吳南狄 方 輝

長(zhǎng)春市人民醫(yī)院循環(huán)內(nèi)二科，吉林長(zhǎng)春 130000

慢性心力衰竭是心血管疾病的終末期表現(xiàn)和最主要的死因，因其居高不下的病死率和再住院率，成為21世紀(jì)心血管領(lǐng)域的兩大挑戰(zhàn)之一。心力衰竭在全球總體患病率為1%～2%，發(fā)達(dá)國(guó)家70 歲及以上人群的心力衰竭發(fā)病率達(dá)10%。隨著我國(guó)人口老齡化加劇，冠心病、高血壓、糖尿病、肥胖等慢性病的發(fā)病率逐年上升。雖然心臟介入等醫(yī)療水平的提高使心臟疾病治療有了很大進(jìn)步，但心力衰竭的患病率及死亡數(shù)仍持續(xù)升高。一項(xiàng)China·HF 試驗(yàn)的研究結(jié)果顯示，住院心力衰竭患者的病死率為4.1%。目前慢性心力衰竭的治療采用以拮抗神經(jīng)內(nèi)分泌系統(tǒng)過(guò)度激活為主的綜合性治療策略，既往研究表明，血管緊張素受體拮抗劑阻斷血管素受體Ⅱ和血管素受體Ⅰ受體結(jié)合，發(fā)揮有力的效應(yīng)，降低心力衰竭的死亡率、再住院率，特別是對(duì)不能耐受血管緊張素轉(zhuǎn)換酶抑制劑的患者。厄貝沙坦作為一類(lèi)血管緊張素受體拮抗劑的藥物，廣泛應(yīng)用于慢性心力衰竭的治療，其可以阻斷腎素-血管緊張素-醛固酮系統(tǒng)而延緩心室重構(gòu)，改善心功能。血管緊張素受體-腦啡肽酶抑制劑是近年來(lái)新出現(xiàn)的一種具有抗心力衰竭作用的藥物，主要代表藥物為沙庫(kù)巴曲纈沙坦，它具有拮抗腎素-血管緊張素-醛固酮系統(tǒng)及利鈉肽系統(tǒng)雙重作用，可以抑制心室重塑，提高心功能，且應(yīng)用過(guò)程中引起血管神經(jīng)性水腫、低血壓等不良反應(yīng)較血管緊張素轉(zhuǎn)換酶抑制劑/血管緊張素受體拮抗劑類(lèi)藥物無(wú)顯著增高。本研究選取長(zhǎng)春市人民醫(yī)院循環(huán)內(nèi)二科收治的100 例冠心病合并慢性心力衰竭的患者作為研究對(duì)象，比較沙庫(kù)巴曲纈沙坦與厄貝沙坦治療慢性心力衰竭的臨床效果，旨在為慢性心力衰竭的藥物治療提供更多臨床依據(jù)。

1 資料與方法

1.1 一般資料

選取2018年6月至2020年12月長(zhǎng)春市人民醫(yī)院循環(huán)內(nèi)二科收治的100 例冠心病合并慢性心力衰竭的患者作為研究對(duì)象，按照隨機(jī)數(shù)字表法將其分為觀察組（50 例）與對(duì)照組（50 例），其中中途退出7 例，最終得到觀察組50 例，對(duì)照組43 例。所有患者的慢性心力衰竭病程6 個(gè)月～6年。治療前，兩組患者的性別、年齡、慢性心力衰竭病程、靜息心率等一般資料比較，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）（表1），具有可比性。本研究符合《世界醫(yī)學(xué)協(xié)會(huì)赫爾辛基宣言》，經(jīng)長(zhǎng)春市人民醫(yī)院醫(yī)學(xué)倫理委員會(huì)審核同意，參與研究者均知情同意。

