidence interval，CI）。經(jīng)統(tǒng)計(jì)學(xué)異質(zhì)性分析，若I2＜50%，P＞0.1 表明各研究之間具有同質(zhì)性或異質(zhì)性較小，采用固定效應(yīng)模型進(jìn)行分析；若I2≥50%，P＜0.1 表明各研究具有異質(zhì)性，采用隨機(jī)效應(yīng)模型進(jìn)行分析。如果各研究存在異質(zhì)性，則進(jìn)行敏感性分析或亞組分析，以確定異質(zhì)性的來源。P＜0.05為差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié) 果

2.1 納入文獻(xiàn)的一般情況

共檢索到文獻(xiàn)754篇，排除重復(fù)發(fā)表文獻(xiàn)、查看題目摘要初篩和閱讀全文，最終確定納入13 項(xiàng)RCTs［6-18］。篩選流程見圖1。

圖1 文獻(xiàn)篩選流程圖Figure 1 Flow chart of literature screening

2.2 納入研究的基本特征

納入的13 項(xiàng)RCTs［6-18］均為中文文獻(xiàn)，共納入患者1 132 例，其中觀察組577 例，對照組555 例。納入文獻(xiàn)基本特征見表1。

表1 納入研究的基本特征Table 1 The basic characteristics of the included studies

2.3 納入文獻(xiàn)質(zhì)量評價

納入文獻(xiàn)質(zhì)量評價見圖2。

圖2 納入研究的方法學(xué)質(zhì)量評價Figure 2 Methodological quality evaluation of included studies

2.4 Meta分析結(jié)果

2.4.1 總體有效率 3 項(xiàng)RCTs［9，11-12］報(bào)道了2 組治療后的總體有效率，共納入308例患者，其中觀察組156例、對照組152例。各研究間無異質(zhì)性（P＝0.39，I2＝0%），采用固定效應(yīng)模型進(jìn)行分析。結(jié)果顯示，觀察組治療總體有效率明顯高于對照組，差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義［RR＝1.13，95%CI（1.05，1.22），P＝0.000 8］。見圖3。

圖3 2組總體有效率比較Figure 3 Comparison of overall effeciency between two groups

2.4.2 Lequesne 評分 4 項(xiàng)RCTs［6，8，14，17］報(bào)道了2 組患者治療后的Lequesne 評分，共納入360例患者，其中觀察組179 例，對照組181 例。各研究間無異質(zhì)性（P＝0.54，I2＝0%），采用固定效應(yīng)模型進(jìn)行分析。結(jié)果顯示，觀察組治療后Lequesne 評分降低幅度明顯高于對照組，差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義［MD＝0.68，95%C（I0.47，0.90），P＜0.000 01］。見圖4。

圖4 2組Lequesne評分比較Figure 4 Comparison of Lequesne score between two groups

2.4.3 VAS 評分 共10 項(xiàng)RCTs［6-11，14-17］報(bào)道了治療后VAS 評分，各研究組間存在異質(zhì)性（P＜0.000 01，I2＝91%），采用隨機(jī)效應(yīng)模式進(jìn)行Meta 分析。結(jié)果顯示，觀察組VAS 評分降低幅度明顯高于對照組，差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義［SMD＝1.12，95%CI（0.78，1.45），P＜0.000 01］。根據(jù)不同的評價時間點(diǎn)進(jìn)行亞組分析，7 項(xiàng)RCTs［7，9-11，14-16］報(bào)道了治療1 個月后VAS評分，結(jié)果顯示，觀察組治療1個月后VAS評分降低幅度明顯高于對照組，差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義［SMD＝1.02，95%CI（0.50，1.54），P＝0.000 1］。4項(xiàng)RCTs［8-10，17］報(bào)道了治療2 個月后的VAS 評分，結(jié)果顯示，觀察組治療2個月后VAS評分降低幅度明顯高于對照組，差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義［SMD＝1.69，95%CI（1.16，2.22），P＜0.000 01］。5 項(xiàng)RCTs［6，10-11，14-15］報(bào)道了3個月后的VAS評分，結(jié)果顯示，觀察組治療3 個月后VAS 評分降低幅度明顯高于對照組，差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義［SMD＝1.08，95%CI（0.89，1.27），P＜0.000 01］。見圖5。

圖5 2組VAS評分比較Figure 5 Comparison of VAS score between two groups

2.4.4 WOMAC評分量表 共8項(xiàng)RCTs［6，8，10，13-15，17-18］報(bào)道了治療后WOMAC 評分，各研究組間存在異質(zhì)性（P＜0.000 01，I2＝84%），采用隨機(jī)效應(yīng)模型進(jìn)行Meta 分析。結(jié)果顯示，觀察組WOMAC 評分降低幅度明顯高于對照組，差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義［SMD＝1.40，95%CI（1.10，1.69），P＜0.000 01］。根據(jù)不同的評價時間點(diǎn)進(jìn)行亞組分析，2 項(xiàng)RCTs［13，15］報(bào)道了治療后0.5 個月WOMAC 評分，結(jié)果顯示，觀察組治療0.5 個月后WOMAC 評分降低幅度明顯高于對照組，差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義［SMD＝1.48，95%CI（0.58，2.39），P＝0.001］。5項(xiàng)RCTs［10，13-15，18］報(bào)道了治療1個月后WOMAC 評分，結(jié)果顯示，觀察組治療1 個月后WOMAC 評分降低幅度明顯高于對照組，差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義［SMD＝1.40，95%CI（0.78，2.01），P＜0.000 01］。3 篇項(xiàng)RCTs［8，10，17］報(bào)道了治療2 個月后WOMAC 評分，結(jié)果顯示，觀察組治療后2 個月后WOMAC 評分降低幅度明顯高于對照組，差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義［SMD＝1.33，95%CI（1.01，1.64），P＜0.000 01］。4項(xiàng)RCTs［6，10，14-15］報(bào)道了治療3個月后的WOMAC 評分，結(jié)果顯示，觀察組治療3 個月后WOMAC 評分降低幅度明顯高于對照組，差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義［SMD＝1.41，95%CI（0.75，2.06），P＜0.000 1］。見圖6。

