吳金容 宋正己

云南省第一人民醫(yī)院消化內科，云南昆明 650032

嗜酸細胞性胃腸炎（eosinophilic gastroenteritis，EGE）是嗜酸性胃腸道疾病中的一種，嗜酸性胃腸道疾病還包括嗜酸性食管炎、嗜酸細胞性胃炎、嗜酸細胞性腸炎和嗜酸細胞性結腸炎[1]。EGE在臨床上較少見，可發(fā)生在嬰兒到老年人的任何年齡段，發(fā)病高峰年齡為30～50歲[2]。其發(fā)病機制可能與食物過敏反應相關[3]。臨床表現以腹痛常見，可伴或不伴外周血嗜酸性粒細胞（eosinophils，EOS）增高。其臨床診斷是以病理為主，同時需排除其他繼發(fā)消化道EOS增多疾病。治療方面以飲食治療為基礎、糖皮質激素作為一線藥物，近年來出現針對發(fā)病機制的生物制劑治療，但尚缺少充分的循證醫(yī)學依據，故針對EGE的最佳治療方法目前仍無定論，需要進一步探索。

1 流行病學

EGE在臨床上較少見，1937年由Kaijser[4]初次報道，過去10年EGE患病率呈陡然上升趨勢[5-6]。2016年Jensen等[7]進行的流行病學研究報道，美國EGE的標準化患病率為8.4/100000人，以5歲以下兒童多見，女性患病率高于男性。Mansoor等[8]進行了一項基于美國人群的研究，顯示美國EGE總體患病率為5.1/100000人，女性占57.7%，與Jensen等[7]的研究相似，其中，高加索人患病率高達77.5%。在嗜酸性胃腸道疾病的幾種類型中，嗜酸性食管炎在西方國家更普遍，EGE則更常見于亞洲國家[9]。日本Kinoshita等[10]研究表明，日本EGE的患病率是嗜酸性食管炎的5.5倍，與其他亞洲國家的報道類似?，F國內尚無關于EGE的大宗研究，其準確發(fā)病率尚不清楚。

2 病因及發(fā)病機制

EGE具體發(fā)病機制不明，可能由IgE介導的過敏反應和2型輔助性T細胞（type 2 helper T cell，Th2）參與的變態(tài)反應共同介導完成[11-12]。食物過敏原被認為是觸發(fā)和加重胃腸道功能障礙的因素[3]。一方面，食物過敏原通過誘發(fā)B細胞產生大量IgE，進而刺激嗜堿性粒細胞及肥大細胞發(fā)生脫顆粒反應，釋放組胺、白三烯等炎癥遞質；另一方面，食物抗原通過誘發(fā)Th2細胞增殖活化，釋放白介素-4（interleukin，IL-4）、IL-5等細胞因子[13]，通過以上兩種通路途徑共同促進EOS的增殖、活化及脫顆粒反應，釋放眾多顆粒蛋白，如嗜酸性粒細胞陽離子蛋白（eosinophil cationic protein，ECP）、主要堿性蛋白（major basic protein，MBP）、嗜酸性粒細胞衍生神經毒素（eosinophil-derived neurotoxin，EDN）和嗜酸性細胞過氧化物酶（eosinophil peroxidase，EPO），這些顆粒蛋白共同導致胃腸道黏膜的損傷，同時，活化的EOS能夠分泌大量的促炎細胞因子，如IL-4、IL-5、IL-13、集落刺激因子和嗜酸性粒細胞趨化因子，正反饋促進EOS的產生及向炎癥部位趨化，IL-5則特異性促進EOS向消化道轉移[14]，活化的EOS還可釋放轉化生長因子-β1參與纖維化和重塑。Song等[15]研究探討了嗜酸性粒細胞趨化因子受體（CCR3）在嗜酸性胃腸道疾病發(fā)生發(fā)展中的作用。該研究表明，在食物過敏原誘導的胃腸道嗜酸性炎癥的小鼠模型中，抗CCR3抗體顯著減輕了嗜酸性炎癥、黏膜損傷和腹瀉的嚴重程度。

