毛相熒 芮曉薇 何慧 施易輝 戴金鋒 蔡利軍

胃癌是全球第五大常見癌癥，也是第三大常見的癌癥死亡原因。Correa 級聯(lián)學說是目前被廣泛接受的腸型胃癌發(fā)生模式，該學說認為腸型胃癌是從正常黏膜、慢性非萎縮性胃炎、慢性萎縮性胃炎、腸上皮化生、異性增生、癌變等發(fā)展而來。維也納分類推薦胃鏡病理活組織檢查（活檢）提示低級別上皮內(nèi)瘤變（LGIN）的患者可給予內(nèi)鏡下切除或者隨訪，隨訪的理由是LGIN 臨床進展緩慢。有文獻報道胃LGIN 者胃癌年發(fā)生率為0.6%，而且目前國內(nèi)外僅將界限清晰的LGIN 列入推薦治療行列。筆者報道1 例同時性多原發(fā)早期胃癌（SMPEGC）患者，其中1 處病灶多次病理活檢均為LGIN，2 處病灶分次行內(nèi)鏡黏膜下剝離術(shù)（ESD）治療，2 次治療間隔3 個月，術(shù)后病理提示2 處病灶均為腺癌且浸潤深度均為黏膜下層（SM1），第2 處病灶合并深在性囊性胃炎（GCP）。

病例資料

一、主訴及病史

患者男，68 歲。因“反復上腹部不適3 個月余，加重1 周”于2020 年8 月17 日入院。3 個月前患者無明顯誘因下出現(xiàn)上腹部不適，伴有惡心、噯氣，至當?shù)蒯t(yī)院就診，于2020 年5 月18 日行胃鏡檢查示慢性萎縮性胃炎，胃體中部后壁黏膜腫脹，病理提示“胃體”黏膜慢性活動性炎伴中-重度腸化及LGIN。患者未予重視，未就診治療。其后癥狀反復。1 周前患者再次出現(xiàn)上腹部不適，伴有持續(xù)性腹痛腹脹、惡心噯氣，為求進一步診治，由門診收住入院。

二、入院后輔助檢查

入院后于2020 年8 月24 日查肺CT 示右肺下葉炎癥，右側(cè)胸腔內(nèi)少許積液。2020 年8 月26 日查腹部增強CT 示肝內(nèi)膽管少量積氣，膽囊缺失。2020 年8 月28 日行精查胃鏡檢查，鏡下見胃體小彎側(cè)胃角至近賁門黏膜粗糙，局限黏膜隆起，中央稍凹陷，接觸易出血，窄帶成像聯(lián)合放大內(nèi)鏡（NBI+ME）觀察腺管和微腺管不規(guī)則，考慮為胃體癌。病理檢查示“胃體”黏膜中度慢性活動性炎伴中度腸化；“胃體近賁門”黏膜腺上皮高級別上皮內(nèi)瘤變（HGIN）；幽門螺桿菌（Hp）（+）。

三、診療經(jīng)過及預后

因患者第1 次胃鏡病理結(jié)果與胃鏡下診斷不完全一致，為進一步明確病灶性質(zhì)及病灶范圍，再次行精查胃鏡檢查，鏡下見胃體小彎側(cè)后壁（胃體病灶）黏膜粗糙，局限黏膜不規(guī)則隆起，NBI+ME 觀察腺管和微腺管不規(guī)則，邊界欠清，予病灶中央及四象限活檢，賁門下方見片狀黏膜粗糙，中央凹陷（圖1A～C、E～G）。精查胃鏡定點活檢病理結(jié)果提示“賁門下方中央”黏膜內(nèi)少量腺癌；“胃體病灶中央、口側(cè)及肛側(cè)” LGIN（圖1D、H）；Hp （-）。

