楊玄，崔月萌，王瑩，徐聲潤，常江

【提要】 除了經(jīng)典的腺瘤-腺癌途徑、de novo途徑外，20%～30%的結(jié)直腸癌(CRC)通過鋸齒狀通路進(jìn)展而來，引起了國內(nèi)外學(xué)者的廣泛重視。結(jié)直腸鋸齒狀病變(CSL)主要包括增生性息肉(HP)、無蒂鋸齒狀腺瘤/息肉(SSA/P)和傳統(tǒng)鋸齒狀腺瘤(TSA)三種類型。其中，SSA/P和TSA被認(rèn)為具有惡性潛能，尤其是出現(xiàn)細(xì)胞異型增生后，可快速進(jìn)展至CRC。CSL的患病率并不低，但我國的檢出率卻遠(yuǎn)低于國際平均水平，在CSL的預(yù)防和診治方面有待進(jìn)一步提高。本文就CSL的內(nèi)鏡、病理特征及治療等方面的進(jìn)展作一綜述。

結(jié)直腸癌(colorectal cancer，CRC)是一種常見的消化道惡性腫瘤。據(jù)國際癌癥研究機(jī)構(gòu)估算，其發(fā)病率位居惡性腫瘤第三位，而死亡率位居第二位[1]。除了經(jīng)典的腺瘤-腺癌途徑、de novo途徑外，還有約20%～30%的CRC通過鋸齒狀通路進(jìn)展而來[2-4]。結(jié)直腸鋸齒狀病變(colorectal serrated lesions，CSL)是指上皮呈鋸齒狀結(jié)構(gòu)的一組異質(zhì)性結(jié)直腸病變，根據(jù)第四版WHO消化系統(tǒng)腫瘤分類，主要分為增生性息肉(hyperplastic polyps，HP)、無蒂鋸齒狀腺瘤/息肉(sessile serrated adenoma/polyp，SSA/P)、傳統(tǒng)鋸齒狀腺瘤(traditional serrated adenoma，TSA)三種類型[5]。SSA/P和TSA具有惡性潛能，其中SSA/P患病率遠(yuǎn)高于TSA，是主要的癌前病變。不同學(xué)者對SSA/P的命名仍存在一定爭議，部分(尤其是歐洲)學(xué)者傾向于使用“無蒂鋸齒狀病變(sessile serrated lesions，SSL)”這一術(shù)語，以區(qū)別于常規(guī)腺瘤[6]。目前，第五版WHO消化系統(tǒng)腫瘤分類已將“SSA/P”重新命名為“SSL”，但“SSA/P”仍在國際上廣泛使用。此外，SSA/P的最低診斷標(biāo)準(zhǔn)也未達(dá)到完全統(tǒng)一[7]。由于CSL具有惡性潛能，且誤診率、漏診率和不完全切除率均較高，故加強(qiáng)對CSL的三種病變類型，尤其是SSA/P和TSA的認(rèn)識，盡早干預(yù)，對于CRC的預(yù)防有重要意義。

1 流行病學(xué)及危險(xiǎn)因素

1.1 流行病學(xué)

