李明明，白 巖

榆林市星元醫(yī)院:1.腎病內(nèi)分泌科;2.藥劑科，陜西榆林 719000

神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤是起源于干細(xì)胞的腫瘤，有神經(jīng)內(nèi)分泌標(biāo)記物，可產(chǎn)生多肽激素和(或)生物活性胺[1-2]。神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤根據(jù)發(fā)病部位不同可分為后腸神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤、中腸神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤及前腸神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤，以前腸神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤中的胃腸胰神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤最為多見(jiàn)，在神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤中占比高達(dá)70%[3-4]。胃腸胰神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤臨床表現(xiàn)多種多樣，癥狀并不典型，且臨床重視度低，患者診斷時(shí)多已為晚期。晚期患者治療困難，預(yù)后較差，生活質(zhì)量會(huì)受到嚴(yán)重影響。吉西他濱常用于治療胃腸及胰的腫瘤，可殺死胃腸胰神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤細(xì)胞。醋酸奧曲肽微球?yàn)樯L(zhǎng)抑素類似物，可抑制腫瘤細(xì)胞分裂周期，延緩其生長(zhǎng)，緩解患者臨床癥狀。故本研究旨在觀察醋酸奧曲肽微球聯(lián)合吉西他濱對(duì)胃腸胰神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤患者血清激素、腫瘤標(biāo)志物水平及預(yù)后的影響，現(xiàn)報(bào)道如下。

1 資料與方法

1.1一般資料 選擇2017年10月至2020年10月于本院治療的80例胃腸胰神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤患者為研究對(duì)象，按照隨機(jī)數(shù)字表法分為聯(lián)合治療組及吉西他濱組，每組40例。聯(lián)合治療組男25例，女15例；年齡25～70歲，平均(50.12±2.52)歲；腫瘤原發(fā)部位：胃1例，小腸9例，直腸9例，胰21例；WHO神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤分級(jí)：G1級(jí)12例，G2級(jí)28例；TNM分期：Ⅲ期25例，Ⅳ期15例；有淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移17例，有肺轉(zhuǎn)移4例，有骨轉(zhuǎn)移5例。吉西他濱組男24例，女16例；年齡25～69歲，平均(50.33±2.65)歲；腫瘤原發(fā)部位：胃2例，小腸8例，直腸9例，胰21例；WHO神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤分級(jí)：G1級(jí)13例，G2級(jí)27例；TNM分期：Ⅲ期26例，Ⅳ期14例；有淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移16例，有肺轉(zhuǎn)移3例，有骨轉(zhuǎn)移6例。兩組性別、年齡、腫瘤分級(jí)、TNM分期、腫瘤轉(zhuǎn)移情況等一般資料比較，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)，具有可比性。本研究經(jīng)本院醫(yī)學(xué)倫理委員會(huì)批準(zhǔn)?；颊呒凹覍倬橥獠⒑炇鹬橥鈺?shū)。

1.2納入及排除標(biāo)準(zhǔn) 納入標(biāo)準(zhǔn)：胃腸胰神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤診斷符合《中國(guó)胃腸胰神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤專家共識(shí)(2016年版)》[5]相關(guān)標(biāo)準(zhǔn)，經(jīng)影像學(xué)檢查證實(shí)；存在手術(shù)治療禁忌證，需采用藥物治療者；腸、胃、胰為腫瘤原發(fā)部位，TNM分期Ⅲ～Ⅳ期；年齡25～70歲。排除標(biāo)準(zhǔn)：伴有肝、心、肺等重要器官功能障礙；合并其他類型腫瘤者；接受手術(shù)治療者；存在其他部位的神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤者；妊娠期或哺乳期女性；對(duì)本研究所用藥物過(guò)敏或存在用藥禁忌證者。

1.3治療方法 吉西他濱組患者給予注射用鹽酸吉西他濱(湖北一半天制藥有限公司，批準(zhǔn)文號(hào)H20093568，規(guī)格0.2 g)1 000 mg/m2靜脈滴注30 min。聯(lián)合治療組在吉西他濱組基礎(chǔ)上給予患者注射用醋酸奧曲肽微球(瑞士Novartis Pharma Stein AG公司，批準(zhǔn)文號(hào)H20130367，規(guī)格20 mg)臀部肌肉深部注射，每次20 mg。兩組均每周治療1次，每治療3周停藥1周，4周為1個(gè)周期，連續(xù)治療4個(gè)周期。

