王雁，周扣蘭，李熠，錢丹娟，李肖肖

(南京醫(yī)科大學(xué)附屬江蘇盛澤醫(yī)院婦產(chǎn)科，江蘇 蘇州 215200)

多囊卵巢綜合征(polycystic ovary syndrome，PCOS)是由遺傳和環(huán)境因素共同參與的內(nèi)分泌紊亂性疾病，在育齡女性中的發(fā)病率為6%～21%，患者主要表現(xiàn)為月經(jīng)紊亂、痤瘡、卵巢多囊性改變等癥狀，致女性遠(yuǎn)期心血管疾病和代謝綜合征等發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)增加[1]。PCOS發(fā)生機(jī)制復(fù)雜，其中肥胖女性的PCOS發(fā)病率明顯增高[2]。目前一般采用體質(zhì)量指數(shù)(body mass index，BMI)作為整體肥胖的衡量指標(biāo)，但是BMI正常或偏低者PCOS的發(fā)病率仍然較高[3]。腹型肥胖患者脂肪組織位于腹部皮下、腹腔臟器等處，為PCOS患者肥胖的主要類型。研究發(fā)現(xiàn)，與周圍型肥胖相比，腹型肥胖患者內(nèi)臟脂肪占比高致患者炎癥因子分泌增多，并進(jìn)一步增加遠(yuǎn)期心血管疾病發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)[4]。腰臀比可反映機(jī)體腹部脂肪積聚情況，為常用的腹型肥胖指標(biāo)，與BMI相比，腰臀比在反映PCOS患者機(jī)體代謝紊亂中的應(yīng)用效果更佳[5]。

胰島素樣生長(zhǎng)因子-1(insulin-like growth factor-1，IGF-1)屬于單鏈堿性蛋白，其結(jié)構(gòu)與胰島素相似，與PCOS患者胰島素抵抗(insulin resistance，IR)的發(fā)生明顯相關(guān)，但是其與腰臀比的關(guān)系尚未明確[6]。IR可使機(jī)體對(duì)葡萄糖的利用能力下降，致使胰島素分泌增加，促使高胰島素血癥等的發(fā)生，為PCOS發(fā)生的重要病理基礎(chǔ)[7]。既往針對(duì)PCOS患者腰臀比的研究多集中于與BMI的對(duì)比，關(guān)于腰臀比與IGF-1的相關(guān)性，以及在預(yù)測(cè)PCOS患者糖脂代謝異常、IR中是否具有一定的應(yīng)用價(jià)值尚不清楚[8]。因此，本研究擬通過比較不同腰臀比 PCOS患者的糖脂代謝指標(biāo)、IGF-1及IR水平，分析PCOS患者腰臀比與糖脂代謝、IGF-1、IR的相關(guān)性，以及對(duì)糖脂代謝異常、IR的預(yù)測(cè)價(jià)值。

1 對(duì)象與方法

1.1 研究對(duì)象

選擇2018年1月至2021年9月南京醫(yī)科大學(xué)附屬江蘇盛澤醫(yī)院收治的PCOS患者110例作為PCOS組，年齡19～40歲，平均(29.49±6.02)歲，BMI為20～32 kg/m2，平均(25.63±3.82)kg/m2；另選擇同期入院的健康體檢者60例作為對(duì)照組，年齡18～39歲，平均(29.64±5.96)歲，BMI為19～31 kg/m2，平均(25.79±4.10)kg/m2。兩組BMI、年齡等基線資料比較差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P均>0.05)，具有可比性。受試者均知情同意，本研究經(jīng)江蘇盛澤醫(yī)院倫理委員會(huì)審核后進(jìn)行。

PCOS診斷標(biāo)準(zhǔn)[9]：未見或稀發(fā)排卵；超聲下可見至少單側(cè)卵巢卵泡數(shù)超過12個(gè)(直徑為2～9 mm)，或體積超過10 mL；伴有多毛、痤瘡等高雄激素體征，或者經(jīng)實(shí)驗(yàn)室等相關(guān)檢查，確診為高雄激素血癥；符合上述3條中任意2條，且無庫欣綜合征等其他可導(dǎo)致高雄激素血癥的疾病。

納入標(biāo)準(zhǔn)：PCOS組符合上述關(guān)于PCOS的診斷標(biāo)準(zhǔn)；對(duì)照組身體健康，無PCOS；年齡18～40歲；資料完整；認(rèn)知功能正常。排除標(biāo)準(zhǔn)：感染性疾病；甲狀腺功能障礙；酗酒；子宮內(nèi)膜異位癥等其他生殖系統(tǒng)疾??；近3個(gè)月激素使用史；肝腎等功能異常；心血管疾?。唤?個(gè)月影響糖脂代謝藥物使用史。

