趙玢 黃仙保 李巧林# 鄭鵬煒 藍榮林

（1 江西中醫(yī)藥大學(xué)2020 級碩士研究生 南昌 330004；2 江西中醫(yī)藥大學(xué)附屬醫(yī)院 南昌 330006；3 江西中醫(yī)藥大學(xué)2021 級碩士研究生 南昌 330004）

癌因性疲乏（Cancer-Related Fatigue,CRF）是一種痛苦的、持續(xù)的、主觀的、有關(guān)軀體、情感或認(rèn)知方面的疲乏感或疲憊感，與近來活動量不一致，腫瘤或腫瘤的相關(guān)治療密切相關(guān)，可阻礙日常工作與生活，病情發(fā)生快、程度較重、病程持續(xù)時間較長及不可預(yù)知性是CRF 的顯著特點[1]。目前CRF 具體發(fā)病機制尚不明確[2]。根據(jù)相關(guān)研究可知，接受治療的癌癥患者皆會出現(xiàn)CRF 且表現(xiàn)程度不同，其發(fā)生率可達70%～100%[3]。許多患者CRF 發(fā)生較早，在被確診為癌癥時即存在，在積極治療的患者中甚至達90%[4]，疲乏在治療結(jié)束后仍持續(xù)數(shù)年[5]。CRF 是腫瘤患者最常見的癥狀，突出表現(xiàn)在中晚期癌癥患者中，因此緩解患者疲乏程度對提高其生存和生活質(zhì)量有重要意義[1]。當(dāng)前階段，治療CRF 的措施有藥物性干預(yù)治療以及非藥物性干預(yù)治療，臨床一般以非藥物性干預(yù)治療為主[1]。作為傳統(tǒng)中醫(yī)藥療法的灸法，具有溫經(jīng)散寒、消瘀散結(jié)、扶陽固脫、防病保健之功效[6]。從中醫(yī)角度出發(fā)，CRF 屬于“虛勞”病的范疇[7]，灸法恰適用于治療CRF。大量臨床研究結(jié)果證明了灸法治療CRF 的有效性和安全性[8～10]，但尚缺乏系統(tǒng)的質(zhì)量評價，使得研究結(jié)果的真實度和可信度遭到質(zhì)疑。為進一步提供標(biāo)準(zhǔn)、規(guī)范的相關(guān)臨床治療。本研究采用循證醫(yī)學(xué)的Meta 分析方法對灸法治療中晚期癌癥患者CRF 的有效性和安全性進行了客觀評價?，F(xiàn)報道如下：

1 資料與方法

1.1 檢索策略 全面檢索國內(nèi)外醫(yī)學(xué)文獻數(shù)據(jù)庫，包括中國生物醫(yī)學(xué)文獻數(shù)據(jù)庫（CBM disc）、中國知網(wǎng)（CNKI）、維普（VIP）、萬方（WF）、PubMed、EMBASE、Cochrance Library、Web of Science 8 大數(shù)據(jù)庫，對于無法獲得的原文內(nèi)容，則在江西中醫(yī)藥大學(xué)圖書館過刊資料庫進行人工查閱獲得。中文檢索以“灸”或“灸法”或“艾灸”或“艾灸療法”并且“癌因性疲乏”或“癌性疲乏”或“腫瘤相關(guān)性疲勞”或“CRF”并且“中晚期”或“中期”或“晚期”為主題詞或關(guān)鍵詞進行檢索；英文檢索以“Moxibustion”或“Moxa”或“Moxabustion”或“Cauterize”或“moxa stick moxibustion”或“mugwort”并且“cancer-related fatigue”或“cancer fatigue”或“cancer related fatigue”或“CRF”或“Empty labour”并且“intermediate and terminal cancer”為主題詞或關(guān)鍵詞進行文獻檢索。檢索時間定為各個數(shù)據(jù)庫建庫至2022年2月19日。

1.2 納入標(biāo)準(zhǔn) （1）研究對象：確診為CRF 的患者，按《美國癌癥聯(lián)合會腫瘤分期手冊》（第8 版）被界定為癌癥Ⅱ、Ⅲ、Ⅳ期[11]，其診斷標(biāo)準(zhǔn)與療效標(biāo)準(zhǔn)均明確，且患者民族、國籍、年齡段、癌癥種類等均不作限制；（2） 研究類型：臨床隨機對照試驗（Randomised Controlled Trials,RCTs）；（3）對照組干預(yù)措施不限，試驗組干預(yù)措施為灸法，包含所有類型的灸法，以及以灸法為主的聯(lián)合療法；（4）結(jié)局指標(biāo)：總有效率、Piper 評分量表、Karnofsky 功能狀態(tài)評分（KPS）、EORTC-QLQ-C30 評分、簡易疲乏量表、免疫指標(biāo)、血液學(xué)指標(biāo)等。

