王德端，莫雙銘，鄧利華

1.岳池縣人民醫(yī)院臨床藥學科，四川岳池 638300；2.廣安市人民醫(yī)院臨床藥學科，四川廣安 638000

阿爾茨海默?。ˋlzheimer's disease，AD）為1 種中樞神經系統退行性疾病，可影響患者的認知功能，致殘率高［1］。臨床對AD 雖已有多種方案進行干預，但治療效果不一，且尚無特效藥物治療，臨床主要通過改善認知功能并延緩病情進展，因此尋找有效治療AD 的方案仍為臨床亟待解決的問題［2］。報道［3］顯示，鈣離子水平上調與腦老化、癡呆密切相關。尼莫地平屬于鈣離子拮抗劑，具有促進智力和記憶恢復的作用，在AD 病情發(fā)展過程中能發(fā)揮一定干預效應。美金剛屬興奮性氨基酸受體拮抗劑，已被證實能減少神經元凋亡及改善神經退行性變，治療中重度AD 的療效已獲得臨床認可［4］。但美金剛和尼莫地平聯用能否促使AD 治療效果更為理想，有待進一步收集數據予以考證。因此，本次研究觀察鹽酸美金剛聯合尼莫地平對AD 患者的認知、生活及神經遞質的影響，旨在明確該方案的療效，現將結果報道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料

經岳池縣人民醫(yī)院醫(yī)學倫理委員會批準（BZDS-2019KYJ-09），前瞻性選擇2019年10月—2021年10月在養(yǎng)老機構入住的AD 患者78 例，采用數字表法隨機分為觀察組和對照組，每組39 例。觀察組中男性21 例，女性18 例；年齡60～85 歲，平均年齡（69.9 ±6.3）歲；病程1.3～3.8年，平均病程（2.72 ±0.40）年。對照組中男性19 例，女性20 例；年齡60～86 歲，平均年齡（70.1 ±6.2）歲；病程1.5～4.0年，平均病程（2.58 ±0.37）年。2 組年齡、性別構成和病程差異均無統計學意義（P＞0.05），有可比性。

1.2 納入與排除標準

納入標準：（1）患者年齡≥60 歲；（2）符合AD 診斷標準［5］，患者癡呆程度為中重度；（3）患者能夠正常溝通交流，無重要臟器功能障礙；（4）病歷資料完善；（5）無急性或慢性感染性疾??；（6）簽訂知情同意書。符合以上所有標準的病例納入本研究。排除標準：（1）合并有血液病或腫瘤?。唬?）嚴重聽力以及視力障礙；（3）存在意識障礙；（4）既往有腦手術史；（5）合并腦出血或腦血栓。具備以上任意1 項標準的病例不納入本研究。

1.3 治療方法

所有患者均實施常規(guī)治療，包括營養(yǎng)神經、抗氧化和改善腦微循環(huán)等。在此治療基礎上，對照組患者加用鈣離子拮抗劑尼莫地平治療（浙江華海藥業(yè)股份有限公司，國藥準字H20033413），每次30 mg，3 次/d，口服；觀察組在與對照組相同治療基礎之上加用鹽酸美金剛（珠海聯邦制藥股份有限公司，國藥準字H20130084），第1 周每次5 mg，1 次/d，睡前服用；第2周每次5 mg，2 次/d，早晚分服；第3 周早服5 mg，晚服10 mg；第4 周每次10 mg，2 次/d，早晚分服，維持此劑量至16 周截止日。2 組療程均16 周。

