尹瓊英,饒薇,孔文潔,彭世宇,王潔,高峰

胃癌是發(fā)生在胃上皮組織的惡性腫瘤，5年生存率低于25%。大多數(shù)胃腺癌，特別是腸道類型的腺癌，與長期炎癥觸發(fā)的天然黏膜表型變化序列有關(guān)[1]；我國胃癌發(fā)病率和死亡率均居惡性腫瘤第2位[2]；胃癌中約80%為腸型胃癌，而腸型胃癌的發(fā)展模式為正常胃黏膜-慢性炎癥-萎縮性胃炎-腸化生-IN-胃癌；而胃萎縮與腸化生作為胃癌的癌前狀態(tài)[3]；為了更好評估萎縮和腸化生，早期預(yù)測患者發(fā)生胃癌的風(fēng)險，2005年Rugge等[4]提出慢性胃炎OLGA分期系統(tǒng)，OLGA分期是基于慢性胃炎新悉尼系統(tǒng)[5]對炎癥和萎縮程度的半定量評分方法，其代表胃黏膜萎縮范圍和程度；2010年Capelle等[6]提出OLGIM分期，與OLGA分期相比，基于腸化生程度的OLGIM分期具有更高的觀察者間一致性和可重復(fù)性，評價胃炎嚴(yán)重程度和預(yù)測胃癌風(fēng)險的價值更高[7]；OLGA及OLGIM分期是根據(jù)胃竇(包括胃角)和胃體萎縮及腸化生的程度和范圍分為0～Ⅳ期；將慢性胃炎的組織病理學(xué)與胃癌的危險性聯(lián)系起來，為臨床醫(yī)生提供更直觀的信息。近些年來，盡管胃癌發(fā)病率很高，OLGA和OLGIM分期主要應(yīng)用于歐洲和美洲,這種評價方法都沒有在中國和其他亞洲國家得到廣泛應(yīng)用[8]，隨著胃癌的發(fā)展趨勢，發(fā)現(xiàn)胃癌患者多數(shù)已進入胃癌晚期，因此，通過研究OLGA及OLGIM分期與胃癌的相關(guān)性，早期預(yù)測胃癌的發(fā)生風(fēng)險，并建議患者定期復(fù)查胃鏡，早期治療，降低胃癌的發(fā)生率。新疆是多民族聚集地，目前因OLGA及OLGIM分期實施繁瑣，也缺乏客觀的參考數(shù)據(jù),國內(nèi)應(yīng)用并不廣泛[9],因此對于OLGA及OLGIM分期與胃癌的相關(guān)性，是否適用于我國臨床工作還有待于進一步研究[10]；本研究將探討新疆地區(qū)OLGA及OLGIM分期與胃癌的相關(guān)性，并進一步探討OLGA及OLGIM分期與胃癌病變部位的關(guān)系。

1 資料與方法

1.1 一般資料

回顧性收集2018年1月至2021年4月新疆維吾爾自治區(qū)人民醫(yī)院住院行胃鏡及取五塊活檢的211例胃癌患者，根據(jù)年齡及性別匹配211例非胃癌患者，簽署知情同意書并經(jīng)過醫(yī)院倫理委員會批準(zhǔn)；胃癌患者納入標(biāo)準(zhǔn)：①年齡>18歲，性別不限；②符合中國慢性胃炎共識意見中病理診斷標(biāo)準(zhǔn)[11]；③接受內(nèi)鏡檢查并行活組織病理學(xué)檢查；④組織活檢包括5個活檢樣本(2個來自胃竇、2個來自胃體、1個胃角)。⑤活檢病理組織確診為胃癌。非胃癌納入標(biāo)準(zhǔn)：①與篩選出胃癌患者的年齡(相差不超過1歲)和性別匹配；②內(nèi)鏡下取活檢，病理除外胃癌；③組織活檢包括5個活檢樣本(2個來自胃竇、2個來自胃體、1個胃角)。排除標(biāo)準(zhǔn)：①既往曾行上消化道手術(shù)治療者；②內(nèi)鏡活檢取材不完全；③內(nèi)鏡檢查未完成者；④病例資料不全患者；⑤嚴(yán)重心、肝、腎、肺功能障礙，嚴(yán)重系統(tǒng)性疾病。