1.3 排除標(biāo)準(zhǔn) （1）非RCTs（2）重復(fù)文獻；（3）實驗研究、理論、系統(tǒng)評價、Meta 分析、綜述；（4）動物實驗；（5）腫瘤分期不符合中晚期；（6）灸法為非主要干預(yù)措施；（7）無法得到全文。

1.4 評價步驟與方法

1.4.1 文獻篩選與資料提取 由兩位受過統(tǒng)一專業(yè)訓(xùn)練的研究員分別依照上述標(biāo)準(zhǔn)檢索方式檢索文獻，完成后將檢出的全部文獻題錄信息導(dǎo)進NoteExpress 軟件進行管理，首先去除所有重復(fù)的文獻，再對所有文獻標(biāo)題、摘要和關(guān)鍵詞進行審閱，剔除不符合要求的文獻，接著將剩余可能符合要求的文獻進行全文通讀和復(fù)篩，最后納入完全符合的文獻。而后兩位研究員對對方納入結(jié)果進行相互核查，若出現(xiàn)分歧將通過第三方來協(xié)調(diào)處理。

1.4.2 質(zhì)量評價 使用Cochrane 偏倚風(fēng)險評估工具對最終收入的文獻提供質(zhì)量評價與偏倚風(fēng)險分析，其中主要內(nèi)容分為以下六大方面：（1）選擇偏倚；（2）實施偏倚；（3）測量偏倚；（4）隨訪偏倚；（5）報告偏倚；（6）其他偏倚。每個項目均有三種評價級別：低風(fēng)險、高風(fēng)險與不確定風(fēng)險。評價結(jié)果由兩位評價人員進行交叉審查，如果出現(xiàn)分歧將通過第三方協(xié)助解決。

1.5 統(tǒng)計學(xué)方法 使用RevMan5.3 應(yīng)用軟件對已納入文獻進行Meta 分析。二分類資料（總有效率）采用優(yōu)勢比（Odd Ratio,OR）作為效應(yīng)量，連續(xù)性資料（Piper 評分量表、Karnofsky 功能狀態(tài)評分、EORTC-QLQ-C30 評分、簡易疲乏量表）采用標(biāo)準(zhǔn)化均數(shù)差（SMD）或加權(quán)均數(shù)差（WMD）當(dāng)作效應(yīng)量，二分類資料和連續(xù)性資料的效應(yīng)量皆以95%置信區(qū)間顯示結(jié)果。若結(jié)果為P＜0.05，則表明其差異有統(tǒng)計學(xué)意義，反之則表明差異無統(tǒng)計學(xué)意義。當(dāng)異質(zhì)性不顯著即P＞0.1 且I2＜50%時，采用固定效應(yīng)模型；否則使用隨機效應(yīng)模型，在發(fā)表偏倚時選擇運用漏斗圖加以研究分析。

2 結(jié)果

2.1 文獻檢索結(jié)果 按照已制定的檢索策略和文獻資料收集整理方法，從8個數(shù)據(jù)庫中共檢索出文獻104 篇，包括英文文獻2 篇，中文文獻102 篇，并進行查重，閱讀其文獻標(biāo)題、摘要和全文等，最終納入16 篇灸法治療中晚期癌癥患者CRF 的RCTs 文獻，包括期刊論文14 篇，學(xué)位論文1 篇，會議論文1篇。

2.2 納入文獻特征 （1）研究類型：灸法治療中晚期癌癥患者CRF 的RCTs。（2）研究對象：所有文獻中納入的研究對象均為全國各級醫(yī)院門診及住院患者。除4 項RCTs[15,21,24,27]只有診斷標(biāo)準(zhǔn)之外，剩余12項RCTs 皆有明確的診斷、納入和排除標(biāo)準(zhǔn)。5 項RCTs[14,17,18,21,23]均參照了《中藥新藥臨床研究指導(dǎo)原則》。（3）干預(yù)措施：試驗組均采取灸法或以灸法為主的聯(lián)合療法，對照組中有11 項RCTs[12～13,16,19～24,26～27]采用對癥支持治療，采用藥物治療的有2 項[14～15]，采用常規(guī)干預(yù)的有2 項[18,25]，采用化療+單純觀察的有1項[17]。（4）結(jié)局指標(biāo)：4 項RCTs[14,18,21,25]采用總有效率為療效指標(biāo)，10 項RCTs[12～14,16,21～25,27]采用Piper 評分量表（PFS）評分，9 項試驗[14-16,19,21～23,26,27]采用KPS 評分，4 項RCTs[15,17,20,24]采用EORTC-QLQ-C30 問卷，5項RCTs[17～20,26]采用簡易疲乏量表（BFI），6 項RCTs[12,20,22～23,25,27]采用免疫指標(biāo)，4 項RCTs[17,19,23,26]采用血液學(xué)指標(biāo)，1 項[13]采用健康調(diào)查量表（SF-36）評分，1 項[20]采用CFS 量表。見表1。