1.2 研究方法

1.2.1 臨床資料收集 收集受試者BMI、年齡等基線資料。

1.2.2 腰臀比測(cè)定 受試者采取站立位，分別用皮尺測(cè)定腰圍和臀圍，計(jì)算腰臀比。腰臀比=腰圍(cm)/臀圍(cm)，其中女性腰臀比≥0.80為腹型肥胖[10]。將PCOS組中腰臀比≥0.80的患者納入腹型肥胖組，<0.80的患者納入非腹型肥胖組。

1.2.3 血樣采集及處理 采集受試者空腹肘部靜脈血5 mL置于抗凝管中，3 500 r/min離心15 min后取血清，置于-80 ℃下保存待檢。

1.2.4 血脂代謝指標(biāo)測(cè)定 由檢驗(yàn)科專業(yè)技術(shù)人員采用酶偶聯(lián)比色法測(cè)定總膽固醇(total cholesterol，TC)、高密度脂蛋白膽固醇(high-density lipoprotein cholesterol，HDL-C)、低密度脂蛋白膽固醇(low-density lipoprotein cholesterol，LDL-C)、三酰甘油(triglyceride，TG)，采用德國(guó)羅氏P800全自動(dòng)生化分析儀及配套試劑進(jìn)行。血脂代謝異常標(biāo)準(zhǔn)：TG≥1.70 mmol/L，TC≥5.18 mmol/L，LDL-C≥3.37 mmol/L或HDL-C≤1.04 mmol/L。

1.2.5 血糖代謝指標(biāo)測(cè)定 由檢驗(yàn)科專業(yè)技術(shù)人員采用酶偶聯(lián)比色法測(cè)定空腹血糖(fasting plasma glucose，F(xiàn)PG)、餐后2 h血糖(2 h postprandial blood glucose，2 h PBG)，用德國(guó)羅氏P800全自動(dòng)生化分析儀及配套試劑進(jìn)行；采用電化學(xué)發(fā)光法測(cè)定空腹胰島素(fasting insulin，F(xiàn)INS)水平，采用德國(guó)西門子ADVIA CentaurCP全自動(dòng)化學(xué)發(fā)光免疫分析儀及配套試劑。同時(shí)計(jì)算穩(wěn)態(tài)模式IR指數(shù)(homeostasis model assessment for insulin resistance，HOMA-IR)，HOMA-IR=FPG×FINS/22.5。血糖代謝異常：FPG≥6.10 mmol/L，或2 h PGB≥7.80 mmol/L；IR：HOMA-IR≥2.69。

1.2.6 ELISA法測(cè)定IGF-1水平 嚴(yán)格按照說明書進(jìn)行，加樣后，于37 ℃下溫育120 min；加入酶標(biāo)工作液、底物工作液后，加入終止液，采用美國(guó)伯樂imark酶標(biāo)儀于450 nm下測(cè)定光密度值，計(jì)算IGF-1水平。試劑盒由武漢伊萊瑞特生物科技股份有限公司提供。

1.3 統(tǒng)計(jì)學(xué)分析

2 結(jié)果

2.1 PCOS組和對(duì)照組糖脂代謝指標(biāo)以及其他指標(biāo)比較

與對(duì)照組相比，PCOS組腰臀比、2 h PBG、LDL-C、TG、FINS、IGF-1、HOMA-IR水平均明顯增高，HDL-C水平明顯降低(P均<0.05)。PCOS組和對(duì)照組FPG、TC水平比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P均>0.05)。見表1。

表1 兩組糖脂代謝指標(biāo)、IGF-1以及HOMA-IR比較

2.2 腹型肥胖組和非腹型肥胖組糖脂代謝指標(biāo)以及其他指標(biāo)比較

與非腹型肥胖組相比，腹型肥胖組2 h PBG、LDL-C、TG、FINS、IGF-1、HOMA-IR水平明顯增高，HDL-C水平明顯降低(P均<0.05)。腹型肥胖組和非腹型肥胖組FPG、TC水平比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P均>0.05)。見表2。