表1 兩組患者一般資料的比較（±s）

納入標(biāo)準(zhǔn)：①患者明確診斷為冠狀動(dòng)脈粥樣硬化性心臟病，且符合《中國(guó)心力衰竭診斷和治療指南》中慢性心力衰竭的診斷標(biāo)準(zhǔn)；②患者均有活動(dòng)后氣短、呼吸困難等心力衰竭癥狀，患者心功能均符合紐約心臟病協(xié)會(huì)（New York Heart Association，NYHA）分級(jí)Ⅱ～Ⅳ級(jí)；③患者的超聲心動(dòng)圖提示左室舒張末期內(nèi)徑（left ventricular end-diastolic dimension，LVEDD）＞50 mm，且左室射血分?jǐn)?shù)（left ventricular ejection fraction，LVEF）＜50%；④患者的血壓≥90/60 mmHg（1 mmHg=0.133 kPa）；⑤患者均具有良好的依從性，自愿接受藥物治療，能取得隨訪配合者。

排除標(biāo)準(zhǔn)：①心肌病、老年性心臟瓣膜病、心室壁瘤等其他原因所致慢性心力衰竭患者；②患重度腎功能、肝功能障礙、自身免疫性疾病、惡性腫瘤等疾病者；③合并腦梗塞或腦出血等腦血管疾病、精神神經(jīng)系統(tǒng)疾病者；④靜息狀態(tài)血壓＜90/60 mmHg 者；⑤既往應(yīng)用血管緊張素轉(zhuǎn)換酶抑制劑/血管緊張素受體拮抗劑類(lèi)藥物治療時(shí)出現(xiàn)不可耐受的副作用的患者；⑥孕婦及兒童；⑦高鉀血癥者（鉀含量≥5.5 mmol/L）。

1.2 治療方法

兩組患者根據(jù)NYHA 分級(jí)情況進(jìn)行基礎(chǔ)治療，例如：生活方式管理、適當(dāng)活動(dòng)或休息、低鹽低脂飲食，并進(jìn)行吸氧、利尿、擴(kuò)血管、改善心室重塑、強(qiáng)心、醛固酮受體拮抗劑螺內(nèi)酯（杭州民生藥業(yè)有限公司，產(chǎn)品批號(hào)：20190405）等常規(guī)治療。

觀察組患者在基礎(chǔ)治療以外給予沙庫(kù)巴曲纈沙坦（諾華制藥集團(tuán)，國(guó)藥準(zhǔn)字J20190002，產(chǎn)品批號(hào)：SDJ255；規(guī)格：100 mg/片），50 mg/次，2 次/d。以1 個(gè)月為1 個(gè)療程，共治療3 個(gè)療程。

對(duì)照組患者在基礎(chǔ)治療以外給予厄貝沙坦（杭州賽諾菲安萬(wàn)特民生制藥有限公司，國(guó)藥準(zhǔn)字J20171089，產(chǎn)品批號(hào)：AA356，規(guī)格：0.15 g/片）0.15 g/次，1 次/d。以1 個(gè)月為1 個(gè)療程，共治療3 個(gè)療程。

所有患者出院后均定期隨訪6 個(gè)月。

1.3 觀察指標(biāo)及評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn)

1.3.1 比較兩組患者治療前、治療24 周后的心功能相關(guān)指標(biāo)水平 記錄兩組患者治療前、治療24 周后的6 min 步行試驗(yàn)距離、N 末端腦鈉肽前體（N-terminal probrain natriureticpeptide，NT-proBNP）、LVEDD、LVEF。其中6 min 步行試驗(yàn)距離越短，則表示患者的心力衰竭越嚴(yán)重。NT-proBNP 采用電化學(xué)發(fā)光免疫分析法進(jìn)行測(cè)定，試劑盒由羅氏診斷產(chǎn)品（上海）有限公司提供。LVEDD、LVEF 采用X700 心臟彩超（西門(mén)子公司）進(jìn)行檢查測(cè)量。

