鮑劍航，高文碩，許錦超，潘浩

(浙江中醫(yī)藥大學(xué)附屬杭州市中醫(yī)院，浙江 杭州 310007)

膝骨關(guān)節(jié)炎(knee osteoarthritis，KOA)是臨床上常見的一種慢性退行性骨關(guān)節(jié)疾病。我國60歲以上老年人中癥狀性KOA的患病率為8.1%，且有不斷升高的趨勢[1]。膝關(guān)節(jié)疼痛是KOA最主要的臨床表現(xiàn)，也是患者就醫(yī)的首要原因。膝關(guān)節(jié)疼痛不僅限制了患者的日常生活，還對患者的身心健康造成負(fù)面影響，同時也給社會和患者家庭帶來巨大的經(jīng)濟(jì)負(fù)擔(dān)，因此有效地對KOA患者進(jìn)行疼痛管理至關(guān)重要。對于輕中度KOA，目前臨床上常采用口服非甾體抗炎藥、氨基葡萄糖及關(guān)節(jié)腔內(nèi)注射透明質(zhì)酸鈉等治療[2]。然而，長期口服非甾體抗炎藥臨床療效不佳，且易出現(xiàn)胃腸道不良反應(yīng)、腎臟損害等并發(fā)癥[3]。口服氨基葡萄糖和關(guān)節(jié)腔內(nèi)注射玻璃酸鈉雖然也能在一定程度上緩解癥狀，但收效甚微[4-5]。膝關(guān)節(jié)置換術(shù)是治療終末期KOA的一種非常有效的治療手段[6]，但并不適用于輕中度KOA和年紀(jì)尚輕的患者，因此對此類患者進(jìn)行疼痛管理還需尋找新的治療思路及方法。Okuno等[7]首次報道采用經(jīng)導(dǎo)管動脈栓塞術(shù)(transcatheter arterial embolization，TAE)選擇性栓塞膝關(guān)節(jié)動脈治療輕中度KOA，取得了滿意的臨床療效，并將此術(shù)稱為膝動脈栓塞術(shù)(genicular artery embolization，GAE)。目前，該技術(shù)在KOA治療中的應(yīng)用潛力得到了眾多學(xué)者的關(guān)注。本文就GAE在KOA治療中的應(yīng)用進(jìn)展進(jìn)行了綜述，以期能為非手術(shù)治療無效的KOA疼痛患者提供新的治療選擇。

1 GAE的概述

在過去的幾十年里，TAE技術(shù)多被用于惡性腫瘤和局部損傷出血的治療中，如切斷肝腫瘤血供抑制腫瘤生長[8]，栓塞破裂的血管治療急性胃出血、腎出血、腸系膜出血、膝關(guān)節(jié)置換術(shù)后膝動脈出血等，阻斷血流是該技術(shù)最為關(guān)鍵的目的[9-11]。通過栓塞血管治療關(guān)節(jié)炎性疾病是TAE的新運用。Okuno等[7，12-14]將該技術(shù)應(yīng)用于肩、肘、踝關(guān)節(jié)肌腱炎及KOA的治療，并取得了滿意的療效。與傳統(tǒng)的TAE不同，GAE在KOA治療中的應(yīng)用目的不再是單純阻塞血流，而是在保持骨骼、肌肉血液供應(yīng)的同時，精準(zhǔn)栓塞局部異常增生的血管，以減輕局部炎癥反應(yīng)，其栓塞終點是靶血管周圍增生的小血管。因此，準(zhǔn)確地說，GAE是一種“修剪”而不是“阻塞”。GAE可選擇的靶血管包括膝降動脈、膝上下內(nèi)側(cè)動脈、膝上下外側(cè)動脈、膝正中動脈以及脛前返動脈[15]。GAE在超聲引導(dǎo)下建立動脈通路，并進(jìn)行選擇性動脈血管造影，確認(rèn)目標(biāo)血管與疼痛位置一致后注入栓塞劑，栓塞疼痛部位異常增生的血管。