1.4觀察指標(biāo) (1)治療前后取患者空腹靜脈血5 mL，采用酶聯(lián)免疫吸附試驗(yàn)(試劑盒由睿信生物科技有限公司提供)檢測(cè)兩組患者癌胚抗原(CEA)、嗜鉻粒蛋白A(CGA)、神經(jīng)元特異性烯醇化酶(NSE)、糖類抗原19-9(CA19-9)、胃泌素-17(G-17)、胰高血糖素、血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子(VEGF)水平。采用時(shí)間分辨熒光免疫分析法(試劑盒由廣州豐華生物工程有限公司提供)檢測(cè)兩組患者中足性梳樣蛋白2(SCML2)水平。采用全自動(dòng)干式生化分析儀(成都斯馬特科技有限公司)檢測(cè)兩組患者胰島素水平。(2)采用胃腸神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤患者生活質(zhì)量量表(QLQ-DI.NET21)[6]及癌癥患者生存質(zhì)量核心量表(QLQ-C30)[7]評(píng)價(jià)兩組患者生活質(zhì)量。QLQ-DI.NET21包含疾病相關(guān)焦慮、社會(huì)功能、治療相關(guān)癥狀、胃腸道癥狀、內(nèi)分泌癥狀5個(gè)維度，總分84分，分?jǐn)?shù)越高，患者生活質(zhì)量越差。QLQ-C30包含社會(huì)功能、情緒功能、認(rèn)知功能、角色功能、軀體功能5個(gè)維度，總分100分，分?jǐn)?shù)越高，患者生活質(zhì)量越好。(3)對(duì)兩組進(jìn)行臨床療效評(píng)價(jià)。明顯緩解：病灶完全消失，消失時(shí)間持續(xù)1個(gè)月以上；部分緩解：病灶減小>50%，減小時(shí)間持續(xù)1個(gè)月以上；疾病穩(wěn)定：病灶減小25%～50%；無(wú)效：病灶減小<25%或有新病灶出現(xiàn)?？傆行?(明顯緩解例數(shù)+部分緩解例數(shù)+疾病穩(wěn)定例數(shù))/總例數(shù)×100%。記錄兩組患者半年內(nèi)復(fù)發(fā)情況。(4)記錄治療期間患者惡心嘔吐、水腫、味覺(jué)減退、骨髓抑制、腹瀉、肝腎功能損傷等不良反應(yīng)發(fā)生情況。

2 結(jié) 果

2.1治療前后兩組CEA、CGA、NSE、CA19-9水平比較 治療前，兩組CEA、CGA、NSE、CA19-9水平比較，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)；治療后，兩組CEA、CGA、NSE、CA19-9水平較治療前降低，且聯(lián)合治療組CEA、CGA、NSE、CA19-9水平低于吉西他濱組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)，見(jiàn)表1。

表1 治療前后兩組CEA、CGA、NSE、CA19-9水平比較

2.2治療前后兩組G-17、胰高血糖素、胰島素水平比較 治療前，兩組G-17、胰高血糖素、胰島素水平比較，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)；治療后，兩組胰島素、G-17、胰高血糖素水平較治療前降低，且聯(lián)合治療組胰島素、G-17、胰高血糖素水平均低于吉西他濱組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)，見(jiàn)表2。

表2 治療前后兩組G-17、胰高血糖素、胰島素水平比較

2.3治療前后兩組VEGF、SCML2水平比較 治療前，兩組VEGF、SCML2水平比較，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)；治療后，兩組VEGF、SCML2水平較治療前降低，且聯(lián)合治療組VEGF、SCML2水平低于吉西他濱組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)，見(jiàn)表3。

表3 治療前后兩組VEGF、SCML2水平比較

2.4治療前后兩組QLQ-DI.NET21、QLQ-C30評(píng)分比較 治療前，兩組QLQ-DI.NET21、QLQ-C30評(píng)分比較，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)；治療后，兩組QLQ-DI.NET21評(píng)分較治療前降低，QLQ-C30評(píng)分較治療前升高，且聯(lián)合治療組QLQ-DI.NET21評(píng)分低于吉西他濱組，QLQ-C30評(píng)分高于吉西他濱組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)，見(jiàn)表4。