表1 灸法治療中晚期癌癥患者CRF 納入研究基本特征

2.3 方法學(xué)質(zhì)量評價 （1）隨機：在納入的16 篇RCTs 中，有11 篇RCTs[12～14,17,18,20～22,24～26]采用隨機數(shù)字表法，有2 篇RCTs[16,23]按患者就診順序進行隨機分組，有3 篇RCTs[15,19,27]僅涉及“隨機”二詞。（2）分配隱藏：所有納入RCTs 均未提及分配隱藏。（3）盲法：僅2 項RCTs 描述采用盲法，其中1 項[19]描述采用雙盲，另1 項[24]描述采用單盲。（4）數(shù)據(jù)完整性由表1 可知，所有文獻中只有3 項RCTs[19,21,26]報道了脫落退出病例的情況，其中2 項[21,26]報告了脫落原因，而1 項[19]未報告。（5）選擇性報告：除1 項RCT[22]以外，其余所有納入RCTs 都對預(yù)設(shè)結(jié)局指標(biāo)作出了報告。見圖1、圖2。

圖1 偏倚風(fēng)險分析

圖2 偏倚風(fēng)險總結(jié)

2.4 結(jié)局指標(biāo)Meta 分析

2.4.1 灸法治療中晚期癌癥CRF 患者總有效率的Meta 分析 4 項RCTs[14,18,21,25]報道了總有效率，Meta分析結(jié)果顯示：根據(jù)異質(zhì)性檢驗P=0.61，I2=0%可知4 項RCTs 間異質(zhì)性不顯著，故選用固定效應(yīng)模型，所得結(jié)果為，試驗組即灸法組治療中晚期癌癥CRF患者的總有效率優(yōu)于對照組，OR=5.07，95%CI（3.18，8.07），Z=6.83，P＜0.000 01。見圖3。

圖3 灸法治療中晚期癌癥CRF 患者總有效率的Meta 分析

2.4.2 灸法治療中晚期癌癥CRF 患者PFS 評分的Meta 分析 4 項RCTs[12～14,25]報道了PFS 評分。Meta分析結(jié)果顯示：根據(jù)異質(zhì)性檢驗P=0.004，I2=78%，可知4 項RCTs[12～14,25]間異質(zhì)性顯著，故選用隨機效應(yīng)模型，所得結(jié)果為，試驗組即灸法組在改善中晚期癌癥CRF 患者的PFS 評分方面高于對照組，SMD=-1.19，95%CI（-1.76，-0.62），Z=4.09，P＜0.0001。見圖4。

圖4 灸法治療中晚期癌癥CRF 患者PFS 評分的Meta 分析

2.4.3 灸法治療中晚期癌癥CRF 患者KPS 評分的Meta 分析 4 項RCTs[14,19,21,26]報道了KPS 評分，Meta分析結(jié)果顯示：根據(jù)異質(zhì)性檢驗P＜0.000 01，I2=92%可知4 項RCTs 間的異質(zhì)性顯著，故選用隨機效應(yīng)模型，所得結(jié)果為，試驗組即灸法組在改善中晚期癌癥CRF 患者的KPS 評分方面明顯優(yōu)于對照組，SMD=8.32，95%CI（4.45，12.20），Z=4.21，P＜0.0001。見圖5。

圖5 灸法治療中晚期癌癥CRF 患者KPS 評分的Meta 分析

2.4.4 灸法治療中晚期癌癥CRF 患者BFI 評分的Meta 分析 4 項RCTs[18～20,26]都報道了BFI 評分，Meta 分析結(jié)果顯示：根據(jù)異質(zhì)性檢驗P=0.02，I2=70%，可知4 項RCTs 間異質(zhì)性顯著，故選用隨機效應(yīng)模型，所得結(jié)果為，試驗組即灸法組在改善中晚期癌癥CRF 患者的BFI 評分方面強于對照組，SMD=-2.10，95%CI（-2.69，-1.51），Z=6.95，P＜0.000 01。見圖6。