圖1 一例SMPEGC 合并GCP 患者精查胃鏡檢查及病理圖

住院期間完善胸腹部CT 排除轉(zhuǎn)移可能，因病理活檢提示胃體病灶腫瘤依據(jù)暫不充分，且與賁門下方病灶不連續(xù)，再者賁門下方病灶浸潤深度為黏膜下層（SM2）可能，行ESD 不一定能治愈性切除，若術(shù)中或術(shù)后提示病變進展，則需行外科手術(shù)治療，故先行賁門下方病灶ESD。術(shù)中胃體近賁門處見片狀黏膜粗糙，中央稍凹陷，NBI+ME觀察腺管和微腺管不規(guī)則，邊界欠清，病變大小約6.4 cm×6.0 cm（圖2A、B）。ESD 術(shù)后病理示“胃體近賁門ESD 標本”腺癌（圖2C）。肉眼類型：0-Ⅱb+Ⅱc；病變范圍：1.6 cm×1.1 cm；組織學類型：腺癌（tub1 ＞ pap ＞ tub2）；浸潤深度：黏膜下層（SM1）；潰瘍瘢痕（-）；脈管侵犯（-）；切緣：水平切緣（-）、垂直切緣（-）。周圍黏膜示輕度慢性萎縮性胃炎伴輕度腸化伴淋巴濾泡增生。免疫組織化學（組化）染色結(jié)果示癌組織Desmin（平滑肌+）、SMA（平滑肌+）、CD31（內(nèi)皮細胞+）、D2-40（淋巴管+）、Ki-67（50%+）、p53（90%+）、MLH1（+）、PMS2（+）、MSH2（+）、MSH6（+）、HER-2（-）、MUC-2（+）、MUC5AC（-）、MUC-6 （部分+）。彈力纖維特殊染色示脈管壁完整?；颊哔S門下方病灶治愈性切除，而胃體病灶為LGIN，且內(nèi)鏡下有明顯的病灶及清晰的邊界，有ESD 指征，故囑患者3 個月后回院治療?；颊叩? 次ESD 中見胃體小彎側(cè)黏膜粗糙，局限黏膜隆起，中央稍凹陷，NBI+ME 觀察腺管不規(guī)則，局部血管延長、扭曲（圖3A、B）。病變大小約5.0 cm×5.5 cm。術(shù)后病理示“胃體小彎ESD 標本”腺癌（圖3C）；合并GCP 伴部分上皮HGIN。肉眼類型：Ⅱc+Ⅱa；病變范圍：3.0 cm×2.2 cm；組織學類型：tub1 ＞pap ＞ tub2；浸潤深度：黏膜下層（SM1）；潰瘍瘢痕：（-）；脈管侵犯：（-）；切緣情況：側(cè)切緣（-）；基底切緣（-）。周圍黏膜示重度慢性萎縮性胃炎伴重度腸化及GCP。Hp（-）。免疫組化染色結(jié)果示p53（50%+）、Ki-67（40%+）、Desmin（肌+）；p53（60%+）、Ki-67（60%+）、Desmin（肌+）；p53（50%+）、Ki-67（40%+）、Desmin（肌+）；p53（80%+）、Ki-67（50%+）、MUC5AC（+）、MUC-6（+）、Desmin（肌+）、CD34（血管+）、D2-40（淋巴管+）。最后診斷：SMPEGC。預后情況：患者ESD 術(shù)后3個月、術(shù)后1 年分別于我院復查胃鏡及胸腹部CT未見明顯復發(fā)轉(zhuǎn)移征象。

圖2 一例SMPEGC 合并GCP 患者第1 次胃體近賁門ESD 治療及病理圖

圖3 一例SMPEGC 合并GCP 患者第2 次胃體小彎ESD 治療及病理圖

討 論

胃黏膜LGIN 屬于癌前病變，與胃癌的發(fā)生密切相關(guān)。LGIN 的病例有23%在10～48 個月內(nèi)進展為惡性，另有報道稱LGIN 患者的胃腺癌年發(fā)生率為0.62%。雖然我國專家共識僅僅認為內(nèi)鏡下有清晰邊界的LGIN，可考慮使用內(nèi)鏡微創(chuàng)治療。但是普通內(nèi)鏡病理活檢與術(shù)后病理的差異性不容忽視，活檢診斷發(fā)現(xiàn)LGIN，不能保證整個病變中沒有早期胃癌（包括HGIN）部分的存在。本例患者3 個月前外院胃鏡病理提示LGIN，我院對其行兩次精查內(nèi)鏡，發(fā)現(xiàn)賁門下方病灶為腺癌。由此筆者認為：①內(nèi)鏡檢查發(fā)現(xiàn)LGIN 必須予以重視，LGIN 的癌變風險受到多種因素的影響，如活檢鉗活檢的位置、數(shù)量、內(nèi)鏡醫(yī)生的診斷準確性等；②MBI+ME 并且活檢多個部位能夠提高診斷的準確性，降低術(shù)后病理與內(nèi)鏡下病理活檢不符情況的發(fā)生，提高ESD 術(shù)治愈性切除癌變病灶的比例。

