石項(xiàng)天 徐亞楠 王 猛 喬桐杉 喬 山 王滿(mǎn)倉(cāng) 歐陽(yáng)曉暉 蘇秀蘭

1.內(nèi)蒙古自治區(qū)巴彥淖爾市醫(yī)院肝膽胰脾外科，內(nèi)蒙古巴彥淖爾 015002；2.內(nèi)蒙古醫(yī)科大學(xué)附屬醫(yī)院臨床醫(yī)學(xué)研究中心，內(nèi)蒙古呼和浩特 010050

隨著人們生活水平不斷提高，食物能量攝入增加，生活習(xí)慣改變導(dǎo)致能量消耗減少，致使身體多余能量轉(zhuǎn)化為游離脂肪酸（free fatty acid，F(xiàn)FA）儲(chǔ)存在遍布全身的脂肪組織（adipose tissue，AT）內(nèi)。能量過(guò)剩又會(huì)誘發(fā)如肥胖、2 型糖尿病（diabetes mellitus type 2，T2DM）、高脂血癥、非酒精性脂肪肝?。╪onalcoholic fatty liver disease，NAFLD）等代謝疾病。研究證明，AT不僅儲(chǔ)存能量，也具有內(nèi)分泌功能，其分泌的多種脂肪因子，參與機(jī)體能量代謝和炎癥調(diào)節(jié)[1]。脂肪因子參與能量穩(wěn)態(tài)、脂肪細(xì)胞分化和胰島素敏感性等能量代謝的調(diào)控，通過(guò)分泌促炎和抗炎分子、激活代謝和免疫信號(hào)的來(lái)調(diào)節(jié)炎癥進(jìn)展[2]。脂肪代謝紊亂會(huì)引起脂肪組織外其他器官脂肪沉積，脂肪因子參與肝臟的脂肪過(guò)度脂肪沉積即為NAFLD/非酒精性脂肪性肝炎（nonalcoholic steatohepatitis，NASH）疾病發(fā)展的最重要因素。NAFLD 疾病發(fā)展過(guò)程中，伴隨各種脂肪因子作用機(jī)制不斷深入，更多的脂肪因子的作用機(jī)制在被不斷闡明?，F(xiàn)就脂聯(lián)素、瘦素、抵抗素、內(nèi)脂素、視黃醇結(jié)合蛋白4 等脂肪因子與NAFLD 相關(guān)性進(jìn)行綜述，旨在說(shuō)明其在疾病進(jìn)展過(guò)程中的作用機(jī)制。

1 NAFLD

NAFLD 是一種非過(guò)度飲酒導(dǎo)致肝臟脂肪過(guò)度脂肪堆積的引起變性的代謝綜合征，涵蓋了從肝良性脂肪變、NASH、肝纖維化、肝硬化等多種肝臟疾病[3]。研究發(fā)現(xiàn)，NAFLD 發(fā)病常與肥胖、2 型糖尿病、血脂異常和代謝綜合征等代謝紊亂疾病相關(guān)。NAFLD 的發(fā)病機(jī)制包括脂毒性、腸道菌群構(gòu)成、促炎細(xì)胞因子介導(dǎo)的炎癥攻擊、氧化應(yīng)激等[4]。

NASH 是NAFLD 亞型之一，其病理以肝內(nèi)脂肪堆積引起肝細(xì)胞損傷、炎性瘢痕愈合或纖維化等為特點(diǎn)，而持續(xù)的脂毒性、胰島素抵抗（insulin resistant，IR）、炎癥、氧化應(yīng)激和膽汁酸毒性加劇了這個(gè)進(jìn)程。人體脂肪組織中的甘油三酯脂解為FFA 經(jīng)血轉(zhuǎn)運(yùn)至肝臟受胰島素調(diào)控,而胰島素受體受損（即IR）誘導(dǎo)過(guò)多的脂肪酸向肝臟輸送，從而導(dǎo)致NASH[5]。機(jī)體炎癥發(fā)生時(shí)，脂肪細(xì)胞的c-Jun N 末端激酶磷酸化會(huì)使胰島素受體后信號(hào)傳導(dǎo)受損[6]。因此，脂肪組織炎癥和代謝紊亂被認(rèn)為是NASH/NAFLD 發(fā)病的重要機(jī)制，但具體的作用機(jī)制還未完全被闡明[7]。

