尹竺晟 梁新軍

湖北省腫瘤醫(yī)院腹部腫瘤內(nèi)科，湖北武漢 430000

前列腺神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤在臨床上很少見，其惡性程度高，目前尚無(wú)統(tǒng)一的治療標(biāo)準(zhǔn)，預(yù)后差。目前世界衛(wèi)生組織將前列腺神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤分為5 種類型：①普通腺癌伴神經(jīng)內(nèi)分泌分化；②腺癌伴潘氏細(xì)胞樣神經(jīng)內(nèi)分泌分化；③分化良好的類癌；④小細(xì)胞癌；⑤大細(xì)胞神經(jīng)內(nèi)分泌癌。單純前列腺小細(xì)胞癌非常罕見，占所有前列腺腫瘤的0.5%～2.0%[1]，大多數(shù)前列腺小細(xì)胞癌患者出現(xiàn)在有前列腺腺泡腺癌病史的患者中，他們接受了雄激素剝奪治療（androgen deprivation therapy，ADT)后對(duì)其產(chǎn)生了耐藥性[2]，發(fā)展為轉(zhuǎn)移性去勢(shì)抵抗性前列腺癌患者，在這類患者中，治療性前列腺小細(xì)胞癌發(fā)生率為20%～25%[3-4]。回顧性分析2018 年11 月湖北省腫瘤醫(yī)院（以下簡(jiǎn)稱“我院”）收治的1 例轉(zhuǎn)移性前列腺腺癌轉(zhuǎn)化為神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤患者的資料，結(jié)合相關(guān)文獻(xiàn)復(fù)習(xí)前列腺神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤的臨床、病理特征、診療方法及預(yù)后，以提高對(duì)前列腺神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤疾病的認(rèn)識(shí)?；颊呒捌浼覍偻獗狙芯康闹委煼桨覆⒑炇鹬橥鈺?，本研究獲得醫(yī)院醫(yī)學(xué)倫理學(xué)委員會(huì)批準(zhǔn)（LLHBCH2022YN-012）。