國外尸檢研究估計(jì)CSL患病率為13%～52%，25%的白人成人有一個或多個CSL，我國的數(shù)據(jù)為0.53%[2,7-8]。不同地區(qū)患病率的差異可能與種族、飲食習(xí)慣以及腸鏡檢查質(zhì)量、內(nèi)鏡醫(yī)師和病理醫(yī)師認(rèn)識水平不同相關(guān)[8]。HP在CSL中占80%～90%，可進(jìn)一步細(xì)分為微泡型(MVHP)、杯狀細(xì)胞豐富型(GCHP)、黏液缺乏型(MPHP)。其中MVHP比例最高，GCHP次之，而MPHP則罕見[9]。SSA/P占CSL的15%～25%，被認(rèn)為是間期癌的主要“貢獻(xiàn)者”[10-11]。研究表明，總的SSA/P患病率為8.2%，在≥50歲的個體中高達(dá)9.0%，高危SSA/P(≥10 mm或伴異型增生)的患病率為2.0%[3]。一項(xiàng)日本的研究報(bào)道，SSA/P患者中，合并異型增生和浸潤性癌的比例分別為8.9%和1.5%[12]。Sano等[13]研究發(fā)現(xiàn)，所有SSA/P中，異型增生的發(fā)生率為8.0%；此外，SSA/P伴異型增生者均≥6 mm，其發(fā)生率隨病變體積顯著增加。提示切除≥6 mm的CSL對預(yù)防SSA/P伴異型增生是有效的。TSA在CSL中<1%，是最少見的類型。Kim等[14]對31 932名接受腸鏡檢查的受試者研究發(fā)現(xiàn)，TSA在成人中患病率為0.4%。Hazewinkel等[15]對1 426例行腸鏡篩查的患者研究發(fā)現(xiàn)，HP、SSA/P、TSA患病率分別為23.8%、4.8%、0.1%。有研究[16]報(bào)道：TSA患者發(fā)生CRC的OR為4.84(95%CI2.36～9.93)，SSA/P伴異型增生的患者發(fā)生CRC的OR為4.76(95%CI2.59～8.73)。故TSA雖然患病率較低，但其惡性潛能與SSA/P相當(dāng)[17]，建議完整切除。

1.2 危險(xiǎn)因素

CSL的發(fā)病受到生活和飲食習(xí)慣的影響。研究表明，吸煙、飲酒、體重指數(shù)與CSL和傳統(tǒng)腺瘤的發(fā)病風(fēng)險(xiǎn)相關(guān)，而維生素D和omega-3脂肪酸則有保護(hù)作用；運(yùn)動、葉酸和鈣攝入量與傳統(tǒng)腺瘤呈負(fù)相關(guān)，而與CSL無相關(guān)性[18]。但也有研究發(fā)現(xiàn)，補(bǔ)充維生素D和omega-3脂肪酸并不能降低CSL的風(fēng)險(xiǎn)[19-20]。更有學(xué)者指出，長期補(bǔ)充維生素D和葉酸可能增加SSA/P的發(fā)病風(fēng)險(xiǎn)[21-22]。性別和年齡的作用也有被報(bào)道。有研究表明，女性患者更容易發(fā)生高危SSA/P[23]。還有學(xué)者發(fā)現(xiàn)，絕經(jīng)后婦女血漿中較高濃度的性激素結(jié)合球蛋白可降低大的CSL(≥10 mm)的發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)[24]。此外，年齡≥50歲和高血壓也被報(bào)道可能促進(jìn)TSA的發(fā)病[14]。健康的生活方式對預(yù)防CSL是有益的，但考慮進(jìn)行化學(xué)預(yù)防時，仍需慎重。

1.3 鋸齒狀息肉病綜合征

鋸齒狀息肉病綜合征(serrated polyposis syndrome，SPS)以結(jié)直腸多發(fā)鋸齒狀息肉為特征，WHO的定義為：①乙狀結(jié)腸近端至少5個鋸齒狀息肉，其中2個≥10 mm；②一級親屬有SPS病史者，遠(yuǎn)端結(jié)腸出現(xiàn)任意數(shù)量的鋸齒狀息肉；③超過20個鋸齒狀息肉，遍布結(jié)腸[25]。SPS患者發(fā)生CRC的風(fēng)險(xiǎn)極大，需完整切除并嚴(yán)密監(jiān)測。

2 內(nèi)鏡下表現(xiàn)

2.1 HP內(nèi)鏡特征

HP主要分布在左側(cè)結(jié)腸，特別是直腸、乙狀結(jié)腸，常≤5 mm。白光內(nèi)鏡(white light endoscopy，WLE)下為無蒂、蒼白病變。窄帶成像(narrow band imaging，NBI)下為白色病變，無表面血管擴(kuò)張。在放大色素內(nèi)鏡下表現(xiàn)為pit Ⅱ型[26]。