2 脂肪因子

脂肪組織的脂肪細(xì)胞儲(chǔ)存著大量甘油三酯，其在禁食期間釋放，用以發(fā)揮調(diào)節(jié)體溫和保護(hù)機(jī)械器官的功能。目前發(fā)現(xiàn)，AT 具有合成和分泌許多激素及600 多種脂肪因子、細(xì)胞因子的功能[8]。它們由脂肪組織中脂肪細(xì)胞、巨噬細(xì)胞、泡沫細(xì)胞、中性粒細(xì)胞、成纖維細(xì)胞等細(xì)胞分泌，向中樞、消化、免疫、脈管等系統(tǒng)中目標(biāo)發(fā)出脂肪組織功能狀態(tài)信號(hào)，并參與調(diào)節(jié)食欲和飽腹感、脂肪分布、胰島素分泌和敏感性、能量消耗、炎癥[9]。目前已探知的脂肪因子家族包括瘦素、脂聯(lián)素、視黃醇結(jié)合蛋白4（retinol-binding protein 4，RBP4）、抵抗素、內(nèi)脂素等。脂肪組織功能障礙引起脂肪因子分泌比例失衡，可能導(dǎo)致一系列肥胖相關(guān)疾病。

肥胖人群中NAFLD 和NASH 的患病率高達(dá)90%，其原因在于肝臟在脂肪和葡萄糖能量代謝調(diào)節(jié)紊亂，導(dǎo)致異位脂肪在肝細(xì)胞積累。多項(xiàng)研究發(fā)現(xiàn)，AT 的脂解異常增加會(huì)使肝臟脂肪沉積；AT-肝臟信號(hào)軸為調(diào)節(jié)全身代謝穩(wěn)態(tài)提供了基礎(chǔ)，以脂肪因子為中心的角度理解脂肪組織和肝臟之間串?dāng)_是非常重要的[10]。尤其是各種脂肪因子在調(diào)節(jié)肝臟脂質(zhì)代謝方面發(fā)揮著重要作用。

3 脂肪因子在NAFLD 中作用機(jī)制

肥胖者脂肪組織中脂肪細(xì)胞病理性增生和肥大，部分脂肪因子分泌異常，脂肪組織過(guò)度分解，F(xiàn)FA 增多及載脂蛋白異常，誘發(fā)全身低度炎癥[11]。肝臟內(nèi)多種脂肪因子相互作用失衡，導(dǎo)致脂肪代謝穩(wěn)態(tài)被打亂，這些均與NAFLD 的肝臟脂肪過(guò)度累積、IR 和肝纖維化等密切相關(guān)。

3.1 脂聯(lián)素

脂聯(lián)素是一種脂肪細(xì)胞衍生通過(guò)兩個(gè)受體（ADIPOR1、ADIPOR2）作用于A(yíng)MP 活化蛋白激酶信號(hào)或可能受T-鈣黏蛋白調(diào)節(jié)的抗炎介質(zhì)。脂聯(lián)素抑制脂肪中的腫瘤壞死因子-α（tumor necrosis factor-α，TNF-α）表達(dá)，誘導(dǎo)人白細(xì)胞中白細(xì)胞介素（interleukin，IL）-1、IL-10 受體拮抗劑等抗炎基因的表達(dá)[12]。脂聯(lián)素具有抗炎、抗胰島素抵抗、抗纖維化和抗腫瘤作用，與NASH/NAFLD、IR、T2DM 及代謝紊亂等負(fù)相關(guān)，可增強(qiáng)葡萄糖和脂肪酸氧化，提高胰島素敏感性，減少斑塊形成，并增加醛固酮的產(chǎn)生[13]。在肝臟中，脂聯(lián)素激活A(yù)MP 依賴(lài)的蛋白激酶[adenosine 5’-monophosphate（AMP）-activated protein kinase AMPK]和過(guò)氧化物酶體增殖物激活受體（peroxisome proliferators-activated receptors，PPARs）通路，下調(diào)糖異生過(guò)程相關(guān)基因（即磷酸烯醇式丙酮酸羧化酶、葡萄糖-6-磷酸脫氫酶、乙酰輔酶A 羧化酶）抑制糖異生，并促進(jìn)FFA 氧化并抑制脂肪生成[14]。研究顯示，NAFLD 患者的脂聯(lián)素水平與肝臟脂肪變性、壞死性炎癥和纖維化的嚴(yán)重程度呈負(fù)相關(guān)。低脂聯(lián)素血癥可能在從NAFLD 到NASH 的進(jìn)展的病理生理過(guò)程中發(fā)揮重要作用[15]。此外，脂聯(lián)素缺乏使過(guò)氧化物酶體增殖物激活受體下調(diào)，而使高脂飲食小鼠TNF-α 和FFA 增加致葡萄糖耐受不良和肥胖。同樣，高脂飲食的脂聯(lián)素基因敲除小鼠肝臟TNF-α 表達(dá)顯著增加，證明了脂聯(lián)素的缺乏會(huì)促進(jìn)肥胖、高脂血癥、脂肪性肝炎、肝纖維化和腺瘤等疾病的發(fā)生和發(fā)展[16]。脂聯(lián)素誘導(dǎo)肝臟星狀細(xì)胞（hepatic stellate cell，HSC）凋亡并對(duì)其抑制，影響庫(kù)普弗細(xì)胞的存活，從而改善肝纖維化[17]。因此，脂聯(lián)素類(lèi)似物可作為未來(lái)臨床NASH/NAFLD 治療一個(gè)具有潛在意義的方案。