1.3.2 比較兩組患者治療前、治療24 周后的心力衰竭生物標(biāo)志物及腎臟功能指標(biāo)水平 測(cè)定和比較兩組患者治療前及治療24 周后的可溶性生長(zhǎng)刺激表達(dá)基因2 蛋白（growth stimulation expressed gene 2，ST2）、肌鈣蛋白T（cardiac troponin T，cTnT）、腎小球?yàn)V過(guò)率估值（evaluate glomerular filtration rate，eGFR）等指標(biāo)的水平。ST2 的檢測(cè)方法：使用一次性無(wú)內(nèi)毒素試管收集入組患者當(dāng)日或次日清晨空腹的肘靜脈血2 ml，室溫靜置2 h 或4℃冰箱保存過(guò)夜，以離心半徑8 cm、轉(zhuǎn)速4000 r/min 的速度進(jìn)行離心20 min，留取血清裝于EP 離心管中，在-20℃環(huán)境下保存，留待檢測(cè)。采用酶聯(lián)免疫吸附法測(cè)定血清ST2，嚴(yán)格按照試劑盒上說(shuō)明進(jìn)行相關(guān)操作，試劑盒由北京百奧萊博科技有限公司提供。cTn 采用雙抗體夾心法酶聯(lián)免疫吸附試驗(yàn)法進(jìn)行測(cè)定，試劑盒由北京百奧萊博科技有限公司提供。eGFR 采用99m 锝-二乙三胺五乙酸（99m technetiumdiethyltriamine pentaacetic acid，99mTc-DTPA）腎顯像圖進(jìn)行檢查評(píng)估，eGFR 值越低，表示患者的腎臟功能越差。

1.3.3 比較兩組患者的臨床療效 比較兩組患者治療24 周后的臨床療效，根據(jù)患者癥狀、體征及NYHA 分級(jí)變化情況對(duì)臨床治療效果進(jìn)行綜合評(píng)價(jià)。顯效：患者的呼吸困難、肺部濕啰音、下肢水腫等控制較好，NYHA 心功能分級(jí)改善≥2 級(jí)；有效：患者的呼吸困難、肺部濕啰音、下肢水腫等基本控制，NYHA 心功能分級(jí)改善1 級(jí)；無(wú)效：患者的呼吸困難、肺部濕啰音、下肢水腫等改善不明顯或甚至加重，NYHA 心功能分級(jí)無(wú)改善甚至惡化。臨床總有效率=（顯效+有效）例數(shù)/總例數(shù)×100%。

1.3.4 比較兩組患者的不良反應(yīng)發(fā)生情況 記錄和統(tǒng)計(jì)兩組患者用藥期間出現(xiàn)的低血壓、血管性水腫、高血鉀等不良反應(yīng)情況。

1.3.5 比較兩組患者的短期預(yù)后 隨訪6 個(gè)月左右，使用Kaplan-Meier 生存分析繪制生存曲線，比較兩組患者的因心力衰竭非計(jì)劃再住院率、不良心血管事件累積風(fēng)險(xiǎn)發(fā)生率、再住院治療成本累積比例及全因死亡率。

1.4 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法

2 結(jié)果

2.1 兩組患者治療前、治療24 周后LVEF、NT-proBNP、LVEDD、6 min 步行試驗(yàn)距離的比較

治療前，兩組患者的LVEF、NT-proBNP、LVEDD、6 min 步行試驗(yàn)距離比較，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）；治療24 周后，兩 組患者 的NT-proBNP、LVEDD 水平均低于治療前，LVEF 水平高于治療前，6 min 步行試驗(yàn)距離長(zhǎng)于治療前，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）；觀察組患者治療24 周后的NT-proBNP、LVEDD 水平低于對(duì)照組，LVEF 水平高于對(duì)照組，6 min 步行試驗(yàn)距離長(zhǎng)于對(duì)照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）（表2）。

表2 兩組患者治療前、治療24 周后LVEF、NT-proBNP、LVEDD、6 min 步行試驗(yàn)距離的比較（±s）

2.2 兩組患者治療前、治療24 周后cTnT、ST2、eGFR水平的比較

治療前，兩組患者的cTnT、ST2、eGFR 水平比較，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）；治療24 周后，兩組患者的ST2、eGFR 水平高于治療前，cTnT 水平低于治療前，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）。觀察組患者治療24周后的ST2、eGFR 水平高于對(duì)照組，cTnT 水平低于對(duì)照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）（表3～4）。