2.2 SSA/P內(nèi)鏡特征

SSA/P多發(fā)于右側(cè)結(jié)腸，無蒂、扁平或稍微隆起，顏色蒼白，需重點(diǎn)與HP進(jìn)行鑒別[11]。WLE對SSA/P診斷的敏感性、特異性和準(zhǔn)確性分別為75%、79%、77%，云狀表面和模糊的邊界是其預(yù)測特征[27]。NBI可增強(qiáng)SSA/P黏液帽的可見性，還可見到其隱窩開口內(nèi)的小黑點(diǎn)(被認(rèn)為是SSA/P特征性的隱窩擴(kuò)張)[12]。此外，放大NBI還可增強(qiáng)病變表面微血管的可見性，有助于鑒別SSA/P和HP[10]。當(dāng)WLE區(qū)分SSA/P和HP困難時，切換至NBI模式進(jìn)一步觀察可提高診斷效率。其他內(nèi)鏡技術(shù)的發(fā)展也使得SSA/P的診斷變得更加容易。Kudo等[28]使用放大色素內(nèi)鏡對CSL進(jìn)行研究，提出了一種與組織學(xué)特征相關(guān)的“pit”分型，可有效鑒別腫瘤性和非腫瘤性病變，但SSA/P與HP均為pit Ⅱ型，詳細(xì)區(qū)分較為困難。隨后，Kimura等[29]進(jìn)一步提出了一種typeⅡ-open的pit模式，比pit Ⅱ型更寬更圓，被認(rèn)為是SSA/P的一個標(biāo)志(敏感性65.5%，特異性97.3%)。Ogawa等[30]利用細(xì)胞內(nèi)鏡分析管腔區(qū)域時發(fā)現(xiàn)，SSA/P的平均管腔面積顯著大于HP，當(dāng)管腔面積截?cái)嘀禐? 068 μm2時，對SSA/P診斷的敏感性、特異性、準(zhǔn)確性分別為80.0%、77.3%、78.0%。Kutsukawa等[31]也報(bào)道了使用細(xì)胞內(nèi)鏡區(qū)分HP、SSA/P和TSA的方法：TSA具有梭狀核、絨毛狀和鋸齒狀管腔；HP和SSA/P的核小而圓，SSA/P是橢圓形管腔，HP是星狀管腔。Ogawa等[30]使用共聚焦激光顯微內(nèi)鏡對SSA/P進(jìn)行“光學(xué)活檢”時，發(fā)現(xiàn)SSA/P有以下特征:①云狀外觀的黏液帽；②分支隱窩；③杯狀細(xì)胞和含黏液蛋白微泡細(xì)胞數(shù)量增加；④結(jié)構(gòu)混亂，隱窩不規(guī)則。新興內(nèi)鏡技術(shù)的發(fā)展提高了對CSL的診斷效率，但WLE仍是最基礎(chǔ)、最常用的手段，多種內(nèi)鏡技術(shù)的聯(lián)合應(yīng)用可提高病變的檢出率，降低誤診率和漏診率。

2.3 SSA/P伴異型增生/癌的內(nèi)鏡特征

幾乎所有的SSA/P中均可觀察到黏液帽，包括伴異型增生/癌的SSA/P，可作為一種診斷的標(biāo)志物。此外，內(nèi)鏡下(半)帶蒂形態(tài)、中央凹陷、發(fā)紅、雙重抬高對SSA/P伴異型增生/癌診斷的敏感性和特異性分別為91.7%和85.3%[12]。如果發(fā)現(xiàn)上述特征，進(jìn)一步使用放大色素內(nèi)鏡進(jìn)行pit分析，常可見pit Ⅱ型合并其他pit模式，如ⅢL、Ⅳ、ⅤI或ⅤN等[10]。此外，Sano等[13]研究發(fā)現(xiàn)，病變表面大小不一的結(jié)節(jié)或局部突出對SSA/P伴異型增生/癌的預(yù)測能力非常高，準(zhǔn)確率93.9%，陰性預(yù)測值為95.4%，但敏感性只有42.6%。為防止病變的進(jìn)一步發(fā)展，當(dāng)內(nèi)鏡下發(fā)現(xiàn)上述特征的病變時，應(yīng)予以完整切除，定期隨訪。