1 病例資料

患者，男，53 歲。因“間斷排尿疼痛不適半年余”于2018 年11 月就診于湖北省十堰市人民醫(yī)院，行前列腺穿刺活檢病理示前列腺腺癌，免疫組織化學(xué)染色：CK5/6（-）、HCK（-）、P63（-）、P504S（+）、PSA（+）。結(jié)合影像學(xué)檢查，診斷為前列腺腺癌，腹膜后淋巴結(jié)、右側(cè)盆壁、多發(fā)肝、骨轉(zhuǎn)移，于2018 年11 月22 日始行比卡魯胺雄激素阻斷治療，后就診我院，游離前列腺特異性抗原2.640 μg/L↑、前列腺特異性抗原（prostate specific antigen，PSA）22.380 μg/L↑、睪酮19.85 nmol/L、癌胚抗原（carcinoembryonic antigen，CEA）15.990 μg/L↑。病理會(huì)診（圖1）：（前列腺左、右側(cè)穿刺活檢）前列腺腺泡腺癌（Gleason 評(píng)分：4+4=8 分）。于2018 年11 月24 日始定期采用唑來膦酸治療，2018 年11 月29 日定期予以戈舍瑞林（ADT 治療）聯(lián)合比卡魯胺治療，并予以止痛治療后疼痛較前減輕。2019 年1 月底復(fù)查療效評(píng)估疾病穩(wěn)定，繼續(xù)予戈舍瑞林聯(lián)合比卡魯胺治療。2019 年3 月底復(fù)查腹部增強(qiáng)CT：肝右葉多發(fā)轉(zhuǎn)移瘤，較前增大。腹膜后多發(fā)淋巴結(jié)腫，部分較前稍縮?。挥覀?cè)盆壁轉(zhuǎn)移瘤，較前稍縮小；余較前無(wú)明顯變化。療效評(píng)估疾病進(jìn)展。遂2019 年4 月彩超下肝穿刺活檢（肝S5 段），病理（圖2）考慮小細(xì)胞癌，免疫組織化學(xué)染色：PCK（+）、CK7（-）、PSA（-）、Syn（+）、CgA（-）、CD56（-）、Ki-67（Li：60%）?？紤]前列腺癌肝轉(zhuǎn)移。檢查神經(jīng)元特異性烯醇化酶（neuron-specific enolase，NSE）38.72 μg/L↑、CEA 41.35 μg/L↑、游離前列腺特異性抗原0.34 μg/L、PSA 2.67 μg/L、睪酮0.14 nmol/L↓，于2019 年4 月10 日、2019 年5 月9 日采用依托泊苷聯(lián)合順鉑方案化療2 周期，化療后出現(xiàn)Ⅲ度骨髓抑制，對(duì)癥治療后好轉(zhuǎn)。2 周期化療后復(fù)查腹部增強(qiáng)CT：肝S7/S8 段轉(zhuǎn)移瘤較前增大，肝S5 段轉(zhuǎn)移瘤較前縮?。挥夜晒穷^、骨盆多發(fā)轉(zhuǎn)移，較前稍顯硬化；余較前無(wú)明顯變化。進(jìn)行彩超下肝穿刺活檢（肝S8 段），病理診斷為肝組織中可見前列腺腺泡腺癌轉(zhuǎn)移（圖3）。免疫組織化學(xué)染色：P504S（+）、PSA（+）NTX3.1（+）、Hepatocyte（-）、Ki-67（Li：40%）。復(fù)查NSE 正常，CEA 20.96 μg/L↑，游離前列腺特異性抗原1.20 μg/L↑、PSA 11.11 μg/L↑、睪酮13.12 nmol/L，于2019 年6 月7 日、6 月29 日采用多西他賽聯(lián)合卡鉑方案化療2 周期，并定期予以唑來膦酸及戈舍瑞林聯(lián)合比卡魯胺治療。2019 年7 月復(fù)查CEA 11.35 μg/L↑，游離前列腺特異性抗原1.51 μg/L ↑、PSA 10.76 μg/L↑、睪酮0.09 nmol/L。復(fù)查腹部增強(qiáng)CT：肝S7/S8 段及肝S5 段轉(zhuǎn)移瘤，較前增大。余無(wú)明顯變化。療效評(píng)估疾病進(jìn)展。于2019 年8 月2 日采用依托泊苷聯(lián)合順鉑方案化療，并同時(shí)予以戈舍瑞林聯(lián)合比卡魯胺治療，考慮前期化療后骨髓抑制，酌情減量至75%，復(fù)查疾病穩(wěn)定，患者化療后出現(xiàn)Ⅲ度骨髓抑制，對(duì)癥治療后好轉(zhuǎn)。后患者未定期返院治療。2019 年10 月中旬患者因右側(cè)大腿外側(cè)疼痛來我院，腰椎MR：L1、L2、L4、L5椎體及部分附件、所掃骶椎多發(fā)轉(zhuǎn)移瘤，L1椎體右側(cè)附件轉(zhuǎn)移瘤侵犯椎管，壓迫相應(yīng)硬膜囊及脊髓圓錐下部。復(fù)查NSE 24.06 μg/L↑，CEA 16.17 μg/L↑，游離前列腺特異性抗原7.08 μg/L ↑、PSA 55.78 μg/L↑、睪酮10.78 nmol/L。于2019 年10 月22 日、11 月4 日予以胸腰椎轉(zhuǎn)移瘤姑息性放療，于2019 年11 月11 日采用依托泊苷聯(lián)合順鉑方案化療，出現(xiàn)Ⅳ度骨髓抑制，予以對(duì)癥治療，后未按時(shí)進(jìn)行治療，2019 年12 月復(fù)查疾病進(jìn)展，CEA 20.11 μg/L↑，游離前列腺特異性抗原6.87 μg/L↑、PSA 71.11 μg/L↑、睪酮8.02 nmol/L。患者仍骨髓抑制，予以對(duì)癥治療，后予以阿比特龍聯(lián)合潑尼松治療，后期失訪。