3 臨床表現

EGE患者臨床表現多樣，缺乏特異性，腹痛是患者最常見的主訴。根據EOS浸潤胃腸壁部位和層次的不同，Klein等[16]將EGE的臨床表現分為3型，①黏膜型：最常見，以消化系統(tǒng)癥狀為主，如反復發(fā)作的腹痛、腹瀉、惡心、嘔吐，病變廣泛時可出現消化道出血、消化和吸收不良、蛋白丟失性腸病等；②肌層型：表現為胃腸壁增厚、僵硬導致幽門或小腸梗阻；③漿膜型：以漿膜增厚并伴有EOS明顯升高的腹腔積液為特征，部分患兒可有生長發(fā)育遲緩以及青春期推遲等表現；Chang等[17]研究提示EGE疾病的類型已在由漿膜型逐步向黏膜層轉變。研究報道[9]，亞洲人和高加索人的胃腸道癥狀可能存在差異，這可能是由于感染因素（如幽門螺桿菌）的流行程度以及飲食習慣的差異所致。

4 輔助檢查

4.1 實驗室檢查

血常規(guī)可為EGE提供有效線索。約70%的EGE患者伴有外周血EOS的升高[6]，漿膜型EGE較其他亞型有著更高的嗜酸性粒細胞絕對值（absolute eosinophilic counts，AECs）[18]，小腸受累的EGE患者AECs也顯著升高[10]。Hui等[19]研究發(fā)現AECs升高是EGE發(fā)生并發(fā)癥或嚴重疾病相關的獨立因素。復發(fā)患者通?？梢夾ECs升高，故其可以用于評估疾病復發(fā)可能[20]。最近有研究[21]顯示，嗜酸性粒細胞趨化因子-3（eotaxin-3）與內鏡表現及組織學特征有較強的相關性，聯合檢測eotaxin-3、CCL26、重組人胸腺活化調節(jié)趨化因子和IL-5對EGE的診斷和病情活動性監(jiān)測具有較高的敏感度（100%）和特異度（72%），表明分子診斷是一種具有前途且靈敏的疾病診斷和監(jiān)測方法。

4.2 影像學檢查

EGE患者的影像表現無特異性，但對于排除其他疾病具有一定意義。X線鋇劑消化道造影對于消化道明顯狹窄、明顯黏膜病變及消化道整體表現有參考意義。CT、MRI及多普勒彩色超聲檢查廣泛用于疾病的診斷和鑒別診斷。EGE患者腹部CT可見胃腸壁的增厚、結節(jié)樣改變、腸腔狹窄及腹腔積液[22]等表現，Brandon等[23]報道，兒童EGE患者CT掃描結果類似于克羅恩病，可見以盲腸或回腸末端為主的結腸壁增厚，漿膜受累可表現為腸壁向心性增厚和腹腔積液。

4.3 內鏡檢查及活組織檢查

病理活檢陽性是診斷EGE的必備條件。EGE患者內鏡可見胃腸壁黏膜充血腫脹、糜爛、潰瘍和息肉等，但缺乏特異性。Ashitani等[24]研究認為小腸絨毛變平可能是EGE的一個特征性內鏡表現。有研究指出[19]，確診為EGE的64例患者中，有高達59例患者（92.2%）腸鏡檢查結果正常，因此懷疑EGE時，內鏡表現無論正常或異常均應取材活檢，對于一些高度懷疑EGE但初次病檢結果為陰性的患者，應再次內鏡檢查并且多處（≥6處）、多點甚至深挖活檢，必要時可重復胃腸鏡活檢[25]。同時需注意的是，胃腸道EOS升高可發(fā)生于多種疾病，如藥物或食物過敏、寄生蟲感染、惡性腫瘤、結締組織病、嗜酸性肉芽腫和高EOS綜合征等，臨床工作中應注意甄別是否誤診或合并上述疾病。

5 治療方法

5.1 飲食治療

飲食治療有經驗性和要素飲食療法兩種。當患者有明確過敏原時予針對性剔除，反之可予經驗性剔除6種常見的食物過敏原（牛奶、雞蛋、大豆、小麥、堅果和魚貝類），療程至少4～6周[26]。有報道[27]表明，經驗性飲食療法在西方國家兒科患者中療效顯著。要素飲食療法是指去除所有存在致敏原食物的治療方法，其效果肯定，但存在費用高、患者依從性差等弊端而難以長期維持。

5.2 藥物治療

5.2.1 糖皮質激素 潑尼松是治療EGE的一線藥物，通過誘導EOS凋亡和抑制趨化發(fā)揮作用，口服潑尼松0.5～1 mg/（kg·d）在2～14 d后癥狀明顯改善，維持6～8周后逐漸減量至停藥，復發(fā)患者需長期低劑量5～10 mg/d維持治療[28]。因長期全身激素治療帶來的許多不良反應，尋求激素替代治療或無激素治療就顯得十分有益，研究證實[29]，布地奈德作為一種更安全的藥物治療EGE有效，大多數成年患者服用布地奈德9 mg/d后可達臨床緩解，長期維持治療劑量為3～6 mg/d。Kennedy等[30]研究顯示布地奈德口服腸溶制劑對累及回腸或右半結腸的兒童患者有效。Fang等[31]研究發(fā)現布地奈德的療效與潑尼松類似。由于EGE有一定的自發(fā)緩解率，且激素治療副作用較多，因此并非每位EGE患者都需進行全身激素治療，尤其是對于輕癥的患者。