表4 治療前后兩組QLQ-DI.NET21、QLQ-C30評(píng)分比較分)

2.5兩組臨床療效及復(fù)發(fā)率比較 聯(lián)合治療組總有效率為87.50%，高于吉西他濱組的70.00%，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(χ2=2.515，P<0.05)；聯(lián)合治療組復(fù)發(fā)率為7.50%，低于吉西他濱組的32.50%，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(χ2=4.781，P<0.05)，見(jiàn)表5。

表5 兩組臨床療效及復(fù)發(fā)率比較[n(%)]

2.6兩組不良反應(yīng)比較 聯(lián)合治療組不良反應(yīng)發(fā)生率為22.50%，吉西他濱組不良反應(yīng)發(fā)生率為30.00%，兩組不良反應(yīng)發(fā)生率比較，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(χ2=0.581，P>0.05)，見(jiàn)表6。

表6 兩組不良反應(yīng)比較[n(%)]

3 討 論

神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤是起源于神經(jīng)內(nèi)分泌細(xì)胞及肽能神經(jīng)元的高度異質(zhì)性腫瘤，全身各部位均可發(fā)病，其中以胃、腸、胰多見(jiàn)，不同部位神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤臨床病理學(xué)特征存在一定差異[8-9]。胃腸胰神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤臨床少見(jiàn)，但近年來(lái)發(fā)病率呈升高趨勢(shì)，其發(fā)病多與激素水平升高及肽類異常表達(dá)有關(guān)[10]。胃神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤起源于腸嗜鉻細(xì)胞，分布于胃體及胃底，由萎縮性胃炎破壞壁細(xì)胞，致使胃酸缺乏，胃竇部G細(xì)胞大量增生，并分泌胃泌素，刺激胃體及胃底部腸嗜鉻細(xì)胞增生，最終誘發(fā)神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤[11]。胰神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤有獨(dú)特的生物學(xué)特性，生長(zhǎng)抑素瘤、胰高血糖素瘤、血管活性腸肽瘤、胰島素瘤等可分泌特定的激素，產(chǎn)生不同的臨床表現(xiàn)，或僅分泌神經(jīng)降壓素、胰多肽等低生物活性肽類激素[12]。十二指腸神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤可表達(dá)胰多肽、五羥色胺、降鈣素、生長(zhǎng)抑素、胃泌素等[13]。早、中期胃腸胰神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤的治療以手術(shù)切除為主，但治療后會(huì)伴隨胃、腸、胰組織損傷，可影響患者消化功能及內(nèi)分泌功能，增加不良反應(yīng)，而晚期胃腸胰神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤不宜行手術(shù)治療，以靶向治療、化療、生物治療等為主[14]。

吉西他濱是嘧啶核苷類似物，為一線抗腫瘤藥物，常用于消化系統(tǒng)腫瘤的治療，是治療胰腺癌的基礎(chǔ)藥物。吉西他濱可磷酸化脫氧胞苷激酶，產(chǎn)生活性三磷酸吉西他濱及活性二磷酸吉西他濱，抑制機(jī)體合成脫氧核糖核酸及核糖核苷酸還原酶，從而殺死腫瘤細(xì)胞或抑制腫瘤細(xì)胞生長(zhǎng)，達(dá)到抑制腫瘤細(xì)胞增殖、浸潤(rùn)及轉(zhuǎn)移的目的[15-16]。醋酸奧曲肽微球是胃腸胰神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤的一線治療藥物，具有抑制腫瘤生長(zhǎng)及抗胃腸激素分泌的作用，醋酸奧曲肽微球可特異性結(jié)合生長(zhǎng)抑素受體，啟動(dòng)信號(hào)傳導(dǎo)；醋酸奧曲肽微球也可抑制生長(zhǎng)因子的產(chǎn)生，對(duì)細(xì)胞分裂產(chǎn)生阻滯作用，從而導(dǎo)致腫瘤細(xì)胞凋亡；醋酸奧曲肽微球還可間接調(diào)節(jié)免疫系統(tǒng)、抗血管生成、抑制生長(zhǎng)因子的合成及分泌，產(chǎn)生抗腫瘤作用；同時(shí)醋酸奧曲肽微球還可通過(guò)調(diào)節(jié)鈣離子通路及抑制腺苷酸環(huán)化酶活性的途徑來(lái)抑制胃腸激素分泌[17-18]。