2 GAE的適應(yīng)證與禁忌證

在KOA治療中運用GAE的適應(yīng)證包括：①骨關(guān)節(jié)炎Kellgren-Lawrence影像學(xué)分級為Ⅰ級、Ⅱ級、Ⅲ級，采用非手術(shù)治療效果不佳；②膝關(guān)節(jié)疼痛視覺模擬量表(visual analogue scale，VAS)評分≥5分。禁忌證包括：①骨關(guān)節(jié)炎Kellgren-Lawrence影像學(xué)分級為Ⅳ級；②合并膝關(guān)節(jié)周圍軟組織損傷；③合并膝關(guān)節(jié)局部感染；④合并動脈粥樣硬化；⑤對造影劑、栓塞劑過敏。

3 GAE治療KOA的機(jī)制

3.1 慢性炎癥與血管增生應(yīng)用GAE治療KOA是基于KOA的病理特征而提出的。早期KOA常伴隨著膝關(guān)節(jié)滑膜組織內(nèi)血管的異常增生[16]，其發(fā)生的主要原因可能為：①巨噬細(xì)胞浸潤增加。隨著慢性滑膜炎的發(fā)展，巨噬細(xì)胞浸潤增加，這些細(xì)胞產(chǎn)生促血管生成因子，如血管內(nèi)皮生長因子，從而刺激血管生成[17]。②軟骨對血管生成的抵抗能力降低。正常的膝關(guān)節(jié)軟骨可以產(chǎn)生抗血管生成因子以保持軟骨的無血管狀態(tài)；然而，當(dāng)KOA發(fā)生時，隨著破骨細(xì)胞活性的增加，軟骨下骨與軟骨之間形成通道，該通道可穿過潮線進(jìn)入正常的、無血管的非鈣化軟骨區(qū)域，此時位于軟骨淺層的抗血管生長因子并不能阻止骨-軟骨交界處的血管生成，血管便沿著骨-軟骨通道生長[18]。

3.2 血管增生與神經(jīng)伴行血管與神經(jīng)的生長是相互作用的，血管細(xì)胞產(chǎn)生神經(jīng)生長調(diào)節(jié)因子調(diào)節(jié)神經(jīng)的生長，同時血管周圍神經(jīng)可通過神經(jīng)肽刺激血管內(nèi)皮細(xì)胞的增殖、遷移，促進(jìn)血管的生長[19]。當(dāng)KOA發(fā)生后，細(xì)小的無髓感覺神經(jīng)在血管生成的后期沿著增生的血管生長[20]，當(dāng)原本無血管和神經(jīng)支配區(qū)域出現(xiàn)了血管的增生和神經(jīng)的伴行，這些神經(jīng)就極有可能暴露于化學(xué)和機(jī)械應(yīng)力的刺激之下而產(chǎn)生疼痛[21]。因此，血管增生及神經(jīng)伴行是導(dǎo)致KOA慢性疼痛的重要原因。因此，消除關(guān)節(jié)炎癥、抑制血管生長、減少血管增生與神經(jīng)支配被認(rèn)為是減輕關(guān)節(jié)疼痛、延緩疾病進(jìn)展的有效方式[22-23]。Li等[24]的研究結(jié)果顯示，采用直接作用于血管細(xì)胞的血管生成抑制劑，可有效減少動物疼痛時的行為表現(xiàn)。然而，在實際臨床應(yīng)用中血管生成抑制劑效果并不明顯，有一定局限性。而GAE技術(shù)通過局部血管造影，精準(zhǔn)的“剪除”異常增生的小血管，可達(dá)到抑制炎癥、緩解疼痛的目的[25]。