2.4 TSA的內(nèi)鏡特征

TSA多分布于左側(cè)結(jié)腸，由于常帶蒂，較易與HP及SSA/P鑒別。在WLE下為紅色、帶蒂病變，呈“松果狀”或“柵欄狀”；NBI下顯示棕色的“葉脈狀”毛細(xì)血管擴(kuò)張；放大色素內(nèi)鏡下表現(xiàn)為pit ⅢH型或ⅣH型[26]。

3 分子病理特點(diǎn)

CSL的組織學(xué)特點(diǎn)是隱窩上皮呈鋸齒樣外觀[6]。HP的隱窩上半部分有細(xì)長的鋸齒狀結(jié)構(gòu)，隱窩下部狹窄，無鋸齒，增生區(qū)在隱窩下部，無細(xì)胞異型性[9]。MVHP和GCHP分別占60%和30%，而MPHP罕見。SSA/P的特征是黏膜肌層上方呈“L”形、“倒T”型、或“靴”形隱窩，隱窩下1/3呈柱狀擴(kuò)張，可有不規(guī)則分支隱窩，增殖區(qū)不在隱窩基底，而在隱窩側(cè)壁呈不對稱分布[5,8]。根據(jù)2011年日本胃腸病學(xué)會標(biāo)準(zhǔn)，當(dāng)≥10%的病變區(qū)域中出現(xiàn)以下2個以上標(biāo)準(zhǔn)時，可診斷為SSA/P：①隱窩擴(kuò)張；②不規(guī)則分支隱窩；③隱窩基底水平擴(kuò)張呈L形或倒T形[13]。而Rex等[7]則建議，只要存在一個明確的結(jié)構(gòu)扭曲、擴(kuò)張和/或分支的隱窩，就足以診斷SSA/P。TSA的特征是鋸齒狀結(jié)構(gòu)，胞漿嗜酸性，細(xì)胞核伸長，呈鉛筆狀，核分裂象罕見。此外，還有特征性的異位隱窩灶，即隱窩基底并不與黏膜肌層相連[5,26]。

鋸齒狀通路涉及到多種遺傳和表觀遺傳學(xué)變化，包括基因啟動子區(qū)CPG島甲基化表型(CIMP)和微衛(wèi)星不穩(wěn)定(MSI)、微衛(wèi)星穩(wěn)定(MSS)以及BRAF、KRAS基因突變等分子特征。分為2個獨(dú)立的過程：①無蒂鋸齒狀通路伴BRAF突變，MSI-H/L和CIMP-H，典型病變?yōu)镾SA/P；②傳統(tǒng)鋸齒狀通路伴KRAS突變，MSI-L、MSS、CIMP-L，典型病變?yōu)門SA[32]。

幽門螺桿菌感染及腸道菌群的改變也被發(fā)現(xiàn)在鋸齒狀通路中起作用。Kumar等[33]對8 963例行腸鏡檢查并有幽門螺桿菌檢測報(bào)告的患者的資料進(jìn)行回顧性分析，發(fā)現(xiàn)CSL組的幽門螺桿菌陽性率明顯高于腺瘤性息肉組和無息肉組(P<0.001)，且與腺瘤性息肉組和無息肉組相比，幽門螺桿菌陽性的患者發(fā)生CSL的風(fēng)險(xiǎn)更高，OR分別為1.49(95%CI1.14～1.96)和1.71(95%CI1.29～2.27)。其機(jī)制可能與幽門螺桿菌感染后引起胃泌素分泌增加及環(huán)氧合酶-2(COX-2)表達(dá)上調(diào)有關(guān)，它們可促進(jìn)結(jié)腸黏膜細(xì)胞的增殖并抑制腫瘤細(xì)胞的凋亡進(jìn)而促進(jìn)結(jié)直腸息肉的發(fā)生和癌變[34]。腸道菌群改變與CRC發(fā)生密切相關(guān)[32]，其中具核梭桿菌(Fusobacterium nucleatum，F(xiàn)n)尤其被學(xué)者所關(guān)注。Nishimura等[35]研究發(fā)現(xiàn)有53.3%的SSA/P病灶可出現(xiàn)Fn陽性表達(dá)，且與Fn陰性病變相比，大部分Fn陽性病變細(xì)胞核中β-catenin表達(dá)顯著，REG Iα評分和Ki-67標(biāo)記指數(shù)較高，這提示Fn可能在SSA/P的增殖過程中發(fā)揮作用；他們進(jìn)一步發(fā)現(xiàn)，F(xiàn)n還可能通過促進(jìn)結(jié)腸上皮細(xì)胞炎癥和DNA損傷進(jìn)而加速SSA/P的瘤變進(jìn)程。

