李心愛 商建偉 陳曉珩 李 哲 祁 爍 丁治國▲

1.北京中醫(yī)藥大學(xué)東直門醫(yī)院甲狀腺病科，北京 100700；2.北京中醫(yī)藥大學(xué)孫思邈醫(yī)院甲狀腺病科，陜西銅川 727100

橋本甲狀腺炎是臨床常見自身免疫性甲狀腺疾病，發(fā)病率為每年（0.3～1.5）/1000人[1]。隨著疾病發(fā)展，臨床可出現(xiàn)橋本甲狀腺炎（甲狀腺毒癥期）。在此階段，現(xiàn)代醫(yī)學(xué)治療以定期復(fù)查或使用抗甲狀腺藥物治療為主。盡管患者的甲狀腺功能可恢復(fù)正常，但存在甲狀腺自身抗體升高、臨床癥狀無改善而致生活質(zhì)量下降、長期服用抗甲狀腺藥物而無法停藥的臨床難題[1-2]。丁治國教授通過多年臨床實(shí)踐，以“靨本相應(yīng)論”為核心思想，以清肝健脾理氣為主要治法，臨床效果較為理想[3]。本研究擬通過臨床觀察及數(shù)據(jù)挖掘，探索丁治國教授治療橋本甲狀腺炎（甲狀腺毒癥期）的臨床效果及處方經(jīng)驗(yàn)。

1 資料與方法

1.1 一般資料

本研究為回顧性研究，收集2017年1月至2021年1月在北京中醫(yī)藥大學(xué)東直門醫(yī)院（我院）甲狀腺病科門診由丁治國教授診治的橋本甲狀腺炎（甲狀腺毒癥期）患者。納入標(biāo)準(zhǔn)：符合甲狀腺功能亢進(jìn)[4]、橋本甲狀腺炎[5]診斷標(biāo)準(zhǔn)；臨床資料完整；診療過程超過6個(gè)月。排除標(biāo)準(zhǔn)：Grave’s??；合并嚴(yán)重的心、肝、腎、腦、造血系統(tǒng)及其他代謝性疾病，或合并精神病、焦慮癥或抑郁癥；活動(dòng)性感染（如病毒性肝炎、結(jié)核等）。共納入患者76例，男4例，女72例，年齡18～68歲，平均（41.68±12.51）歲，病程6～29個(gè)月。本研究經(jīng)醫(yī)院醫(yī)學(xué)倫理委員會(huì)批準(zhǔn)。

1.2 方法

①研究方法：借助Excel軟件統(tǒng)計(jì)病例資料數(shù)據(jù)，借助中醫(yī)傳承輔助平臺(tái)分析處方。②治療方法：治療期間，囑患者低碘飲食，避免外出就餐，食用無碘調(diào)料，忌食海帶、蝦、海魚、紫菜、海鮮等一切高碘制品。中藥基礎(chǔ)方為：夏枯草20 g、浙貝母20 g、黃芩10 g、丹皮10 g、牡蠣20 g，桔梗10 g；臨床隨癥加減，顆粒藥物由我院藥房提供，水沖服，2次/d，輔助應(yīng)用抗甲狀腺藥物，具體按照臨床指南調(diào)節(jié)用量[4]。

1.3 觀察指標(biāo)及評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn)

①甲狀腺功能及甲狀腺抗體滴度：0、8、16、24周測定血清三碘甲狀腺原氨酸（triiodothyronine，TT3）、血清總甲狀腺素（thyroxrne，TT4）、促甲狀腺激素（thyroid stimulating hormone，TSH）、游離三碘甲狀腺原氨酸（free triiodothyromne，F(xiàn)T3）、游離四碘甲狀腺原氨酸（free thyroxine，F(xiàn)T4）、抗甲狀腺球蛋白抗體（antithyro globulin antibodies，TGAb）、抗甲狀腺過氧化物酶抗體（thyroid peroxidease antibody，TPOAb）水平。②甲狀腺體積及甲狀腺上動(dòng)脈血流速（peak systolic velocity，PSV）：收集錄入患者0、24周的甲狀腺超聲，記錄甲狀腺左、右兩葉的左右徑a、前后徑b、上下徑c。按照矯正橢圓法（V=0.479×abc）[6]分別計(jì)算左、右葉體積，并將兩葉體積相加得到總體積，并記錄峽部厚度與PSV水平。