5.2.2 肥大細胞穩(wěn)定劑 色甘酸鈉作為一種肥大細胞穩(wěn)定劑，能抑制組胺、白三烯及血小板激活因子等炎性遞質的釋放，同時也可減少小腸對抗原的吸收[1]，治療EGE劑量為每次200 mg，每天4次，多與其他藥物聯合使用。

5.2.3 抗組胺藥 酮替芬是一種H1受體拮抗劑，通過阻斷Ca2+通道阻止肥大細胞脫顆粒而發(fā)揮作用，也可用于兒童難治性EGE的輔助治療，推薦劑量為2～4 mg/d。

5.2.4 白三烯受體拮抗 孟魯司特選擇并競爭性拮抗半胱氨酰白三烯D4受體，抑制EOS募集和趨化，安全性較好，單用或聯合小劑量激素[29]對難治性EGE的誘導緩解及維持治療均有效[32]，推薦劑量為5～10 mg/d，部分患者經孟魯司特單純抗過敏治療可達癥狀緩解或消失。

5.2.5 免疫調節(jié)劑 部分難治性或激素依賴型EGE患者，可加用免疫抑制劑硫唑嘌呤，推薦起始劑量為2～2.5 mg/（kg·d），通過抑制嘌呤合成最終影響DNA/RNA的合成，同時還可減少T細胞和B細胞的產生[33]，病例報道證實了硫唑嘌呤治療EGE的積極效果[34]。

5.2.6 新療法：生物制劑 生物制劑通過精準作用于信號通路上的靶點來抑制炎癥反應。美泊利單抗通過抑制IL-5介導的信號通路的活化以減少組織AECs。奧馬珠單抗是一種IgE單抗，可用于過敏性哮喘和季節(jié)性變應性鼻炎等變態(tài)反應性疾病。一項臨床試驗顯示[35]，使用奧馬珠單抗治療EGE患者的外周血AECs顯著減少，但組織AECs下降不明顯，表明單純阻斷IgE對EGE療效有限。英夫利西單抗作為一種人鼠嵌合型單抗，通過拮抗腫瘤壞死因子α活性發(fā)揮作用，目前多用于治療類風濕性關節(jié)炎及克羅恩病，僅零星的案例報道治療EGE有效[36]，生物制劑對EGE的療效還需更多的研究進一步證實。

5.3 糞菌移植

研究報道[37]，糞菌移植已證實在EGE治療中有效，尤其對于長期腹瀉的患者，能迅速改善癥狀。

5.4 手術治療

對于大多數的EGE患者，內科保守治療即可達到臨床甚至組織學緩解。對于產生狹窄梗阻等并發(fā)癥的患者，可行內鏡擴張術。對于更嚴重狹窄、消化道穿孔，可考慮手術切除狹窄部分并吻合。對于診斷不明顯或高度懷疑合并惡性腫瘤的患者，也可考慮腹腔鏡術或開腹探查并取標本活檢。

6 預后

EGE具有一定自限性，總體預后較好，有學者對確診為EGE的43例患者長期隨訪發(fā)現，約40%患者治療后未再復發(fā)，37%患者癥狀反復，約20%轉為慢性[18]。未報道出現惡變傾向，腸梗阻是較為嚴重的并發(fā)癥，鮮有死亡病例報道。

7 總結與展望

EGE是一種臨床少見的慢性消化系統(tǒng)疾病，EGE的病因和發(fā)病機制仍不清楚，臨床表現無特異性，極易漏診、誤診。臨床上對于外周血EOS增多、存在過敏史或變態(tài)性疾病、反復發(fā)作胃腸道癥狀且對癥治療效果不佳或不明原因腹水患者，應警惕EGE的可能，盡早診斷和治療。對于部分外周血EOS正常的患者，仍應完善胃腸鏡下的多點活檢。該病以飲食治療、糖皮質激素、抗過敏治療、生物制劑等內科保守治療為主，在內科保守治療無效或與其他疾病鑒別時考慮手術治療。目前已證實過敏原與EGE的病因關系、進一步研究EGE機制、尋找易感基因、合理預防和增加治療選擇方法都有待大量的深入研究來明確，均有可能成為未來的研究方向。