4 鋸齒狀病變與結(jié)直腸癌

CSL與CRC關(guān)系密切，有20%～30%的CRC來自鋸齒狀通路。一項(xiàng)挪威的隨機(jī)對照試驗(yàn)，對12 955名接受腸鏡篩查的患者中位隨訪10.9年后發(fā)現(xiàn)，大的CSL患者發(fā)生CRC的HR為2.5(95%CI0.8～7.8)，與進(jìn)展期腺瘤相當(dāng)，但有23個大的CSL在原位平均11年后，未發(fā)展成惡性腫瘤[2]。另一項(xiàng)丹麥的研究，共納入272 342名接受腸鏡檢查的個體，包括2 045例CRC病例，發(fā)現(xiàn)SSA/P或TSA患者CRC發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)增加，與傳統(tǒng)腺瘤相當(dāng)甚至更高[16]。Schreiner等[36]對3 121例接受腸鏡篩查的無癥狀患者研究后發(fā)現(xiàn)，那些具有大的近端CSL的患者發(fā)生同時性進(jìn)展期腫瘤的可能性更大(OR3.37，95%CI1.71～6.65)。另一項(xiàng)研究對10 199例初次接受腸鏡檢查的患者分析，發(fā)現(xiàn)大的CSL與進(jìn)展期腫瘤(OR4.01，95%CI2.83～5.69)和CRC (OR3.34，95%CI2.16～5.03)[37]。He等[38]對122 899名接受腸鏡檢查的參與者進(jìn)行研究，中位隨訪10年后，發(fā)現(xiàn)大的CSL患者發(fā)生CRC的HR為3.35(95%CI1.37～8.15)。相比之下，小的CSL患者CRC風(fēng)險(xiǎn)沒有顯著增加(HR1.25，95%CI0.76～2.08)。不少研究還發(fā)現(xiàn)，CSL合并常規(guī)腺瘤時，發(fā)生CRC的風(fēng)險(xiǎn)將更大。所以在內(nèi)鏡下發(fā)現(xiàn)CSL時，要注意是否合并其他腺瘤。

5 治療及監(jiān)測

5.1 治療

目前對CSL的治療意見還未完全達(dá)成一致。不少西方學(xué)者建議切除所有CSL，除了直腸、乙狀結(jié)腸小的HP[6-7,17]。最近，Sano等[26]建議：NBI模式觀察到的≤5 mm的NICE或JNET 1型病變無需處理(基本為HP，極少數(shù)為SSA/P，異型增生可能性為0%)，而≥6 mm的NICE或JNET 1型和2型病變(多為SSA/P伴異型增生、TSA、傳統(tǒng)腺瘤或癌)應(yīng)完全切除。日本胃腸病學(xué)會建議[39]：切除≥6 mm CSL或≤5 mm的平坦、凹陷性病變；對<5 mm的HP，可不予治療。也有不少學(xué)者認(rèn)為，CSL的瘤變是一個惰性過程，有10～15年的間隔，應(yīng)避免過度處理。Holme等[2]發(fā)現(xiàn)23個大的CSL在原位11年后未發(fā)展成腫瘤，并提出大的CSL可能僅是CRC生長的生物標(biāo)記物。鑒于切除這些惰性病變可能引起腸道出血、穿孔等并發(fā)癥，他們并不建議積極治療。