圖6 灸法治療中晚期癌癥CRF 患者BFI 評分的Meta 分析

2.4.5 灸法治療中晚期癌癥CRF 患者EORTCQLQ-C30 評分的Meta 分析 3 項RCTs[17,20,24]報道了EORTC-QLQ-C30 評分，Meta 分析結(jié)果顯示：根據(jù)異質(zhì)性檢驗P=0.003，I2=83%，可知3 項RCTs 間異質(zhì)性顯著，故選用隨機效應(yīng)模型，所得結(jié)果為，試驗組即灸法組在改善中晚期癌癥CRF 患者的EORTC-QLQ-C30 評分方面優(yōu)于對照組，SMD=9.33，95%CI（4.26，14.40），Z=3.61，P=0.000 3。見圖7。

2.4.6 其他結(jié)局指標(biāo) 納入研究中的1 項RCT[13]報道了SF-36 量表評分，研究結(jié)果顯示：兩組在治療后SF-36 評分均較治療前有所升高（P＜0.01），且試驗組評分高于對照組（P＜0.05），表明灸法治療中晚期癌癥CRF 患者在改善SF-36 評分上優(yōu)于對照組。有1 項RCT[20]報道了CFS 評分，研究結(jié)果顯示灸法治療中晚期癌癥CRF 患者在改善CFS 評分上明顯優(yōu)于對照組。

2.5 發(fā)表偏倚分析 對灸法治療中晚期癌癥患者CRF 總有效率編繪漏斗圖進行發(fā)表偏倚的分析，該漏斗圖表現(xiàn)為基本對稱，說明總有效率存在發(fā)表偏倚的可能性并不大。因為研究其他各項指標(biāo)的文獻都比較少，所以暫且未對其他指標(biāo)進行發(fā)表偏倚分析。見圖8。

圖8 基于總有效率發(fā)表的漏斗圖

2.6 不良反應(yīng) 1 項RCT[26]中試驗組有2例出現(xiàn)輕度水皰，水皰未經(jīng)特殊處理自然吸收，其余各項未提及不良反應(yīng)，表明灸法治療中晚期癌癥患者CRF 的安全性較好。

3 討論

CRF 屬于中醫(yī)“虛勞”范疇?，F(xiàn)代醫(yī)學(xué)目前還未清楚揭示CRF 的具體發(fā)生機理[2]，但已明確了其與癌癥本身治療的相關(guān)性，主要表現(xiàn)為乏力、疲倦、動作遲緩、四肢沉重、情緒低落或煩躁、睡眠障礙或嗜睡、注意力不集中等。當(dāng)前，CRF 的干預(yù)措施分為非藥物性干預(yù)治療和藥物性干預(yù)治療[1]。非藥物性干預(yù)主要有如下幾類：體育運動、心理上的干預(yù)、針灸推拿治療、營養(yǎng)輔導(dǎo)、睡眠認(rèn)知行為療法以及明亮白光療法。藥物性治療包括中樞興奮劑、皮質(zhì)類固醇等，但用藥干預(yù)措施在臨床運用上容易受到副作用影響，并且效果也比較局限。灸法是非藥物干預(yù)的一種治療手段，在CRF 的治療上取得了較好的療效。從中醫(yī)角度看，CRF 的病因病機特點主要為人體正氣不足，臟腑與經(jīng)絡(luò)功能衰弱，氣血陰陽失調(diào)，并且兼夾痰飲或血瘀[28]。《靈樞·官能》提及“陰陽皆虛，火自當(dāng)之，厥而寒甚，骨廉陷下……寒入于中，推而行之，經(jīng)陷下者，即火當(dāng)之”，闡明了灸之療法具有溫陽散寒、補虛扶正、行氣活血之功效。因此灸法對于CRF 的治療有著獨特療效。

本研究結(jié)果表明，灸法治療中晚期癌癥患者CRF 療效確切，且優(yōu)于對照組?；诒狙芯?，推薦灸法運用于中晚期癌癥患者CRF 的臨床治療。同時，由于本研究納入的文獻具有質(zhì)量普遍不高且樣本數(shù)小等缺點，故亟待通過嚴(yán)格設(shè)計高標(biāo)準(zhǔn)、大樣本、多中心的隨機對照實驗進一步檢驗，以明確其優(yōu)點，望今后的相關(guān)科研嚴(yán)格按照循證醫(yī)學(xué)方式進行設(shè)計研發(fā)，以期更好地為系統(tǒng)評價分析提供優(yōu)質(zhì)文獻，為臨床工作及研究者提供可靠有效的依據(jù)。