表3 兩組患者治療前、治療24 周后ST2、eGFR 水平的比較（±s）

表4 兩組患者治療前、治療24 周后cTnT 水平的比較（μg/L，±s）

2.3 兩組患者治療效果的比較

治療24 周后，觀察組患者的治療效果優(yōu)于對(duì)照組，且治療總有效率高于對(duì)照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）（表5）。

表5 兩組患者治療效果的比較[n（%）]

2.4 兩組患者不良反應(yīng)發(fā)生情況的比較

兩組患者的不良反應(yīng)總發(fā)生率比較，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）（表6）。

表6 兩組患者不良反應(yīng)發(fā)生情況的比較[n（%）]

2.5 兩組患者短期預(yù)后情況的比較

隨訪6 個(gè)月左右，隨訪中位時(shí)間為180 d。繪制Kaplan-Meier 生存曲線，結(jié)果見(jiàn)圖1～4。結(jié)果顯示，觀察組患者的因心力衰竭非計(jì)劃再住院率（HR=0.550，95%CI：0.340～0.780，P=0.020）、不良心血管事件累積風(fēng)險(xiǎn)發(fā)生率（HR=0.580，95%CI：0.340～0.740，P=0.020）、再住院治療成本累積比例（HR=0.560，95%CI：0.450～0.700，P=0.026）、全因死亡率（HR=2.889，95%CI：1.497～5.578，P=0.002）均低于對(duì)照組。

圖1 兩組患者因心力衰竭非計(jì)劃再住院率累積風(fēng)險(xiǎn)的比較

圖2 兩組患者不良心血管事件累積風(fēng)險(xiǎn)的比較

圖3 兩組患者再住院治療成本累積比例的比較

圖4 兩組患者全因死亡率累積風(fēng)險(xiǎn)的比較

3 討論

目前，慢性心力衰竭的治療目標(biāo)已不僅是緩解臨床癥狀、提高生活質(zhì)量，同時(shí)要針對(duì)其發(fā)病機(jī)制，防止和延緩心力衰竭的發(fā)生發(fā)展，改善長(zhǎng)期預(yù)后，降低心力衰竭的病死率和再住院率?，F(xiàn)基礎(chǔ)藥物治療[血管緊張素轉(zhuǎn)換酶抑制劑（angiotensin converting enzyme inhibitor，ACEI）/血管緊張素Ⅱ受體拮抗劑（angiotensin Ⅱreceptor antagonist，ARB）、B 受體拮抗劑、醛固酮受體拮抗劑等]仍無(wú)法達(dá)到心力衰竭治療目標(biāo)。有研究指出，神經(jīng)內(nèi)分泌病理變化是導(dǎo)致心力衰竭患者病情惡化的重要因素之一。新型抗心力衰竭藥物血管緊張素腦啡肽酶抑制劑——沙庫(kù)巴曲纈沙坦的出現(xiàn)，彌補(bǔ)了以往治療方案的不足，有利于實(shí)現(xiàn)神經(jīng)內(nèi)分泌調(diào)節(jié)與整體調(diào)控相結(jié)合的治療新理念。沙庫(kù)巴曲纈沙坦是腦啡肽酶（neprilysin，NEP）抑制劑沙庫(kù)巴曲和ARB 類(lèi)藥物纈沙坦的復(fù)方制劑，NEP 負(fù)責(zé)利鈉肽類(lèi)物質(zhì)[心房鈉尿肽（atrialnatriureticpeptide，ANP）、腦利鈉肽（brain natriuretic peptide，BNP）、C 型鈉尿肽（type C natriuretic peptide，CNP）]、胰高血糖素、腦啡肽和緩激肽物質(zhì)的降解，應(yīng)用沙庫(kù)巴曲纈沙坦后，患者的BNP 降解減少，血漿中BNP 水平升高，從而發(fā)揮一系列擴(kuò)血管、利尿和抗纖維化作用，達(dá)到改善心力衰竭的效果。