1.4 觀察指標與方法

（1）臨床療效［6］：分為病情控制、顯效、有效和無效共4 個等級?？刂疲夯颊甙Y狀以及體征基本消失，生活能自理，可參加社會活動；顯效：患者癥狀以及體征明顯改善，生活能自理，但反應能力為一般水平；有效：患者癥狀以及體征有一定改善，生活勉強能自理，反應較為遲鈍，僅存在部分智力，存在一定程度的人格障礙；無效：患者癥狀以及體征未得到改善或加重，生活不能自理，反應表現為遲鈍，有智力障礙。治療總有效率＝（控制例數＋顯效例數＋有效例數）/總例數×100%。（2）MMSE 評分［7］：該量表總分在0～30 分，包括即刻記憶、時間定向力、注意力和計算力等7 個方面，分值越小則提示患者認知受損越嚴重。（3）ADL評分［8］：該量表包括日常生活能力與軀體生活自理，ADL 量表分值（各項目得分之和）越小則表明患者日常生活越佳。（4）神經遞質水平：抽取患者治療前后外周靜脈血，分離血清，運用ELISA 法［9］檢測乙酰膽堿（acetylcholine，Ach）、5-羥色胺（5-hydroxytryptamine，5-HT）和谷氨酸（glutamate，Glu）水平。試劑盒購自上海將來實業(yè)股份有限公司。（5）治療不良反應：統計并比較2 組患者治療不良反應情況。

1.5 統計學分析

采用SPSS 24.0 軟件統計分析數據。經正態(tài)性檢驗與方差齊性檢驗后，符合正態(tài)分布且方差齊性的計量資料采用均數±標準差（±s）表示，組間比較行獨立樣本t檢驗，組內比較行配對樣本t檢驗；計數資料采用例數和百分率表示，行χ2檢驗。P＜0.05 表示差異有統計學意義。

2 結果

2.1 2 組療效比較

觀察組治療總有效率顯著高于對照組（P＜0.05）。見表1。

表1 2 組患者療效比較

2.2 2 組治療前后MMSE 和ADL 評分比較

治療前，2 組MMSE 和ADL 評分差異均無統計學意義（P＞0.05）；治療后，2 組MMSE 評分較同組治療前顯著升高（P＜0.05），ADL 評分較治療前顯著降低（P＜0.05），而觀察組MMSE 評分顯著高于對照組（P＜0.05），ADL 評分顯著低于對照組（P＜0.05）。見表2。

表2 2 組治療前后的MMSE 和ADL 評分比較（±s，分）

表2 2 組治療前后的MMSE 和ADL 評分比較（±s，分）

注：與同組治療前比較，△P＜0.05；與對照組治療后比較，▲P＜0.05。

組別 時間 MMSE ADL對照組（n＝39） 治療前 16.60 ±3.11 32.77 ±7.43治療后 19.41 ±4.25△ 27.60 ±6.12△觀察組（n＝39） 治療前 16.42 ±3.09 32.62 ±7.58治療后 25.52 ±4.93△▲ 22.41 ±5.29△▲

2.3 2 組治療前后神經遞質水平比較

治療前，2 組外周血Ach、Glu 和5-HT 水平差異均無統計學意義（P＞0.05）；治療后，2 組Ach、Glu 和5-HT水平較同組治療前顯著升高（P＜0.05），觀察組Ach、Glu和5-HT 水平顯著高于對照組（P＜0.05）。見表3。

表3 2 組治療前后的神經遞質水平比較（±s）

表3 2 組治療前后的神經遞質水平比較（±s）

注：與同組治療前比較，△P＜0.05；與對照組治療后比較，▲P＜0.05。

組別 時間 Ach（nmol/L）5-HT（ng/mL）Glu（μmol/L）對照組 治療前 22.23 ±3.66 43.32 ±7.77 64.47 ±8.89（n＝39） 治療后 28.80 ±5.34△ 52.24 ±10.24△ 80.00 ±11.12△觀察組 治療前 22.06 ±3.45 43.29 ±7.69 64.71 ±8.73（n＝39） 治療后 35.74 ±6.69△▲ 64.40 ±12.22△▲ 93.76 ±13.38△▲

2.4 2 組治療不良反應情況比較

治療期間，對照組患者中有1 例出現頭暈；觀察組患者中有2 例出現頭暈和1 例出現頭痛，觀察組與對照組治療不良反應發(fā)生率差異無統計學意義（5.13%vs2.56%，P＞0.05）；2 組患者均堅持服藥直至療程結束，停止治療后患者癥狀逐漸減輕或消失。