5.2 監(jiān)測

一項(xiàng)歐洲指南[40]建議根據(jù)風(fēng)險(xiǎn)決定CSL的監(jiān)測間隔：1～2個小腺瘤(<10 mm)，間隔10年；3～4個小腺瘤或直徑10～20 mm的大腺瘤，間隔3年；而≥5個或直徑≥20 mm，間隔1年。美國多社會結(jié)直腸癌工作組(US-MSTF)[41]推薦直腸、乙狀結(jié)腸小的HP(<10 mm)間隔10年；SSA/P<10 mm且不伴異型增生間隔5年，否則間隔3年；TSA間隔3年；SPS癌變率高，需每年嚴(yán)密監(jiān)測。但該指南對≥10 mm的HP卻未提出明確建議。國際專家小組建議[7]：直腸、乙狀結(jié)腸小的HP間隔10年；乙狀結(jié)腸近端HP≤3個且≤5 mm，間隔10年，否則應(yīng)間隔5年；SSA/P或TSA<3個且<10 mm，間隔5年；若≥3個小的SSA/P或TSA(<10 mm)或者有1個大的(≥10 mm)SSA/P或TSA，間隔3年；≥2個大的SSA/P或SSA/P伴異型增生間隔1～3年。英國胃腸病學(xué)會建議[6]：SPS每年進(jìn)行1～2次腸鏡監(jiān)測；≥20 mm的CSL行分段EMR術(shù)切除后，應(yīng)在2～6個月內(nèi)復(fù)查；對高風(fēng)險(xiǎn)CSL(≥10 mm或伴異型增生)間隔3年；<10 mm且不伴異型增生的HP或SSA/P，除非其大小、位置、數(shù)量滿足SPS的標(biāo)準(zhǔn)，否則沒有明確的監(jiān)測指征。另一項(xiàng)英國指南[42]建議：CRC切除后1年內(nèi)進(jìn)行結(jié)腸鏡檢查，3年內(nèi)再次監(jiān)測；10～19 mm伴異型增生的CSL，如果不能確定切除的組織完整性，2～6個月后復(fù)查；≥20 mm的病變行分段EMR或ESD術(shù)后，2～6個月復(fù)查，18個月后再次復(fù)查，若無復(fù)發(fā)則間隔3年。歐洲胃腸內(nèi)鏡學(xué)會建議[17]：1～4個<10 mm的腺瘤伴低級別異型增生間隔10年，否則間隔5年；<10 mm且無異型增生的CSL，間隔10年，否則應(yīng)間隔3年。最新日本指南[39]建議早期CRC切除后每6個月監(jiān)測一次腫瘤標(biāo)志物(CEA/CA19-9)、胸部和腹部CT，并復(fù)查腸鏡(6個月后首次，之后每年1次)，至少隨訪3年。綜上所述，各國指南對CSL的治療和監(jiān)測意見仍有分歧，且多缺乏充分的證據(jù)，另外針對亞洲人群的指導(dǎo)意見非常少，這需要大量研究予以探討。

6 總結(jié)

CSL在臨床中非常常見，包括HP、SSA/P、TSA三種類型。其中SSA/P和TSA具有惡性潛能，一旦出現(xiàn)細(xì)胞異型增生，可快速發(fā)展成CRC。CSL的發(fā)生發(fā)展涉及多種遺傳及表觀遺傳學(xué)改變，但具體分子機(jī)制還未完全闡明，如MAPK途徑在CSL發(fā)展演變中的作用，尤其在TSA發(fā)生發(fā)展過程中的作用仍不清楚。此外，雖然幽門螺桿菌感染以及腸道菌群等環(huán)境因素在鋸齒狀通路中的作用被許多研究證實(shí)，但具體作用機(jī)制還有待進(jìn)一步探討。在CSL診斷和治療方面，多種內(nèi)鏡技術(shù)的聯(lián)合應(yīng)用能提高診斷效率，但新興的內(nèi)鏡技術(shù)均有其缺點(diǎn)和局限性，如對設(shè)備及內(nèi)鏡醫(yī)師水平要求高，普及率仍較低等情況，研究簡便、可靠的血清學(xué)預(yù)測指標(biāo)，對疾病的干預(yù)有重要意義。CSL在不同地區(qū)間的患病情況差異較大，針對亞洲人群，尤其是我國人群的指導(dǎo)意見基本缺如，如何以患者為中心，進(jìn)行個體化的干預(yù)，也值得今后的研究進(jìn)一步探討。