多原發(fā)性胃癌一般根據(jù)Moertel 的標準來定義，其指出：①胃腔內(nèi)有2 個或以上腫瘤，每個腫瘤都必須是經(jīng)病理證實的惡性腫瘤；②腫瘤之間必須以顯微鏡下正常的胃壁間隔隔開；③每個腫瘤有各自獨特的病理學形態(tài)，并非由另一腫瘤延伸或轉(zhuǎn)移而來。SMPEGC 是指胃內(nèi)同時或在6 個月內(nèi)發(fā)現(xiàn)的2 個以上的原發(fā)癌灶，約占多發(fā)性胃癌的13%。本例患者胃內(nèi)先后發(fā)現(xiàn)2 處早癌病灶，是臨床上比較少見的SMPEGC，發(fā)病率約占早期胃癌發(fā)病率的4%～15%。

由于對SMPEGC 的認識程度不夠、檢查技術(shù)和手段的限制以及病理檢查欠規(guī)范等原因，SMPEGC 常被漏診。Kim 等（2013 年）認為胃上三分之一和中三分之一的后壁是內(nèi)窺鏡檢查的重要盲點，對于多原發(fā)胃癌以不足3 cm 的病灶為主，臨床上不能滿足一處病灶的診斷，除發(fā)現(xiàn)主要病灶外，其余胃黏膜有色澤的改變以及出現(xiàn)粗糙、小糜爛、小凹陷、邊緣不整齊的小潰瘍等改變時，應(yīng)及時予活檢。目前SMPEGC 的治療已經(jīng)由外科手術(shù)為主轉(zhuǎn)向內(nèi)鏡治療為主，不止一項研究表明，多發(fā)組同期ESD 治療的整塊切除率達96.8%、治愈性切除率達85.5%，與單發(fā)組相比無明顯差異，但因同時切除多發(fā)病灶，并發(fā)癥發(fā)生率隨操作時間的延長而增高。同期ESD 是SMPEGC 的有效治療方式，但對于個別病灶較大、較多，操作難度高的病例，可酌情選擇分期切除。

本例患者ESD 術(shù)后標本病理為腺癌合并GCP，GCP 是一種臨床少見的胃部疾病，普通內(nèi)鏡下對GCP 的診斷率較低，因為活檢標本通常局限于黏膜，很少能提供黏膜下層的信息，GCP 一般在內(nèi)鏡下顯示為有蒂息肉或圓頂狀息肉，超聲內(nèi)鏡（EUS）可以有助于GCP 的診斷。Xu 等（2015年）認為GCP 有3 種主要表現(xiàn)類型：①無回聲（35.3%）；②黏膜增厚的不均勻回聲（50.0%）；③低回聲伴小泡（14.7%）。超聲引導下的細針穿刺能有助于與胃癌相鑒別，但是GCP 的診斷仍需病理結(jié)果作為金標準。

雖然GCP 被認為是一種良性病變，但是越來越多的研究表明GCP 與胃癌存在聯(lián)系。Roepke 等（2010 年）實現(xiàn)了一項突破，發(fā)現(xiàn)研究組中的11只KCNE2 基因敲除小鼠都表現(xiàn)出包含GCP 的嚴重胃癌前表型，而對照組中的5 只小鼠都沒有出現(xiàn)GCP。提示KCNE2 基因突變與GCP 和胃腫瘤的發(fā)生發(fā)展有一定關(guān)系。Kim 等（2012 年）報道了一例與胃癌淋巴間質(zhì)相關(guān)的GCP 病例，并且觀察到EB 病毒原位雜交在異性增生區(qū)域和癌區(qū)均呈陽性反應(yīng)，提示GCP 是一種癌前病變。最近，Wahi 等（2020 年）報道了一例在GCP 背景下發(fā)現(xiàn)胃腺癌的無腹部手術(shù)史的病例。然而目前仍缺乏大樣本、多中心的臨床及實驗研究以闡述其良惡性及發(fā)病機制，因此對于GCP 是否為癌前病變及其與惡性病變的關(guān)系尚不明確。由于GCP 的診斷相對困難又有合并癌癥的報道，ESD 切除是治療GCP 的有效手段，其病理標本對GCP 的診斷提供有力依據(jù)，也可避免許多不必要的外科手術(shù)。