4 GAE所用栓塞劑的選擇

目前臨床上最常用的栓塞劑有：①亞胺培南西司他丁鈉(imipenem and cilastatin sodium，IPMCS)。IPMCS是一種抗生素晶體混合物，當(dāng)其與碘化造影劑混合時可形成直徑為10～70 μm的顆粒[26]，從而產(chǎn)生瞬時的栓塞效果。其作為一種非永久性的栓塞劑，優(yōu)點是無需擔(dān)心栓塞物質(zhì)永久殘留于組織中，不會因異物而產(chǎn)生不必要的免疫反應(yīng)[27]，然而對IPMCS過敏者不宜選用其作為栓塞劑。②微球顆粒栓塞劑。微球常作為替代IPMCS的栓塞劑，用于IPMCS過敏或正在服用丙戊酸的患者。臨床上應(yīng)用的微球顆粒直徑為75～300 μm，其優(yōu)點在于可以被精細(xì)校準(zhǔn)以確保靶向栓塞更精確[28]。但與IPMCS不同的是，其是一種永久性的栓塞劑。除上述2種栓塞劑外，臨床上還有聚乙烯醇(polyvinyl alcohol，PVA)顆粒栓塞劑、明膠海綿(absorbable gelatin sponge，AGS)顆粒栓塞劑等，其中PVA顆粒是一種形狀不規(guī)則的不可吸收微粒，而AGS顆?？稍?～12周降解[29]。目前何種栓塞劑更適用于輕中度KOA的治療，學(xué)術(shù)界尚無定論。

5 GAE治療KOA的臨床應(yīng)用

Okuno等[7]報道，采用GAE治療輕中度KOA患者14例，隨訪結(jié)果顯示，西安大略和麥克馬斯特大學(xué)骨關(guān)節(jié)炎(Western Ontario and McMaster University osteoarthritis index，WOMAC)指數(shù)評分由術(shù)前(12.2±1.9)分降至術(shù)后1個月(3.3±2.1)分、術(shù)后4個月(1.7±2.2)分，并首次證明GAE是安全有效的。Okuno等[27]的研究結(jié)果顯示，采用GAE治療輕中度KOA后有部分患者在疼痛緩解后出現(xiàn)復(fù)發(fā)的情況，且中度KOA患者的臨床成功率略低于輕度KOA患者。這提示了GAE對于不同程度KOA患者，其療效不同。Lee等[30]的研究結(jié)果顯示，輕中度KOA患者經(jīng)GAE治療后，膝關(guān)節(jié)疼痛明顯減輕，且可維持(10±3)個月。Landers等[31]采用GAE治療10例KOA患者，結(jié)果顯示僅3例患者術(shù)后2年時膝關(guān)節(jié)疼痛明顯緩解，且6例患者進(jìn)行了二次GAE手術(shù)；認(rèn)為GAE早期療效顯著，但長期療效欠佳?；颊咦陨泶嬖诘奈ｋU因素，如高齡、女性、體質(zhì)量指數(shù)過高、運動損傷等都會影響GAE療效的維持。因此，GAE治療輕中度KOA的療效持續(xù)時間仍有待進(jìn)一步研究確認(rèn)。

由于骨源性疼痛在重度KOA中扮演著重要的角色，故重度KOA患者不適合采用GAE治療。因此，在選擇GAE適應(yīng)人群時，除參考膝關(guān)節(jié)X線檢查結(jié)果與骨關(guān)節(jié)炎Kellgren-Lawrence影像分級之外，還應(yīng)將MRI檢查結(jié)果納入評估之中，如MRI顯示膝關(guān)節(jié)存在明顯軟組織及骨損傷者不應(yīng)采用GAE治療[32]。

大部分學(xué)者[7，15，27，30-31]報道，采用GAE治療KOA后，其手術(shù)成功率為100%。然而在GAE的實際臨床應(yīng)用中也存在技術(shù)上失敗的案例。Little等[33]采用GAE治療38例輕中度KOA患者，結(jié)果顯示有6例未能成功栓塞，其中2例因未發(fā)現(xiàn)與疼痛部位相一致的異常染色情況而未進(jìn)行栓塞、4例因非靶點栓塞而宣告手術(shù)失??；在4例非靶點栓塞的病例中，1例因存在大量皮膚血供而未能成功栓塞，3例因靶動脈和腘動脈之間存在吻合交通，大量的逆行血流進(jìn)入腘動脈而導(dǎo)致非靶點栓塞。非靶點栓塞不僅可導(dǎo)致GAE的失敗，同時也是引起GAE術(shù)后并發(fā)癥發(fā)生的重要原因。因此，術(shù)前充分了解血管之間的吻合，術(shù)中明確栓塞的終點而避免返流，以及術(shù)者豐富的微導(dǎo)管操作經(jīng)驗，對于安全開展GAE手術(shù)來說是必不可少的。