圖1 腺泡腺癌（HE 染色，200×）

圖2 小細(xì)胞癌（HE 染色，100×）

圖3 腺泡腺癌（HE 染色，100×）

2 討論

前列腺小細(xì)胞癌屬于前列腺神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤，是一種罕見的惡性腫瘤。Wenk 等[5]首次報(bào)道1 例診斷為前列腺小細(xì)胞癌患者。后國(guó)內(nèi)外陸續(xù)也報(bào)道了一些病例，其發(fā)病率低，尚無(wú)統(tǒng)一的標(biāo)準(zhǔn)治療方案。前列腺小細(xì)胞神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤的發(fā)生機(jī)制尚未明確，目前認(rèn)為有3 種可能：①多元干細(xì)胞分化而來：這類干細(xì)胞可分化為腺癌、小細(xì)胞癌，混合型前列腺神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤可能由此來源，有報(bào)道認(rèn)為多數(shù)為混合型前列腺小細(xì)胞神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤，少數(shù)為單純型[6-7]。②正常的前列腺神經(jīng)內(nèi)分泌細(xì)胞分化惡變而來。③前列腺腺癌在ADT 治療的過程中轉(zhuǎn)化而來。有研究[8-9]發(fā)現(xiàn)約65%的既往接受過ADT 治療的前列腺腺癌轉(zhuǎn)化為前列腺神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤患者中，發(fā)現(xiàn)了Aurora 激酶A 和MYCN 基因擴(kuò)增，且發(fā)現(xiàn)轉(zhuǎn)移灶轉(zhuǎn)化為神經(jīng)內(nèi)分泌癌的有約90%同樣出現(xiàn)這一現(xiàn)象，而僅5%的前列腺腺癌的患者中發(fā)現(xiàn)這些基因擴(kuò)增。本研究該患者考慮前列腺腺癌轉(zhuǎn)化而來可能性大。

診斷前列腺小細(xì)胞神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤主要依據(jù)臨床表現(xiàn)、影像學(xué)、病理診斷，病理診斷是金標(biāo)準(zhǔn)。特別是對(duì)于前列腺腺泡腺癌ADT 治療后疾病進(jìn)展的患者，需要考慮再次穿刺活檢明確病理診斷。大部分患者診斷時(shí)已為晚期[10]。不同于前列腺腺癌，前列腺神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤可以分泌異位神經(jīng)內(nèi)分泌激素，可表現(xiàn)為副瘤綜合征相關(guān)癥狀，如庫(kù)欣綜合征、高鈣血癥、重癥肌無(wú)力綜合征、抗利尿激素分泌異常綜合征等。近年來有研究表明[11-13]對(duì)于去勢(shì)抵抗性前列腺癌患者，正電子發(fā)射斷層掃描/計(jì)算機(jī)斷層掃描檢查可協(xié)助評(píng)估前列腺癌神經(jīng)內(nèi)分泌分化。前列腺小細(xì)胞癌的病理典型表現(xiàn)為在光鏡下，腫瘤細(xì)胞較小，呈片狀分布，無(wú)腺泡結(jié)構(gòu)，最典型的細(xì)胞呈“燕麥”形，細(xì)胞質(zhì)較少，細(xì)胞核染色較深，核仁不明顯[1]。目前常用的特異性神經(jīng)內(nèi)分泌標(biāo)志物有P504S、CgA、TTF-1、NSE、Syn、CD56、PSA 及CD44 等。約88%的前列腺小細(xì)胞癌為至少1 種神經(jīng)內(nèi)分泌標(biāo)志物表達(dá)陽(yáng)性[1,14]，PSA 一般表達(dá)為陰性，Ki-67 指數(shù)常＞50%。在前列腺低分化腺癌中PSA、P504S、AR 反應(yīng)度達(dá)90%，而在前列腺小細(xì)胞癌中多為陰性[15]。單純性前列腺小細(xì)胞癌患者的血清PSA一般為正常水平，但混合型前列腺小細(xì)胞癌（伴有腺泡腺癌）部分可見PSA 水平的升高。另外血清CgA、NSE、CEA、LDH、CA199 對(duì)于病情監(jiān)測(cè)及治療反應(yīng)有一定幫助[16]。本研究病例實(shí)時(shí)監(jiān)測(cè)患者CEA、NSE 水平，發(fā)現(xiàn)在轉(zhuǎn)化為神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤時(shí)CEA、NSE 明顯升高，化療過程中逐漸降低，病情進(jìn)展后又逐漸升高，與患者病情變化吻合，考慮檢測(cè)這些標(biāo)志物對(duì)患者的病情發(fā)展變化有一定幫助。