1.2 方法

1.2.1 觀察指標(biāo) 收集所有患者的基線資料，包括年齡、性別、H.pylori感染(陰性和陽性)、民族(主要為漢族，其他民族歸為其他)、吸煙史(目前/既往吸煙和非吸煙)、飲酒史(目前/既往飲酒和不飲酒)、家族史、OLGA分期、OLGIM分期，進行整理分析。

1.2.2 內(nèi)鏡檢查 應(yīng)用胃鏡(OLYMPUS-290，OLYMPUS-260，奧林巴斯光學(xué)公司，日本)在食管、胃、十二指腸處規(guī)范采集圖片。根據(jù)胃黏膜病變情況，在胃竇或胃角、胃體取活檢組織5塊。

1.2.3 組織學(xué)分級標(biāo)準(zhǔn) 根據(jù)我國慢性胃炎的病理診斷標(biāo)準(zhǔn)[11]，對有H.pylori、慢性炎性反應(yīng)、活動性、萎縮和腸化生5種組織學(xué)變化，分成無、輕度、中度和重度4級(0、+、++、+++)。

1.2.4 OLGA及OLGIM分期標(biāo)準(zhǔn) 根據(jù)胃竇或胃角、胃體組織學(xué)變化進行分期，分0期、Ⅰ期、Ⅱ期、Ⅲ期、Ⅳ期。具體評分標(biāo)準(zhǔn)見圖1。

1.3 統(tǒng)計學(xué)分析

2 結(jié)果

2.1 胃癌相關(guān)的單因素分析

總體分布中，年齡和性別在胃癌組和非胃癌組中差異無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05)，兩組具有可比性。單因素分析中，H.pylori感染、吸煙、飲酒、家族史、OLGA分期及OLGIM分期在兩組間比較差異有統(tǒng)計學(xué)意義(P<0.05)，民族在兩組間差異無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05)。詳見表1。

表1 胃癌相關(guān)的單因素分析 [n(%)]

2.2 OLGA分期及OLGIM分期與胃癌的多因素分析

單因素分析中，H.pylori感染、吸煙、飲酒、家族史、OLGA分期、OLGIM分期與胃癌顯著相關(guān)(P<0.05)。為了進一步明確OLGA及OLGIM分期與胃癌的相關(guān)性，對單因素分析中有差異的指標(biāo)再進行多因素Logistic回歸分析(詳見表2)，結(jié)果顯示：H.pylori感染(OR值0.276,95%CI：0.132-0.575,P=0.001)、吸煙(OR值0.523,95%CI：0.340-0.803,P=0.003)、飲酒(OR值0.412,95%CI：0.266-0.673,P<0.001)、家族史(OR值0.255,95%CI：0.114-0.572,P<0.001)及OLGIM分期Ⅰ期(OR值1,847,95%CI：1.105-3.087,P=0.019)、Ⅱ期(OR值2.004,95%CI：1.087-3.694,P=0.026)、Ⅲ期(OR值7.691,95%CI：2.710-21.828,P<0.001)為胃癌的危險因素，差異具有統(tǒng)計學(xué)意義。而OLGA分期在單因素分析中存在差異，經(jīng)多因素分析后無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05)，既不是胃癌保護因素，也不是胃癌的危險因素。

圖1 OLGA及OLGIM分期標(biāo)準(zhǔn)

表2 胃癌多因素分析

2.3 OLGIM分期與胃癌病變部位的關(guān)系

在OLGIM分期與胃癌關(guān)系的基礎(chǔ)上，對胃癌病變部位與OLGIM分期之間進行Spearman相關(guān)性分析，發(fā)現(xiàn)OLGIM分期與胃癌各病變部位之間無明顯相關(guān)性(r=0.068,P>0.05)，但在OLGIM高分期(Ⅲ～Ⅳ期)中，胃癌發(fā)生在胃體病變高于其他部位(表3)。