6 GAE術(shù)后常見的并發(fā)癥

6.1 皮膚顏色改變局部皮膚顏色改變是GAE術(shù)后最常見的并發(fā)癥。Casadaban等[34]報道，GAE術(shù)后局部皮膚顏色的改變，可不做特殊處理，一般在3周內(nèi)能自行消退。GAE術(shù)后局部皮膚顏色會改變，考慮是由于栓塞顆粒阻塞了小的皮膚動脈分支所致。為降低其發(fā)生率，術(shù)者應(yīng)注意選擇性放置微導(dǎo)管，并盡可能地避免返流。此外，Little等[33]提出，在注射栓塞劑前對栓塞區(qū)域相對應(yīng)的皮膚表面進(jìn)行冰敷，降低局部溫度引起的短暫血管收縮，可最大限度避免對皮膚動脈分支的非靶向栓塞。

6.2 血管損傷盡管股動脈管徑粗、穿刺難度低、易操作，但如果患者凝血功能異常、術(shù)中穿刺次數(shù)過多、術(shù)后壓迫止血不當(dāng)或患肢過早活動，?？蓪?dǎo)致血管損傷，從而引起大腿或腹股溝處出血或血腫形成[35]。皮下血腫形成是目前GAE術(shù)中最常見的血管損傷并發(fā)癥，但鮮有其他血管損傷相關(guān)并發(fā)癥的報道。除局部血腫以外，還可能出現(xiàn)更為嚴(yán)重的并發(fā)癥，如股動脈假性動脈瘤、動靜脈瘺形成。假性動脈瘤?？蓧浩戎車M織結(jié)構(gòu)引起組織壞死，甚至破裂出血[36]。而動靜脈瘺的發(fā)生則有栓塞劑流入靜脈，并隨著循環(huán)進(jìn)入肺部，引起肺栓塞的風(fēng)險[9]。因此，不論是假性動脈瘤還是動靜脈瘺都必須及時處理，才可避免上述情況的發(fā)生。

6.3 感覺異常Bagla等[15]報道了2例KOA患者在采用GAE(以直徑75 μm微球作為栓塞劑)治療后出現(xiàn)足底麻木感，在給予加巴噴丁口服2周后，足底麻木感消失；認(rèn)為其發(fā)生可能與神經(jīng)血供的非靶點栓塞以及栓塞劑顆粒的大小有關(guān)，選用更大顆粒的栓塞劑可以減少顆粒向遠(yuǎn)端分支的移動，從而避免過多的非靶點栓塞。

6.4 術(shù)中誘發(fā)疼痛術(shù)中對靶血管注射造影劑或栓塞劑時，患者靶區(qū)域會出現(xiàn)疼痛、發(fā)熱、瘙癢的感覺。在一項GAE治療小腿截肢術(shù)后幻肢痛的研究中，同樣報道了這一現(xiàn)象[37]。Okuno等[27]將這一現(xiàn)象定義為“誘發(fā)疼痛”，并認(rèn)為疼痛會在注射造影劑或栓塞劑后消失，一般無需特殊處理。

7 小 結(jié)

GAE針對KOA的病理特點，通過導(dǎo)管穿刺直接將栓塞劑注入局部靶點，栓塞疼痛部位異常增生的血管，抑制局部炎癥反應(yīng)，從而緩解膝關(guān)節(jié)疼痛。該手術(shù)具有創(chuàng)傷小、精準(zhǔn)度高、起效快的優(yōu)點，可為非手術(shù)治療無效的KOA疼痛患者提供新的治療選擇。然而，目前有關(guān)GAE治療KOA的文獻(xiàn)較少，且大多為回顧性研究，缺乏高質(zhì)量的前瞻性隨機(jī)對照研究。對于GAE治療KOA的安全性及遠(yuǎn)期療效，尚需開展進(jìn)一步的研究來驗證。相信隨著相關(guān)技術(shù)的進(jìn)步，GAE必將得到越來越多的關(guān)注；而對GAE進(jìn)行更加全面、深入的研究，也必將使更多的KOA患者受益。