3.2 瘦素

瘦素由具有分泌功能脂肪組織產(chǎn)生的一種類(lèi)固醇激素，其表達(dá)受胰島素和糖皮質(zhì)激素的調(diào)控，在脂肪組織中表達(dá)并分泌到循環(huán)系統(tǒng)中發(fā)揮作用[18]。瘦素通過(guò)靶向下丘腦弓狀核中表達(dá)瘦素受體B 型的神經(jīng)元來(lái)介導(dǎo)脂肪-大腦交流，分泌神經(jīng)肽Y 和阿片樣肽黑素皮質(zhì)激素原，并調(diào)節(jié)控制食欲和能量平衡[19]。在NAFLD 患者中，肥胖患者的血清瘦素水平顯著升高，而通過(guò)減重手術(shù)6 個(gè)月后其血清瘦素水平明顯降低[20]。我國(guó)一項(xiàng)研究表明，一些瘦素受體多態(tài)性也可能與代謝性肝病有關(guān)。瘦素受體K109R 和Q223R 的多態(tài)性可能會(huì)增加患NAFLD 和冠狀動(dòng)脈粥樣硬化的風(fēng)險(xiǎn)，而血清瘦素水平升高也與肝臟炎癥和纖維化的嚴(yán)重程度相關(guān)[21]。此外，瘦素具有一定促炎功能，能誘導(dǎo)炎癥細(xì)胞因子的表達(dá)，這可能反過(guò)來(lái)使脂肪細(xì)胞釋放瘦素。在肥胖癥患者中，瘦素不能糾正高血糖，這可能與代謝失調(diào)和肥胖導(dǎo)致的“瘦素抵抗”有關(guān)，它最終導(dǎo)致進(jìn)食過(guò)多、肥胖、IR 和脂肪肝[22]。

瘦素可誘導(dǎo)肝形狀細(xì)胞激活和增殖，削弱肝纖維化的降解，同時(shí)抑制TRAIL 及FasL，并可通過(guò)誘導(dǎo)肝星狀細(xì)胞中轉(zhuǎn)化生長(zhǎng)因子（transforming growth factor beta，TGF-β）和結(jié)締組織生長(zhǎng)因子的表達(dá)，使TGFβ1、血管生成素-1、血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子、Ⅰ型膠原蛋白轉(zhuǎn)錄增加，從而加重了NALFD 肝纖維化[23]。有研究提示，單純性脂肪變性和NASH 患者的血清瘦素量與NAFLD 嚴(yán)重程度呈正相關(guān)。二甲雙胍雖沒(méi)有被證明是治療人類(lèi)NASH 的有效療法，但其能夠上調(diào)小鼠瘦素受體表達(dá)，同時(shí)降低甘油三酯水平，改善肝脂肪代謝[24]。

3.3 抵抗素

抵抗素是一種多由脂肪組織內(nèi)單核/巨噬細(xì)胞分泌脂肪因子，其可能與IL-1、IL-6、IL-12 和TNF-α 等依賴(lài)核因子κB（nuclear factor kappa-B，NF-κB）促炎因子激活的炎癥反應(yīng)有關(guān)[25]。在一項(xiàng)針對(duì)NAFLD 者的肝臟活檢NAFLD 活動(dòng)評(píng)分，證明參與者的肝纖維化程度與血清中抵抗素、IL-8、單核細(xì)胞趨化蛋白1、可溶性IL-1 受體和TNF-α 水平升高有關(guān)[26]。Wen 等[27]研究表明，NAFLD 小鼠中，抵抗素與肥胖、IR 密切相關(guān)，肝臟組織中抵抗素明顯增加可改變肝細(xì)胞線(xiàn)粒體形態(tài)，而通過(guò)AMPK/PGC-1α（過(guò)氧化物酶體增殖物激活受體-γ 共激活因子-1α）途徑可加重雄性小鼠的肝臟脂肪變。它揭示了一條抵抗素誘導(dǎo)脂肪生成的新途徑，并表明維持線(xiàn)粒體穩(wěn)態(tài)可能是預(yù)防抵抗素誘導(dǎo)的NAFLD 進(jìn)展的關(guān)鍵。

