劉文靜 陳旭林

（1 安徽中醫(yī)藥大學(xué)研究生院 合肥 230000；2 安徽醫(yī)科大學(xué)第一附屬醫(yī)院 合肥 230000）

病理性瘢痕是人體在創(chuàng)傷后組織修復(fù)過程中的必然產(chǎn)物，任何創(chuàng)傷的愈合均伴有不同程度的病理性瘢痕形成。截至目前病理性瘢痕的發(fā)生、發(fā)展機制尚未完全闡明，但其出現(xiàn)不僅嚴重損害了患者的外觀，同時也為患者的心理、生活質(zhì)量帶來了負面影響[1]。近年來隨著醫(yī)療技術(shù)的發(fā)展，點陣激光已逐漸成為治療病理性瘢痕的首選手段，但其治療后可能存在色素沉著、感染性膿皰、疼痛等不良反應(yīng)，不利于患者預(yù)后[2]?；诖?，本研究通過Meta 分析方法對積雪苷聯(lián)合二氧化碳點陣激光治療病理性瘢痕的臨床療效、安全性及不良反應(yīng)進行系統(tǒng)評價，以期為中西醫(yī)結(jié)合治療病理性瘢痕提供循證醫(yī)學(xué)證據(jù)?，F(xiàn)報道如下：

1 資料與方法

1.1 文獻檢索 通過計算機檢索萬方、維普、中國知網(wǎng)、中國生物醫(yī)學(xué)文獻數(shù)據(jù)庫（CBM）、Web of Science、Cochrane 及Pubmed 數(shù)據(jù)庫。采用主題詞與自由詞結(jié)合的方式，根據(jù)數(shù)據(jù)庫的不同靈活使用檢索式，中文檢索詞為積雪苷片、積雪苷霜、積雪苷軟膏、CO2點陣激光、點陣激光、激光、病理性瘢痕、疤痕、皮膚瘢痕等。英文檢索詞為Asiaticoside、CO2Fractional Laser、Fractional Laser、Scar、Cicatrix、Corneal Injuries、Gliosis 等。檢索時間范圍為建庫起至2022年3月。

1.2 納入與排除標準 納入標準：研究對象符合皮膚病理性瘢痕的診斷標準（參照2009年《皮膚性病學(xué)》[3]相關(guān)診斷）；研究類型為隨機對照試驗（RCT）；干預(yù)措施，對照組單用二氧化碳點陣激光治療，試驗組在對照組基礎(chǔ)上聯(lián)合積雪苷制劑治療。排除標準：不符合納入標準的文獻；研究設(shè)計較簡單或方案不科學(xué)的文獻；積雪苷或激光的療程及劑量不明確；無法提取結(jié)局指標。

1.3 結(jié)局指標 包括：（1）總有效率參照《美容整形外科》[4]中相關(guān)診斷標準；（2） 溫哥華瘢痕量表（Vancouver Scar Scale, VSS）評分；（3）瘢痕去除權(quán)重評分（Acne Scar Weight Score,ECCA）；（4）瘢痕厚度；（5）柔軟度；（6）血管分布情況；（7）不良反應(yīng)，如色素沉著、感染性膿皰、疼痛等。

1.4 文獻篩選及數(shù)據(jù)提取 由兩名工作人員獨立進行數(shù)據(jù)提取，完成后進行核對。若出現(xiàn)分歧則進行討論解決，必要時由第三名獨立工作人員進行裁決。數(shù)據(jù)提取的基礎(chǔ)性資料包括：第一作者、發(fā)表時間、年齡、治療持續(xù)時間、積雪苷劑型、瘢痕類型、研究類型、干預(yù)措施、結(jié)局指標等。

1.5 文獻質(zhì)量與偏倚風險評價 采用Cochrane 風險評估手冊進行文獻質(zhì)量評估及偏倚風險評價，評價內(nèi)容包括選擇偏倚、實施偏倚、測量偏倚、隨訪偏倚、報告偏倚及其他偏移等。且至少有兩名獨立研究者進行文獻質(zhì)量與偏移風險評價。