圖6 2組WOMAC評分比較Figure 6 Comparison of WOMAC score between two groups

2.4.5 不良反應(yīng)發(fā)生率 3項(xiàng)RCTs［6-7，16］比較了2組患者治療后的不良反應(yīng)發(fā)生情況，共納入222 例患者，其中觀察組114 例，對照組108 例。各研究間無異質(zhì)性（P＝0.62，I2＝0%），采用固定效應(yīng)模型進(jìn)行分析。結(jié)果顯示，觀察組不良反應(yīng)發(fā)生率與對照組差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義［RR＝0.42，95%CI（0.13，1.33），P＝0.14］。見圖7。

圖7 2組不良反應(yīng)發(fā)生率比較Figure 7 Comparison of the incidence of adverse reactions between two groups

3 討 論

KOA 是最為常見的骨關(guān)節(jié)疾病類型之一，該病的發(fā)生與患者的年齡、性別、體質(zhì)量、環(huán)境以及內(nèi)分泌等因素密切相關(guān)。作為一種慢性、進(jìn)行性筋骨疾病，傳統(tǒng)保守治療的效果往往不夠理想，并不能從根本上解決膝關(guān)節(jié)軟骨細(xì)胞合成、降解紊亂以及全身或局部炎性反應(yīng)。體外沖擊波作為一種特殊的治療聲波，通過產(chǎn)生巨大的張應(yīng)力和壓應(yīng)力，可迅速穿透軟組織（肌肉、筋膜、韌帶等）直達(dá)病灶，因其操作簡便，患者接受程度高，目前已經(jīng)廣泛運(yùn)用于醫(yī)學(xué)各個領(lǐng)域，尤其是在緩解慢性疼痛類疾病及松解粘連的肌肉組織等方面臨床療效較好，且安全性較高。臨床研究結(jié)果表明，沖擊波在治療OA、骨折遲緩愈合、股骨頭壞死、軟組織損傷等骨傷科疾病方面療效顯著［19］。本研究結(jié)果顯示，觀察組總體有效率明顯高于對照組，觀察組治療1、2、3 個月后VAS、WOMAC 評分下降幅度明顯高于對照組，這提示沖擊波療法可以有效減輕KOA 患者疼痛，改善膝關(guān)節(jié)活動功能。此外，研究結(jié)果顯示觀察組不良反應(yīng)發(fā)生率與對照組差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，這提示，應(yīng)用沖擊波療法治療KOA 安全性較好。這可能與以下原因有關(guān)：①沖擊波治療可以起到松解粘連組織的作用，尤其是對骨骼肌肉疾病，可刺激局部神經(jīng)末梢，降低P 物質(zhì)的釋放，從而發(fā)揮鎮(zhèn)痛作用；②沖擊波可以抑制局部組織內(nèi)炎癥介質(zhì)的產(chǎn)生，釋放大量生長因子，促進(jìn)干細(xì)胞的增殖和活性，提高軟骨代謝水平，最終達(dá)到組織修復(fù)的目的；③通過不同的應(yīng)力作用，可改變病灶周圍的微環(huán)境，促進(jìn)局部生成新的血管，改善血液循環(huán)，加速損傷組織的代謝水平，減少軟骨細(xì)胞的凋亡，在一定程度上抑制免疫炎癥反應(yīng)，促進(jìn)機(jī)體愈合等作用［20］。這與研究發(fā)現(xiàn)體外沖擊波可以有效降低KOA 患者VAS、Lequesne指數(shù)、WOMAC評分，同時降低KOA患者血清、關(guān)節(jié)液中趨化素［8］，關(guān)節(jié)液中IL-1、NO及TNF-α等炎癥因子水平的結(jié)果一致［14］。值得注意的是，在臨床應(yīng)用沖擊波治療KOA 的過程中，應(yīng)注意嚴(yán)格把握其適應(yīng)證，掌握正確的操作方法，避免出現(xiàn)局部組織皮下淤血及加重患者內(nèi)科病情等。

4 小 結(jié)

體外沖擊波療法可以有效緩解KOA 患者膝關(guān)節(jié)疼痛，改善關(guān)節(jié)功能，臨床療效顯著，且安全性好，值得臨床推廣。但本研究由于納入文獻(xiàn)均為中文文獻(xiàn)，且多數(shù)文獻(xiàn)未明確提及盲法及部分文獻(xiàn)存在失訪等問題，文獻(xiàn)質(zhì)量普遍不高，其結(jié)果可能存在偏倚。下一步研究需嚴(yán)格遵循CONSORT 標(biāo)準(zhǔn)，開展高質(zhì)量、多中心、大樣本的RCT 研究，以期為沖擊波療法治療KOA提供更可靠的循證依據(jù)。