3.4 內(nèi)脂素

內(nèi)脂素又稱(chēng)為煙酰胺磷酸核糖轉(zhuǎn)移酶,是一種在男性冠心病患者心外膜脂肪組織中發(fā)現(xiàn)高表達(dá)的脂肪細(xì)胞因子，它在全身多種細(xì)胞表達(dá)的前體B 細(xì)胞克隆增強(qiáng)子，具有促炎特性與IR 有關(guān),可以導(dǎo)致胰島素分泌缺陷[28]。而研究表明，內(nèi)脂素激活胰島素受體和ERK1/2 信號(hào)，使脂肪細(xì)胞和肌細(xì)胞攝糖增加，促I(mǎi)R[29]。HepG2 細(xì)胞中，內(nèi)脂素通過(guò)抑制JAK2/STAT3 和IKK/NF-κB 信號(hào)的調(diào)節(jié)通路誘導(dǎo)促炎細(xì)胞因子的產(chǎn)生和抑制胰島素信號(hào)傳導(dǎo)[30]。內(nèi)脂素在NAFLD 中的作用仍有爭(zhēng)議，需要更深入的實(shí)驗(yàn)來(lái)澄清其機(jī)制。

3.5 視黃醇結(jié)合蛋白4

視黃醇結(jié)合蛋白4 是一種特定的視黃醇/維生素A 載體蛋白，屬于脂質(zhì)運(yùn)載蛋白家族，其主要在肝臟中合成，也作為脂肪因子從脂肪組織中釋放出來(lái)。全反式視黃醇結(jié)合誘導(dǎo)RBP4 分泌，維生素A 缺乏導(dǎo)致RBP4 在人肝臟中積累[31]。在NAFLD，肝臟維生素A穩(wěn)態(tài)被破壞，這可能會(huì)導(dǎo)致疾病進(jìn)展。國(guó)內(nèi)Wang 等[32]針對(duì)我國(guó)大量NAFLD 者進(jìn)行3.09 年隨訪(fǎng)，觀(guān)察到血清RBP4 水平與NAFLD 的發(fā)生呈正相關(guān)。在NASH，肝臟RBP4 蛋白高表達(dá)與中、重度纖維化評(píng)分和小葉炎癥評(píng)分呈正相關(guān)，而脂肪細(xì)胞RBP4 表達(dá)可能導(dǎo)致IR 和T2DM[33]。鑒于RBP4 的多效性、NAFLD 疾病階段之間的差異和所研究的不同人群的特征等，RBP4作用機(jī)制仍不能被確定。

4 前景及展望

肝臟脂質(zhì)沉積致肝臟受到脂毒性影響，導(dǎo)致肝細(xì)胞凋亡，肝內(nèi)炎癥細(xì)胞激活，其過(guò)程被認(rèn)為是單純脂肪肝向NASH/NAFLD 進(jìn)展的關(guān)鍵。因此，了解脂質(zhì)因子在肝-AT 軸調(diào)節(jié)過(guò)程，對(duì)于研究NAFLD 向晚期肝病演變至關(guān)重要。本文僅以目前研究較多脂肪因子著手，分析回顧了脂聯(lián)素、瘦素、抵抗素、內(nèi)脂素、視黃醇結(jié)合蛋白4 等脂質(zhì)因子在NAFLD 疾病進(jìn)展過(guò)程中表達(dá)水平及可能的作用機(jī)制（具體作用機(jī)制總結(jié)見(jiàn)圖1）。其中，瘦素、抵抗素、內(nèi)脂素、視黃醇結(jié)合蛋白4 等脂質(zhì)因子與NAFLD 呈正相關(guān)，僅有脂聯(lián)素與NAFLD 呈負(fù)相關(guān)，對(duì)NAFLD/NASH 疾病有改善效果。已有一些脂質(zhì)因子的激動(dòng)劑、類(lèi)似物、抑制劑[24,34-35]等應(yīng)用臨床試驗(yàn)中，相信隨著各種脂質(zhì)因子大量的研究的不斷推進(jìn)，其相互間作用機(jī)制研究的完善，將會(huì)給NAFLD 相關(guān)肝臟疾病的治療帶來(lái)希望。

圖1 脂肪因子的作用機(jī)制