1.6 統(tǒng)計學(xué)方法 運用Revman 5.4 軟件進行數(shù)據(jù)統(tǒng)計分析。納入研究前先根據(jù)Q檢驗及I2檢驗方法進行數(shù)據(jù)的異質(zhì)性檢驗，若P＞0.1 或I2≤50%，則提示異質(zhì)性較小，采用固定效應(yīng)模型；若P≤0.1 或I2＞50%，則提示異質(zhì)性較大，采用隨機效應(yīng)模型，同時運用亞組分型或敏感性分析進行異質(zhì)性來源的解釋。其中二分類變量采用相對危險度（RR）、連續(xù)型變量采用均數(shù)差（MD）作為效應(yīng)值進行分析，同時二者均采用95%作為置信區(qū)間（Confidence Interval,CI）。若納入研究數(shù)≥10 項，則繪制漏斗圖分析發(fā)表偏移。

2 結(jié)果

2.1 文獻篩選流程及結(jié)果 從數(shù)據(jù)庫檢索文獻經(jīng)查重及根據(jù)納入與排除標準、非RCT 研究剔除后，最終納入RCT 研究共11 篇文獻，總計772例患者。試驗組388例，對照組384例。篩選流程及結(jié)果見圖1。

2.2 納入文獻的基本特征 共納入11 篇文獻[5～15]。納入文獻的基本特征見表1。

表1 納入文獻基本特征

圖1 文獻篩選流程及結(jié)果

2.3 納入文獻質(zhì)量評價 納入的11 篇文獻中有5篇[5，10，12～13，15]采用隨機數(shù)字表法，所有文獻均未提及盲法及分配隱藏；有1 篇文獻[12]組間缺失的人數(shù)和原因不平衡，有3 篇文獻[7，11，15]未報告預(yù)先設(shè)定的所有結(jié)局指標，文獻質(zhì)量普遍偏低。見圖2、圖3。

圖2 偏移風險條形圖

圖3 偏移風險總結(jié)圖

2.4 Meta 分析結(jié)果

2.4.1 總有效 率 共納入10 項研究[5～9，11～15]，共702例患者，試驗組353例，對照組349例，經(jīng)異質(zhì)性檢驗提示無異質(zhì)性（P=0.96，I2＝0%），因此采用固定效應(yīng)模型進行合并，Meta 分析結(jié)果顯示RR 值及95%CI 為1.26（1.15，1.37），差異有統(tǒng)計學(xué)意義（Z＝5.10，P＜0.000 01）。見圖4。表明積雪苷聯(lián)合二氧化碳點陣激光可以明顯提升病理性瘢痕總有效率。

圖4 兩組總有效率Meta 分析森林圖

2.4.2 VSS 評分 共納入3 項研究[8，10，12]，共170例患者，試驗組86例，對照組84例，經(jīng)異質(zhì)性檢驗提示有高度異質(zhì)性（P＜0.000 1，I2＝91%），因此采用隨機效應(yīng)模型。Meta 分析結(jié)果顯示MD 值及95%CI為-1.94（-3.85，-0.02），差異無統(tǒng)計學(xué)意義（Z＝1.98，P＝0.05）。見圖5。表明積雪苷聯(lián)合二氧化碳點陣激光并不能改善病理性瘢痕患者的VSS 評分。

圖5 兩組VSS 評分Meta 分析森林圖

2.4.3 ECCA 評 分 共納入5 項研 究[5～6，9，11，14]，共336例患者，試驗組169例，對照組167例，經(jīng)異質(zhì)性檢驗提示異質(zhì)性較低（P=0.10，I2＝48%），因此采用固定效應(yīng)模型進行合并。Meta 分析結(jié)果顯示MD值及95%CI 為-4.37（-7.23，-1.50），差異有統(tǒng)計學(xué)意義（Z＝2.99，P=0.003）。見圖6。表明積雪苷聯(lián)合二氧化碳點陣激光可以顯著改善病理性瘢痕患者的ECCA 評分。