本研究開(kāi)展沙庫(kù)巴曲纈沙坦與厄貝沙坦的療效觀察性研究，共納入觀察組50 例患者，實(shí)施沙庫(kù)巴曲纈沙坦+常規(guī)藥物治療，對(duì)照組43 例患者，實(shí)施厄貝沙坦+常規(guī)藥物，均進(jìn)行6 個(gè)月左右的隨訪（中位隨訪時(shí)間為180 d）。結(jié)果顯示，治療前，兩組患者的LVEF、NT-proBNP、LVEDD、6 min 步行試驗(yàn) 距離比較，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）；治療24 周后，兩組患者的NT-proBNP、LVEDD 水平均低于治療前，LVEF 水平高于治療前，6 min 步行試驗(yàn)距離長(zhǎng)于治療前，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）；觀察組患者治療24 周后的NT-proBNP、LVEDD 水平低于對(duì)照組，LVEF 水平高于對(duì)照組，6 min 步行試驗(yàn)距離長(zhǎng)于對(duì)照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）。提示實(shí)施沙庫(kù)巴曲纈沙坦+常規(guī)藥物治療后，患者的心臟收縮功能得到改善，減輕心肌纖維化，觀察組患者應(yīng)用沙庫(kù)巴曲纈沙坦可顯著改善LVEF＜50%的慢性心力衰竭患者的活動(dòng)耐量及臨床癥狀，有望延緩LVEF＜50%的慢性心力衰竭患者的疾病進(jìn)程，改善預(yù)后。PARADIGMHF 研究表明，治療4 周時(shí)，沙庫(kù)巴曲纈沙坦的NTproBNP 水平降至1000 pg/ml 以下的患者人數(shù)是依那普利組的2 倍；PIONEER-HF 研究發(fā)現(xiàn)，治療8 周時(shí)，與對(duì)照組比較，沙庫(kù)巴曲纈沙坦可將NT-proBNP水平降低29%；有研究發(fā)現(xiàn)，治療12 周時(shí)，與使用依那普利治療比較，應(yīng)用沙庫(kù)巴曲纈沙坦的患者，其N(xiāo)T-proBNP 水平明顯降低；有研究表明，應(yīng)用沙庫(kù)巴曲纈沙坦治療的心力衰竭患者，其N(xiāo)T-proBNP 水平與使用纈沙坦治療的患者相比，要低20%左右。本研究結(jié)論同樣符合上述相關(guān)研究規(guī)律。本研究結(jié)果顯示，治療24周后，觀察組患者的ST2、eGFR 水平高于對(duì)照組，cTnT 水平低于對(duì)照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）。治療24 周后，觀察組患者的治療效果優(yōu)于對(duì)照組，且治療總有效率高于對(duì)照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）。兩組患者的不良反應(yīng)總發(fā)生率比較，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）。提示長(zhǎng)期使用沙庫(kù)巴曲纈沙坦可持續(xù)獲益，并可改善患者遠(yuǎn)期預(yù)后。觀察組患者腎小球?yàn)V過(guò)功能也有所提高，患者均未出現(xiàn)咳嗽、腎功能損傷及血管性水腫等并發(fā)癥，但觀察組的無(wú)癥狀性低血壓發(fā)生率略高于對(duì)照組，另外，本研究結(jié)果顯示，觀察組患者的因心力衰竭非計(jì)劃再住院率、不良心血管事件累積風(fēng)險(xiǎn)發(fā)生率、再住院治療成本累積比例、全因死亡率均低于對(duì)照組（P＜0.05）。提示沙庫(kù)巴曲纈沙坦并未明顯增加患者的不良反應(yīng)及惡性事件發(fā)生率。與此同時(shí)，沙庫(kù)巴曲纈沙坦可降低慢性心力衰竭患者的再住院率，進(jìn)而降低醫(yī)療成本，因此將沙庫(kù)巴曲纈沙坦應(yīng)用于臨床可能更為安全有效。

綜上所述，心力衰竭的發(fā)病機(jī)制復(fù)雜，對(duì)慢性心力衰竭患者，若既往能夠耐受厄貝沙坦，推薦以沙庫(kù)巴曲纈沙坦替代厄貝沙坦，以進(jìn)一步減少心力衰竭的發(fā)病率及死亡率，改善遠(yuǎn)期預(yù)后。