前列腺小細(xì)胞神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤目前還沒有標(biāo)準(zhǔn)的治療方案，主要參考小細(xì)胞肺癌的治療經(jīng)驗(yàn)，主要是基于順鉑或依托泊苷的化療,還有多西他賽、紫杉醇、卡鉑等。局限期患者可考慮手術(shù)治療，已發(fā)生遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移的患者主要考慮以化療為基礎(chǔ)的治療方案，可聯(lián)合放療等局部治療手段。單純性前列腺小細(xì)胞癌不表達(dá)雄激素受體，其對(duì)ADT 治療無(wú)效，但對(duì)于混合有腺癌的小細(xì)胞神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤還需考慮聯(lián)合ADT 治療，本例患者考慮為混合型前列腺神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤，后期行化療聯(lián)合ADT 治療，但整體療效仍不理想，有待探索新的治療方案。有研究[17]發(fā)現(xiàn)，PARP 抑制劑奧拉帕尼或他拉唑帕尼可抑制N-Myc 介導(dǎo)的、RB1 非依賴性和依賴性的神經(jīng)內(nèi)分泌分化信號(hào)傳導(dǎo)，從而抑制神經(jīng)內(nèi)分泌分化；奧拉帕尼與CDK5 抑制劑Dinaciclib聯(lián)合治療可顯著增加細(xì)胞凋亡、抑制腫瘤細(xì)胞增殖，從而提高治療效果。另外，有研究[18]發(fā)現(xiàn)，δ 樣蛋白3（delta-likeligand3，DLL3）在大多數(shù)去勢(shì)抵抗性前列腺神經(jīng)內(nèi)分泌癌中表達(dá)，抗體-藥物偶聯(lián)物羅伐替珠單抗（SC16LD6.5）是一種針對(duì)DLL3 的人源化抗體，在表達(dá)DLL3 的前列腺癌模型中，SC16LD6.5 治療可顯著抑制腫瘤生長(zhǎng)。Ⅰb 期臨床試驗(yàn)中1 例表達(dá)DLL3的轉(zhuǎn)移性前列腺神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤患者，經(jīng)SC16LD6.5治療后發(fā)現(xiàn)有臨床獲益。SC16LD6.5 可能作為DLL3陽(yáng)性轉(zhuǎn)移性前列腺神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤患者的治療選擇。當(dāng)然還需要大量的研究來進(jìn)一步證實(shí)這些結(jié)論。近年來免疫治療得到廣泛關(guān)注，與單獨(dú)化療比較，化療聯(lián)合免疫治療在廣泛期小細(xì)胞肺癌中已被證明可顯著延長(zhǎng)無(wú)進(jìn)展生存期和總生存期[19-20]，是一種新的治療模式。Wee 等[21]研究發(fā)現(xiàn)，依托泊苷聯(lián)合卡鉑化療聯(lián)合阿替利珠單抗免疫治療前列腺神經(jīng)內(nèi)分泌癌，沒有明顯生存獲益。不過本研究?jī)H納入1 例患者，可能有待進(jìn)一步的探索。前列腺神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤患者的總生存期短，有研究報(bào)道轉(zhuǎn)化后的前列腺神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤預(yù)后極差，中位生存時(shí)間7～11 個(gè)月[22-24]。另外，有研究發(fā)現(xiàn)伴有肝轉(zhuǎn)移的患者疾病進(jìn)展迅速[25]，患者一旦被診斷為前列腺小細(xì)胞神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤伴肝轉(zhuǎn)移，其中位生存期為3.25 個(gè)月[26]。前列腺神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤臨床罕見，其惡性程度高，預(yù)后差，期望有進(jìn)一步的研究來提高患者的總生存期。