3 討論

目前，與AD 發(fā)病相關的因素有很多，其AD 發(fā)生機制尚未完全闡明，機體神經元內鈣穩(wěn)態(tài)失調為其關鍵因素之一［10］。據報道［11］，在源自阿爾茨海默患者的成纖維細胞中以及存在有神經纖維纏結的腦細胞內均見到鈣沉積。臨床研究［12］發(fā)現，鈣離子拮抗劑可通過改善腦部缺血和缺氧，將細胞內鈣超負荷消除，使自由基產生減少，逆轉某些老化過程而發(fā)揮治療中樞神經系統退行性疾病的作用。尼莫地平屬于臨床上常用的雙氫吡啶類鈣離子拮抗劑，可使受損神經元中的游離鈣離子水平趨于正常，改善患者認知水平，具有神經保護效應。研究［13］顯示，尼莫地平可提升急性大面積腦梗死患者神經功能并增強其認知能力。研究［14-15］顯示，尼莫地平在AD 治療中亦有較好的應用效果。

研究［16］顯現，由N-甲基-M-天冬氨酸（N-methyl-M-aspartic acid，NMDA）受體介導而成的興奮性毒性在神經元凋亡和神經退行性變中起重要作用。此毒性大多數由體內谷氨酸NMDA 受體介導，而谷氨酸占據了整個中樞神經系統中興奮性神經遞質的70%，對人神經系統發(fā)育、記憶和學習功能正常發(fā)揮有積極影響。鹽酸美金剛為1 種NMDA 受體拮抗劑，能調控NMDA受體，避免興奮性毒性產生，防止神經元損傷［17］；還能上調BDNF 水平，增強該因子的神經保護效應，改善記憶功能［18-19］。此外，美金剛亦可阻止β 淀粉樣蛋白表達及毒性作用，治療AD 的臨床效果較好［20］。

鑒于AD 尚無特效干預藥物，且既往與AD 治療有關的報道研究存在樣本量偏小、研究設計不嚴謹和療效評判準則不統一等缺陷，因此本次研究通過觀察鹽酸美金剛聯合尼莫地平對AD 患者的認知功能、日常生活自理能力及神經遞質水平的影響，希望明確該方案的療效。在本研究中，收集整理和統計數據，結果發(fā)現，鹽酸美金剛聯合尼莫地平治療老年AD 安全和有效，即觀察組治療總有效率明顯高于對照組，且2 組患者的治療不良反應均較輕微。MMSE 評分為評估患者AD 認知功能的重要量表之一［21］，ADL 評分可較好地評估患者日常生活能力［22］，本次研究顯示，治療后2 組患者的MMSE 評分較同組治療前顯著升高，而ADL 評分較同組治療前顯著降低，且觀察組MMSE評分升高程度和ADL 評分降低程度均大于對照組，提示AD 應用該聯合方案治療AD 患者，患者的認知功能水平和日常生活能力均得到顯著改善。腦內神經遞質是大腦生理功能維持及神經元間信息正常傳遞的基礎，而神經遞質Ach、Glu 和5-HT 等的紊亂與AD的發(fā)生關系密切［23］。本次研究顯示，治療后，2 組患者的Ach、Glu 和5-HT 水平較同組治療前顯著升高，觀察組Ach、Glu 和5-HT 水平顯著高于對照組，提示鹽酸美金剛聯合尼莫地平可改善老年AD 患者神經遞質水平，從而改善患者的認知功能。

綜上所述，鹽酸美金剛聯合鈣離子拮抗劑治療老年AD，安全和有效，能改善患者的認知功能、日常生活自理能力及神經遞質水平，有一定臨床應用意義。但其治療機制不明，研究的樣本量小，且缺乏長期隨訪觀察，故有待今后進一步研究，對本研究的結果加以證實。