圖6 兩組ECCA 評分Meta 分析森林圖

2.4.4 病理性瘢痕厚度 共納入3 項研究[8，10，13]，共206例患者，試驗組103例，對照組103例，經(jīng)異質(zhì)性檢驗提示無異質(zhì)性（P=0.82，I2＝0%），因此采用固定效應(yīng)模型進行合并。Meta 分析結(jié)果顯示MD 值及95%CI 為-0.31（-0.49，-0.12），差異有統(tǒng)計學(xué)意義（Z＝3.23，P=0.001）。見圖7。表明積雪苷聯(lián)合二氧化碳點陣激光可以顯著降低患者的病理性瘢痕厚度。

圖7 兩組病理性瘢痕厚度Meta 分析森林圖

2.4.5 柔軟度 共納入3 項研究[8，10，13]，共206例患者，試驗組103例，對照組103例，經(jīng)異質(zhì)性檢驗提示無異質(zhì)性（P=0.51，I2＝0%），因此采用固定效應(yīng)模型進行合并。Meta 分析結(jié)果顯示MD 值及95%CI為-0.33（-0.49，-0.17），差異有統(tǒng)計學(xué)意義（Z＝4.03，P＜0.000 1）。見圖8。表明積雪苷聯(lián)合二氧化碳點陣激光可以顯著改善病理性瘢痕的柔軟度。

圖8 兩組病理性瘢痕柔軟度Meta 分析森林圖

2.4.6 血管分布 共納入3 項研究[8，10，13]，共206例患者，試驗組103例，對照組103例，經(jīng)異質(zhì)性檢驗提示無異質(zhì)性（P=0.69，I2＝0%），因此采用固定效應(yīng)模型進行合并。Meta 分析結(jié)果顯示MD 值及95%CI為-0.22（-0.35，-0.08），差異有統(tǒng)計學(xué)意義（Z＝3.14，P=0.002）。見圖9。表明積雪苷聯(lián)合二氧化碳點陣激光可以顯著改善病理性瘢痕的血管分布。

圖9 兩組病理性瘢痕血管分布Meta 分析森林圖

2.4.7 不良 反應(yīng) 納入的文獻中有9 項[5～9，12～15]研究報告了不良反應(yīng)的發(fā)生，分別包括色素沉著、感染性膿皰、疼痛，經(jīng)異質(zhì)性檢驗顯示各項異質(zhì)性均較小，故采用固定效應(yīng)模型。Meta 分析結(jié)果顯示試驗組色素沉著[RR=0.22，95%CI：（0.10，0.52），P=0.000 4）]優(yōu)于對照組，差異有統(tǒng)計學(xué)意義。而兩組感染性膿皰[RR=0.38，95%CI：（0.14，0.98），P=0.05）]、疼痛評分[RR=0.57，95%CI：（0.17，1.92），P=0.36）] 癥狀比較，差異無統(tǒng)計學(xué)意義。見表2。表明運用積雪苷聯(lián)合二氧化碳點陣激光可以減少皮膚病理性瘢痕患者色素沉著不良反應(yīng)的發(fā)生率，且不會增加感染性膿皰與疼痛的發(fā)生率。

表2 兩組不良反應(yīng)對比的Meta 分析

2.5 敏感性分析 對異質(zhì)性檢驗中P≤0.1 或I2＞50%的研究運用去除單項研究法進行敏感性分析，如在VSS 評分中周玲等[12]的研究可能是異質(zhì)性的來源，當剔除后，異質(zhì)性明顯降低（I2從91%降到了0%），且最終結(jié)論發(fā)生了改變。由于納入研究較少，無法進行亞組分析，還需要更多的RCT 研究去證實積雪苷聯(lián)合二氧化碳點陣激光是否可以改善患者VSS 評分。