1.4 統(tǒng)計(jì)學(xué)分析

采用SPSS 25.0統(tǒng)計(jì)學(xué)軟件進(jìn)行數(shù)據(jù)分析，計(jì)量資料符合正態(tài)分布以均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差（）表示，采用t檢驗(yàn)，若不符合正態(tài)分布以[M（P25，P75）]表示，采用非參數(shù)Wilcoxon秩和檢驗(yàn)，計(jì)數(shù)資料以[n（%）]表示，采用χ2檢驗(yàn)，P＜0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 各時(shí)間點(diǎn)甲狀腺功能五項(xiàng)定量比較

治療后各個(gè)時(shí)間點(diǎn)的FT3、TT3、FT4、TT4較治療前均下降，TSH（24周）較治療前升高（P＜0.05），見表1。

表1 各時(shí)間點(diǎn)甲狀腺功能五項(xiàng)定量比較[M（P25，P75）]

2.2 各時(shí)間點(diǎn)抗體滴度比較

治療過程中，TPOAb、TGAb滴度變化出現(xiàn)先增高后逐漸降低的趨勢（P＜ 0.05），見表2。

表2 各時(shí)間點(diǎn)抗體滴度比較[IU/ml，M（P25，P75）]

2.3 干預(yù)前后甲狀腺體積及PSV比較

干預(yù)24周受試者甲狀腺右葉體積、峽部厚度、PSV與干預(yù)前比較，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）；左葉體積、總體積與干預(yù)前比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞ 0.05）。見表3。

表3 干預(yù)前后甲狀腺體積及PSV比較[M（P25，P75）]

2.4 用藥頻次

將76例患者初診處方錄入中醫(yī)傳承輔助平臺(tái)系統(tǒng)，共得到86味藥物，前10位藥物頻次排序見表4。

表4 用藥頻次統(tǒng)計(jì)

2.5 藥物四氣五味、歸經(jīng)分析

四氣分析：對(duì)統(tǒng)計(jì)出的86味中藥歸屬中藥四氣的使用頻次進(jìn)行分析，并按使用的頻率進(jìn)行排序，寒性藥物使用頻率最高，達(dá)61%，其次分別為平性（22%）、溫性（15%）、涼性（2%）。

五味分析：對(duì)86味藥物歸屬中藥五味的使用頻次進(jìn)行分析，藥物中使用頻次最高的為苦味，占40%，其次分別為甘味（28%）、辛味（22%）、咸味（4%）、酸味（4%）、澀味（2%）。

歸經(jīng)分布：對(duì)統(tǒng)計(jì)出的86味中藥進(jìn)行歸經(jīng)分析，并按使用的頻次進(jìn)行排序，頻次最高為肝經(jīng)1002次，其次依次為肺經(jīng)（911次）、心經(jīng)（565次）、胃經(jīng)（486次）、脾經(jīng)（485次）、腎經(jīng)（417次）、膽經(jīng)（377次）、大腸經(jīng)（175次）、小腸經(jīng)（105次）、膀胱經(jīng)（90次）、三焦經(jīng)（71次）、心包經(jīng)（51次）。

2.6 組方規(guī)律分析

根據(jù)方劑數(shù)量，結(jié)合經(jīng)驗(yàn)判斷和不同參數(shù)提取出數(shù)據(jù)的預(yù)讀，設(shè)置相關(guān)度為8，懲罰度為2，進(jìn)行聚類分析，得出治療橋本甲狀腺炎（甲狀腺毒癥期）方劑中86味中藥兩兩之間的關(guān)聯(lián)度，將其中關(guān)聯(lián)系數(shù)在0.035以上的9個(gè)藥對(duì)進(jìn)行列表。見表5。

表5 基于改進(jìn)的互信息法藥物間關(guān)聯(lián)度分析

以改進(jìn)的互信息法分析結(jié)果為基礎(chǔ)，按照相關(guān)度與懲罰度的約束，基于復(fù)雜系統(tǒng)熵聚類，演化出3味藥的核心組合，共計(jì)5個(gè)。見表6。

表6 基于復(fù)雜系統(tǒng)熵聚類的核心組合

在以上核心組合提取的基礎(chǔ)上，點(diǎn)擊中醫(yī)傳承輔助平臺(tái)分析軟件“提取組合”按鈕，通過無監(jiān)督的熵層次聚類算法，有5個(gè)核心組合。見表7。