表2 腹型肥胖組和非腹型肥胖組PCOS患者糖脂代謝指標(biāo)、IGF-1以及HOMA-IR比較

2.3 PCOS患者腰臀比與糖脂代謝指標(biāo)及其他指標(biāo)相關(guān)性分析

PCOS患者腰臀比與2 h PBG、TG、IGF-1、HOMA-IR呈明顯正相關(guān)(r分別為0.771、0.546、0.671、0.552，P均<0.05)，與HDL-C呈明顯負(fù)相關(guān)(r=-0.692，P<0.05)，與LDL-C、FINS呈弱相關(guān)(r=0.390、0.233，P均<0.05)，與FPG、TC無明顯相關(guān)性(P均>0.05)。

2.4 腰臀比對(duì)PCOS患者糖脂代謝異常及IR的預(yù)測(cè)價(jià)值

曲線下面積(area under the curve，AUC)>0.7提示預(yù)測(cè)價(jià)值較好。結(jié)果顯示，腰臀比對(duì)PCOS患者血糖、血脂代謝異常及IR預(yù)測(cè)的AUC均>0.7，提示腰臀比對(duì)三者的預(yù)測(cè)價(jià)值均較好。見表3，圖1。

表3 腰臀比對(duì)PCOS患者糖脂代謝異常及IR的預(yù)測(cè)價(jià)值

圖1 ROC曲線分析腰臀比對(duì)PCOS患者血糖、血脂代謝異常及IR的預(yù)測(cè)價(jià)值

3 討論

Hudecova等[11]研究發(fā)現(xiàn)，與健康女性相比，PCOS患者糖耐量受損發(fā)生率明顯增高，且胰島素敏感性下降，但是β功能未受明顯影響。Ng等[12]對(duì)199例PCOS患者進(jìn)行長(zhǎng)期隨訪，結(jié)果發(fā)現(xiàn)，正常體重和超重PCOS患者糖尿病發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)明顯提高，且腰臀比與PCOS患者進(jìn)展為T2DM明顯相關(guān)。Perona等[13]研究則認(rèn)為腰臀比與女性血糖水平并無明顯相關(guān)性。本研究中，PCOS組和對(duì)照組FPG水平比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，但是PCOS患者2 h PBG水平明顯高于對(duì)照組，提示PCOS患者可能存在一定的胰島素分泌障礙，致2 h PBG升高；與非腹型肥胖PCOS患者相比，腹型肥胖患者2 h PBG水平明顯增高，提示腹型肥胖可使患者糖代謝紊亂進(jìn)一步加重。目前研究認(rèn)為這可能與IR相關(guān)[7]，但是具體機(jī)制仍需深入分析。

研究發(fā)現(xiàn)，中心肥胖可致PCOS患者的血脂代謝紊亂[14]，但是關(guān)于具體血脂代謝指標(biāo)與腰臀比、PCOS的相關(guān)性仍具有一定爭(zhēng)議。Vrbíková等[15]發(fā)現(xiàn)，與健康青少年相比，PCOS青少年患者具有明顯的血脂紊亂和IR，主要表現(xiàn)為血清LDL-C水平升高，HDL-C水平降低，但是腰臀比、TC、TG水平比較，差異并無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。Mu等[16]研究發(fā)現(xiàn)，對(duì)于體重正常但是表現(xiàn)為中心肥胖的PCOS患者，在調(diào)整年齡差別后，其發(fā)生IR、TG升高、HDL-C降低的風(fēng)險(xiǎn)更高。Franik等[17]研究發(fā)現(xiàn)，與腰臀比<0.80女性相比，腰臀比≥0.80的PCOS女性FPG、2 h PBG、HOMA-IR、TG、TC、LDL-C水平均明顯升高，HDL-C水平明顯下降，進(jìn)一步提示腹部肥胖可加重PCOS患者的糖脂代謝紊亂。本研究中，PCOS患者脂代謝異常主要表現(xiàn)為TG、LDL-C水平升高以及HDL-C水平下降，腹型肥胖組患者血脂紊亂更嚴(yán)重，且腰臀比與TG、HDL-C均具有明顯的相關(guān)性。這可能是由于腹型肥胖患者脂肪堆積促使脂聯(lián)素、IL-6等炎性因子的分泌增加，使機(jī)體處于慢性炎癥狀態(tài)，影響下丘腦-垂體-卵巢軸功能，促使雄激素、皮質(zhì)醇等分泌異常，使機(jī)體血脂代謝紊亂加重[18]。此外，腹型肥胖患者腹腔脂肪組織中脂肪分解率提高，可使游離脂肪酸水平提高，游離脂肪酸可直接通過門脈循環(huán)到達(dá)肝臟，促使TG合成；還可使脂肪酶活性增強(qiáng)，TG、HDL-C、LDL-C等水平發(fā)生明顯改變[19]。但是本研究中PCOS組與對(duì)照組TC水平比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，這可能是由于TC主要來自肝臟或食物，其與肝臟功能具有一定的關(guān)系，與患者肥胖情況的相關(guān)性較低等因素相關(guān)。