表3 OLGIM分期與胃癌病變部位的關(guān)系 (n)

3 討論

胃癌的發(fā)生受遺傳、環(huán)境、飲食、幽門螺旋桿菌等多重因素影響[12]；近年來，盡管胃癌的發(fā)病率趨于平穩(wěn)，但總發(fā)病數(shù)還隨著人口老齡化的加劇而增加[13]，萎縮及腸化生作為腸型胃癌癌前狀態(tài)，對萎縮和腸化生患者進行個體化監(jiān)測，定期隨訪，是早期診斷胃癌及改善預(yù)后的關(guān)鍵；為更好的評估胃萎縮及腸化生，在2005年和2010年分別提出OLGA及OLGIM分期系統(tǒng)用于評估慢性胃炎患者萎縮及腸化生的嚴(yán)重程度和范圍，進一步對胃癌風(fēng)險進行分層以提高胃癌的檢出率。目前多項研究和薈萃分析表明OLGA分期可以有效的預(yù)測胃癌的相關(guān)風(fēng)險[1,8,10,14-16]，OLGA分期表明特定患者發(fā)生惡性腫瘤的個體可能性，可以將其作為內(nèi)窺鏡定位的“個性化”臨床依據(jù)[17]；因人群特征及地域環(huán)境不同，OLGA分期是否與胃癌相關(guān)需進一步研究。因此在本研究中，通過收集取五塊活檢的211例胃癌患者，結(jié)果表明OLGA分期在胃癌組和非胃癌組中差異有統(tǒng)計學(xué)意義，但經(jīng)過Logistic回歸分析發(fā)現(xiàn)OLGA分期與胃癌無顯著相關(guān)性，這與目前已發(fā)表的文獻結(jié)果不一致，這可能與病理觀察者間的不同導(dǎo)致病理結(jié)果有差異，因為部位不同，萎縮也有所不同，且萎縮是一個困難的病理學(xué)診斷，各觀察者間的診斷一致率低[6,18,19]，可能導(dǎo)致病理檢查結(jié)果的低重復(fù)性，容易存在診斷偏倚。另H.pylori感染、藥物(如PPI)使用、活檢標(biāo)本的差異[8]等可能影響胃萎縮，目前我們僅對胃活檢組織中的病理進行了H.pylori感染檢測，并沒有對H.pylori抗體及H.pylori感染數(shù)量及患者是否使用PPI的情況進行全面評估，這可能導(dǎo)致分期存在差異，另有研究表明OLGA分期與腸道型及彌漫型胃癌有顯著的相關(guān)性[20]。也有研究表明OLGA高分期僅與腸道型胃癌有關(guān)，而與彌漫型胃癌無關(guān)[16]。本研究并沒有對所收集的組織標(biāo)本進行腸道型及彌漫型區(qū)分，因此可能出現(xiàn)OLGA分期與胃癌無關(guān)的結(jié)果。