表7 用于新方聚類的核心組合

利用中醫(yī)傳承輔助平臺(tái)分析軟件的“網(wǎng)絡(luò)展示”功能，可以采取網(wǎng)絡(luò)可視化方式，直觀地展示出藥物不同組合間的關(guān)系，將表7的新方核心組合進(jìn)行網(wǎng)絡(luò)展示。見圖1。

圖1 新方的核心組合藥物網(wǎng)絡(luò)展示

基于熵層次聚類，將核心組合進(jìn)一步組合，形成治療橋本甲狀腺炎（甲狀腺毒癥期）的新方，見表8。

表8 基于熵層次聚類的新方組合

3 討論

甲狀腺系統(tǒng)疾病屬中醫(yī)“癭病”范疇，本病初期多實(shí)，久則郁而化火，日久出現(xiàn)陰虛、氣虛之象[7-8]。丁治國教授結(jié)合多年臨床經(jīng)驗(yàn)，基于中醫(yī)“整體觀”，提出“靨本相應(yīng)論”的癭病診療核心思想?，F(xiàn)代醫(yī)學(xué)認(rèn)為甲狀腺疾病主要為器官局部性疾病，診療方法及藥物以針對(duì)局部器官病變?yōu)橹?。然而，患者臨床常表現(xiàn)出全身性內(nèi)分泌、免疫系統(tǒng)異常。基于此，丁治國教授認(rèn)為甲狀腺與全身是相互映照、互相影響，即“靨本相應(yīng)論”[9-10]。

橋本甲狀腺炎（甲狀腺毒癥期）典型的表現(xiàn)為高代謝狀態(tài)，其中甲狀腺腫大、PSV流速增快是重要的臨床表現(xiàn)[11-14]。本研究結(jié)果顯示，經(jīng)治療后，甲狀腺峽部厚度、PSV均明顯好轉(zhuǎn)，從影像學(xué)角度提示治療有效。甲狀腺整體體積減小不顯著，考慮與研究周期時(shí)間較短有關(guān)。從中醫(yī)角度來看，橋本甲狀腺炎（甲狀腺毒癥期）患者甲狀腺以紅、腫為主要表現(xiàn)，部分伴有熱、痛，屬“熱證”[15]。本研究在疏肝的診療方案上加用清熱解毒、軟堅(jiān)散結(jié)之品，療效顯著。

通過用藥規(guī)律分析，得出所用之藥以苦寒為主，苦寒之屬能夠燥濕瀉下，氣滯、痰凝、血瘀為本病病理因素并貫穿疾病始終，且病理產(chǎn)物均可郁而化熱，故以苦寒之屬以達(dá)清熱利濕之效。

演化出5個(gè)核心新處方：方1有防風(fēng)桔梗湯之意，有清熱宣肺、祛風(fēng)解表之效。間接說明在橋本甲狀腺炎（甲狀腺毒癥期）的過程中，“木火刑金”的內(nèi)在影響；方2有益氣活血、溫通經(jīng)脈之效。炙黃芪、桂枝有黃芪桂枝五物湯之意，配伍黨參，用于橋本甲狀腺炎（甲狀腺毒癥期）患者中氣不足出現(xiàn)的四肢倦怠、肺氣虛引起的氣短胸悶之證；方3有健脾行氣、消食養(yǎng)陰之功。苓術(shù)相須，健脾祛濕以治飲成之本；方4有解郁開竅、益氣安神之功。全方肝脾同調(diào)，標(biāo)本同治；方5有軟堅(jiān)化痰、行氣活血之效。用于橋本甲狀腺炎（甲狀腺毒癥期）頸前腫塊較為顯著者。

本研究治療過程中核心處方藥物為夏枯草、浙貝母、黃芩、牡丹皮、牡蠣、知母、合歡花、赤芍、香附、射干、梔子；全方以清肝健脾為主，又佐以益氣養(yǎng)陰，兼顧化痰活血消癭，氣血水同調(diào)，風(fēng)火共治。隨著患者諸癥明顯改善，減少口服西藥量；當(dāng)患者病情趨于穩(wěn)定，陰虛火旺之象不明顯時(shí)，去黃芩、梔子等苦寒之屬，火熱日久必傷陰津，故以女貞子、枸杞子等滋補(bǔ)肝腎之陰，以培其本。