研究發(fā)現(xiàn)，隨著內(nèi)臟脂肪含量的增加，機(jī)體對(duì)胰島素的敏感性呈明顯下降趨勢(shì)[20]。FINS水平的提高能夠增加卵巢細(xì)胞分泌雄激素，并可減少性激素結(jié)合球蛋白的分泌，致血清中雄激素水平進(jìn)一步升高，促使PCOS的發(fā)展[21]。本研究發(fā)現(xiàn)，PCOS患者HOMA-IR和FINS水平明顯高于對(duì)照組，腹型肥胖組HOMA-IR和FINS水平明顯高于非腹型肥胖組，且PCOS患者腰臀比與HOMA-IR明顯相關(guān)。IR是PCOS發(fā)展過程中的關(guān)鍵環(huán)節(jié)，腹型肥胖患者內(nèi)臟脂肪細(xì)胞體積增加，氧供、血供不足，交感神經(jīng)活性下降，使脂肪組織慢性缺氧，促使炎癥、脂肪等相關(guān)活性因子的釋放，IR進(jìn)一步加重[22]。此外，腹型肥胖患者中脂肪酸水平升高致胰島素降解受阻，機(jī)體對(duì)胰島素的敏感性下降，促使IR發(fā)生。由此提示，臨床中可通過使用胰島素增敏劑，以減輕機(jī)體IR，改善排卵障礙，抑制雄激素分泌等，達(dá)到治療PCOS的目的。此外，本研究發(fā)現(xiàn)，PCOS患者腰臀比與LDL-C、FINS的相關(guān)性較弱(r=0.390、0.233)，這可能是受樣本選擇差異的影響，有待選擇多中心樣本進(jìn)一步研究。

目前關(guān)于IGF-1與PCOS、腰臀比的相關(guān)性具有較大爭(zhēng)議。Lazurova等[23]發(fā)現(xiàn)肥胖PCOS女性的血清IGF-1水平與非肥胖PCOS女性沒有差異，但是與代謝參數(shù)呈負(fù)相關(guān)。Schmitz等[24]研究認(rèn)為，腰臀比與IGF-1的相關(guān)性隨著美國(guó)人群身體活動(dòng)量的改變而變化，其中對(duì)于身體活動(dòng)量較低的人群，腰臀比與IGF-1呈正相關(guān)，而對(duì)于身體活動(dòng)量較高的人群，IGF-1與腰臀比則無明顯相關(guān)性。本研究發(fā)現(xiàn)，PCOS患者IGF-1水平高于對(duì)照組，腰臀比水平的提高可進(jìn)一步促使PCOS患者IGF-1水平增加，且腰臀比與IGF-1具有明顯的相關(guān)性。PCOS腹型肥胖患者胰島素水平的升高，促使肝臟表達(dá)IGF-1，增強(qiáng)芳香化酶、黃體生成素等的活性，使卵泡膜孕激素、雄激素等水平升高，進(jìn)而促使多囊卵巢的形成，參與PCOS的發(fā)生發(fā)展[25]。此外，雄激素水平的升高可促使脂肪在腹部累積，IGF-1水平升高可通過細(xì)胞色素P450等作用提高P450c17α活性，使卵巢組織分泌雄激素的功能進(jìn)一步提高，進(jìn)而促使腹型肥胖的發(fā)生[26]。

本研究發(fā)現(xiàn)，PCOS患者腰臀比對(duì)糖脂代謝異常、IR具有較好的預(yù)測(cè)價(jià)值，提示對(duì)于PCOS患者，通過運(yùn)動(dòng)、飲食調(diào)節(jié)等減輕腹型肥胖，在改善患者糖脂代謝、IR中可能具有較為積極的意義。但是本研究屬于單中心研究，且在研究中未調(diào)整飲食、地區(qū)等混雜因素，有待后續(xù)進(jìn)一步探討藥物或運(yùn)動(dòng)干預(yù)對(duì)不同腰臀比 PCOS患者糖脂代謝等的影響，以明確腰臀比在臨床中的應(yīng)用價(jià)值。

綜上所述，PCOS患者尤其是腰臀比較高的患者，表現(xiàn)為明顯的糖脂代謝紊亂、IGF-1異常增高以及IR，且腰臀比對(duì)PCOS患者糖脂代謝異常、IR均具有較好的預(yù)測(cè)價(jià)值。