目前為止，國內(nèi)對于OLGIM分期與預(yù)測胃癌風(fēng)險的研究相對于國外較少，國外研究表明OLGIM分期與胃癌顯著相關(guān)[21-23]。中重度的腸化生是胃癌的獨立危險因素[24]；在OLGA分期中高分期(Ⅲ-Ⅳ期)患者在OLGIM分期中降到了低分期(0-Ⅱ期)，可能使一些高危個體被遺漏[8]；不完全腸化生發(fā)生在OLGIM低分期中的患病率更高[25]；在本研究中，OLGIM分期在胃癌組和非胃癌組中差異有統(tǒng)計學(xué)意義，在單因素分析中OLGIM高分期與胃癌相關(guān)，進一步多因素分析后，結(jié)果表明OLGIM高分期是胃癌的危險因素，這與以往的研究結(jié)果一致，雖然在多因素分析中OLGIM分期中Ⅳ期與0期相比差異無統(tǒng)計學(xué)意義，但隨著OLGIM分期的升高，發(fā)生胃癌的危險逐漸增加；而差異無統(tǒng)計學(xué)意義可能與隨著OLGIM分期增高，Ⅳ期發(fā)生的人數(shù)越來越少有關(guān)；要降低這一差異，還需進一步大樣本研究；另有研究表明OLGIM分期在識別胃癌高風(fēng)險方面不如OLGA分期敏感[26]。但在本研究中，與OLGA分期相比，OLGIM分期在識別胃癌方面更敏感。即OLGIM分期越高，發(fā)生胃癌的危險越大，針對分期高的個體化人群，可以根據(jù)不同的癌癥危險進行分層和管理，目前對于癌前狀態(tài)下患者的合適監(jiān)測間隔時間仍存在爭議，但相關(guān)研究[1,14]建議每兩年復(fù)查一次胃鏡。

目前尚未見關(guān)于OLGA分期及OLGIM分期與胃癌病變部位關(guān)系的相關(guān)報道，但有研究表明在涉及胃體小彎的腸化生患者，胃癌風(fēng)險增加五倍以上[27]，也有研究表明當(dāng)活檢方案中納入胃角時，OLGIM分期高危組患者比例被低估30%以上[28]。因此本研究在OLGIM分期與胃癌關(guān)系的基礎(chǔ)上，為進一步明確OLGIM分期與胃癌病變部位之間是否有關(guān)系，通過對OLGIM分期和胃癌病變部位進行Spearman相關(guān)性分析發(fā)現(xiàn)OLGIM分期與胃癌病變部位無明顯相關(guān)性。通過表4可以看出在OLGIM高分期中，胃癌病變發(fā)生在胃體高于其他部位。

在我們的研究中，胃癌組的H.pylori感染率高于非胃癌組(18.9% vs 5.1%)，差異顯著(表1)，邏輯回歸分析中發(fā)現(xiàn)H.pylori感染與胃癌有顯著的相關(guān)性，這與大多數(shù)研究相一致，在H.pylori陽性患者，即使是低風(fēng)險OLGA期患者，持續(xù)感染也可能促進腫瘤進展[14]，H.pylori感染被認為是胃癌的高危因素[29]，并且已經(jīng)被證明與高危OLGA及OLGIM分期相關(guān)[30]，建議將OLGA分期與H.pylori檢測作為胃癌監(jiān)測項目的常規(guī)應(yīng)用[8]。本研究不足之一是，我們未對H.pylori與OLGA/OLGIM分期的關(guān)系做進一步分析；另外本研究也對患者吸煙、飲酒及家族史進一步分析發(fā)現(xiàn)均為胃癌的危險因素。

綜上所述，本研究發(fā)現(xiàn)OLGIM分期與胃癌相關(guān)，隨著OLGIM分期增高，發(fā)生胃癌的風(fēng)險增加；OLGIM分期雖與胃癌病變部位無明顯相關(guān)性，但發(fā)生在胃體的胃癌患者顯著高于其他部位，因此在對患者進行OLGIM分期評估時，對發(fā)生在胃體的OLGIM高分期患者應(yīng)提高警惕，定期監(jiān)測隨訪；當(dāng)出現(xiàn)H.pylori感染、吸煙、飲酒、家族史等危險因素時，應(yīng)早期干預(yù)治療，目前雖有研究表明OLGA分期可以有效預(yù)測胃癌風(fēng)險，但在本研究中發(fā)現(xiàn)OLGA分期與胃癌無顯著相關(guān)性，既不是胃癌的保護因素，也不是胃癌的危險因素，由于本研究是一項單中心的回顧性觀察性研究，存在一定的局限性，還需多中心、大樣本的前瞻性隨訪研究進一步研究。