CEA為結(jié)構(gòu)復(fù)雜的糖蛋白，由胚胎的內(nèi)胚層分化產(chǎn)生，是一種腫瘤相關(guān)抗原，具有可溶性，在多數(shù)上皮腫瘤中廣泛表達(dá)，可引起機(jī)體免疫反應(yīng)，對(duì)腫瘤細(xì)胞的生長(zhǎng)及轉(zhuǎn)移具有直接影響[19-20]。CGA為神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤通用標(biāo)志物，是一種酸性可溶性蛋白，多存在于神經(jīng)內(nèi)分泌細(xì)胞，常用于胃腸胰神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤的診斷及預(yù)后評(píng)估[21]。NSE是一種蛋白酶，為神經(jīng)內(nèi)分泌細(xì)胞、神經(jīng)元所特有，是神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤特異性的標(biāo)志物，在分化差的神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤中呈高表達(dá)，常用于神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤的診斷、療效、預(yù)后、復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移評(píng)估，其診斷價(jià)值較CGA高[22-23]。CA19-9為唾液酸酸化鞘糖脂抗原，在胰腺腫瘤診斷中價(jià)值最高[24]。本研究結(jié)果表明，治療后聯(lián)合治療組CEA、CGA、NSE、CA19-9水平低于吉西他濱組(P<0.05)，說(shuō)明將醋酸奧曲肽微球聯(lián)合吉西他濱用于治療胃腸胰神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤，可降低患者腫瘤標(biāo)志物水平。

在胃腸胰神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤患者中，胰島素、G-17、胰高血糖素等激素水平呈異常表達(dá)，醋酸奧曲肽微球可抑制胰及胃腸組織分泌各種激素，調(diào)節(jié)機(jī)體激素水平，改善患者臨床癥狀[25-26]。治療后，聯(lián)合治療組胰島素、G-17、胰高血糖素水平較吉西他濱組低(P<0.05)，說(shuō)明將醋酸奧曲肽微球聯(lián)合吉西他濱治療胃腸胰神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤可有效調(diào)節(jié)患者血清內(nèi)分泌激素水平。VEGF在病理狀態(tài)下可調(diào)節(jié)淋巴管生成，參與胚胎時(shí)期淋巴管的發(fā)育，還可使淋巴管壁的通透性增加，促進(jìn)大分子物質(zhì)外滲，為毛細(xì)血管網(wǎng)及腫瘤細(xì)胞提供營(yíng)養(yǎng)，促進(jìn)血管生成及腫瘤細(xì)胞向淋巴組織轉(zhuǎn)移[27]。SCML2在胰島細(xì)胞癌組織、正常胰島細(xì)胞組織等可產(chǎn)生多肽激素的組織中水平較高，在胰腺腺癌組織及正常胰腺上皮細(xì)胞組織中水平較低，是胰神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤診斷的潛在指標(biāo)[28]。治療后，聯(lián)合治療組VEGF、SCML2水平低于吉西他濱組(P<0.05)，說(shuō)明醋酸奧曲肽微球聯(lián)合吉西他濱治療胃腸胰神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤可降低患者VEGF、SCML2水平。治療后聯(lián)合治療組QLQ-DI.NET21評(píng)分低于吉西他濱組，QLQ-C30評(píng)分高于吉西他濱組(P<0.05)，聯(lián)合治療組總有效率較吉西他濱組高(P<0.05)，復(fù)發(fā)率較吉西他濱組低(P<0.05)，且兩組不良反應(yīng)發(fā)生率比較，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)，說(shuō)明與單用吉西他濱治療的患者相比，醋酸奧曲肽微球聯(lián)合吉西他濱治療胃腸胰神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤的效果較好，可提升患者臨床療效，改善生活質(zhì)量，降低復(fù)發(fā)率，安全性高，對(duì)改善預(yù)后有重要作用。

綜上所述，醋酸奧曲肽微球聯(lián)合吉西他濱治療胃腸胰神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤可降低患者腫瘤標(biāo)志物水平，調(diào)節(jié)患者血清激素水平，降低VEGF、SCML2水平，提升患者臨床療效，改善生活質(zhì)量，值得臨床推廣使用。