2.6 發(fā)表偏倚 對于研究數(shù)≥10 項的研究進行漏斗圖繪制評價發(fā)表偏倚，納入的文獻中共有10 篇文獻[5～9，11～15]報告了總有效率，因此針對總有效率進行漏斗圖的繪制。見圖10。結(jié)果顯示漏斗圖左右大小基本對稱，表明發(fā)表偏倚大致穩(wěn)定。

圖10 總有效率發(fā)表偏倚檢驗的漏斗圖分析

3 討論

病理性瘢痕是人體創(chuàng)傷后組織修復(fù)過程中的必然產(chǎn)物，任何創(chuàng)傷的愈合均伴有不同程度的病理性瘢痕形成。病理性瘢痕的出現(xiàn)不僅影響患者的外觀，而且重要部分的瘢痕如面部瘢痕也會給患者的心理、生活質(zhì)量帶來負面影響。目前，臨床上治療病理性瘢痕的方法較多，如藥物、手術(shù)、外部壓力療法等，均有一定的療效，但也各有局限性。藥物的長期應(yīng)用，手術(shù)帶來的費用以及二次創(chuàng)傷，壓力療法帶來的不適使患者的依從性下降等[16]，使得病理性瘢痕的治療不能達到令人滿意的效果。近年來隨著科技以及醫(yī)療技術(shù)的進步，點陣激光因其療效好、痛苦少、患者滿意度高，已逐漸成為治療病理性瘢痕的首選手段，但其治療后可能存在色素沉著、疼痛等不良反應(yīng)。積雪苷是一種從積雪草中提煉而成的藥物，可以起到預(yù)防色素沉著、消腫解毒、抑制纖維細胞增生的功效[17～18]，積雪苷聯(lián)合二氧化碳點陣激光為中西醫(yī)結(jié)合治療病理性瘢痕提供了一種全新的方法。

本研究運用Meta 分析的方法系統(tǒng)評價了運用積雪苷聯(lián)合二氧化碳點陣激光治療病理性瘢痕的有效性、安全性，結(jié)果顯示積雪苷聯(lián)合二氧化碳點陣激光治療可較單純點陣激光治療提高瘢痕治療的總有效率[RR=1.26，95%CI：（1.15，1.37）]、改善ECCA 評分[MD=-4.37，95%CI：（-7.23，-1.50）]、減少瘢痕厚度[MD=-0.31，95%CI：（-0.49，-0.12）]、改善瘢痕柔軟度[MD=-0.33，95% CI：（-0.49，-0.17）] 及 血 管 分 布[MD=-0.22，95%CI：（-0.35，-0.08）]，還可以降低色素沉著[RR=0.22，95%CI：（0.10，0.52）]的發(fā)生風險，且不會增加不良反應(yīng)的發(fā)生。表明運用積雪苷聯(lián)合二氧化碳點陣激光治療病理性瘢痕具有較好的療效及安全性。

然而，本研究存在以下不足：（1）納入關(guān)于積雪苷聯(lián)合二氧化碳點陣激光對比單用點陣激光的研究數(shù)量不夠多，小樣本量的研究占多數(shù)，影響結(jié)果的可靠性和真實性；（2）納入的文獻均為中文文獻，質(zhì)量普遍較低；（3）部分研究并未報告隨機分組的方法，其中非自身對照的實驗可能存在較高的選擇偏倚風險。

綜上所述，運用積雪苷聯(lián)合二氧化碳點陣激光治療病理性瘢痕有較好的有效性、安全性，且并不會增加不良反應(yīng)的發(fā)生率。但仍需更多高質(zhì)量、大樣本的RCT 研究證實積雪苷聯(lián)合二氧化碳點陣激光治療病理性瘢痕的療效及安全性，為中西醫(yī)聯(lián)合治療病理性瘢痕提供更加可靠的循證醫(yī)學(xué)證據(jù)。