柯 紅，羅 瀟，陳 玲，黃青霞

華法林是一種歷史悠久且應(yīng)用廣泛的抗凝藥物，在心房顫動及腦卒中的預(yù)防中具有顯著臨床價值，即使隨著新型口服抗凝藥物的研發(fā)和推廣，華法林在心房顫動病人抗凝管理中的價值和地位仍不能被完全取代，尤其是當(dāng)病人合并腎功能不全、中重度瓣膜疾病等臨床情況抑或經(jīng)濟條件欠佳時，華法林的價值更凸顯[1]。新近指南推薦根據(jù)華法林抗凝治療穩(wěn)定性(TTR)和抗凝強度2個指標(biāo)評估其抗凝有效[2]，抗凝強度通常以國際標(biāo)準(zhǔn)化比值(INR)是否達標(biāo)進行評判，關(guān)于抗凝強度的研究已然十分成熟[3]。然而關(guān)于計算和評判華法林抗凝治療穩(wěn)定性方面的研究卻極少見，2018心房顫動管理指南[2]中推薦TTR的達標(biāo)界點為65%，2021心房顫動管理指南[4]則將這一指標(biāo)上升至70%，指南對于TTR管理的建議更改凸顯了該指標(biāo)對于臨床管理的重要價值和不確定性，同時由于該指標(biāo)的計算方法缺乏“金標(biāo)準(zhǔn)”、計算流程復(fù)雜、隨訪依從性差等原因?qū)е略擃惒∪说碾S訪管理難度頗大。目前針對華法林TTR的計算方法主要有兩種[2,5-6]：一種是隨訪周期內(nèi)的次數(shù)達標(biāo)百分比，另一種是根據(jù)香港大學(xué)于2015年自主研發(fā)的HKU AF CAL[7]應(yīng)用軟件計算所得的達標(biāo)天數(shù)百分比；然而該軟件由于系統(tǒng)維護和應(yīng)用過程中的部分原因未能大面積推廣使用，目前學(xué)術(shù)界也未見關(guān)于該應(yīng)用軟件數(shù)據(jù)校正的高質(zhì)量研究，因此關(guān)于華法林的TTR計算方法一直存在較多爭議。如何在臨床管理的隨訪過程中進行動態(tài)的TTR監(jiān)測與計算顯得尤為重要，使用何種方法能夠進一步促進該類病人的TTR達標(biāo)也值得深思。本研究將假設(shè)擬定現(xiàn)有廣泛使用的傳統(tǒng)次數(shù)達標(biāo)計算法作為TTR計算的“假設(shè)金標(biāo)準(zhǔn)”，分析比較團隊提出的平均INR浮動次數(shù)達標(biāo)計算法(簡稱浮動次數(shù)達標(biāo)計算法)對TTR計算和臨床管理的應(yīng)用價值，同時深入分析華法林治療隨訪臺賬的建立對促進TTR達標(biāo)起到的作用。

1 資料與方法

1.1 一般資料 回顧性分析2018年1月—2019年12月就診于九江市第一人民醫(yī)院的455例臨床病人(共計監(jiān)測INR 5 606次)的一般資料，根據(jù)指南中推薦的TTR計算方法要求以及研究目的對上述對象進行篩選，最終納入92例符合研究標(biāo)準(zhǔn)的病人作為研究對象，其中男43例，女49例，年齡18～91(66.29±11.80)歲，所有對象研究和計算周期均取1年。研究對象納入標(biāo)準(zhǔn)：①符合國內(nèi)外指南中對非瓣膜性持續(xù)性心房顫動診斷的定義[2,8]；②長期堅持服用華法林；③具有門診或住院隨訪建檔的病人。排除標(biāo)準(zhǔn)：①惡性腫瘤、嚴重肝腎功能不全、出血風(fēng)險分層高危、血小板明顯減少或增多(包括使用可能造成血小板計數(shù)明顯波動的藥物使用病例)、隨訪過程中有大血管等手術(shù)史的病人[9-10]；②瓣膜性心房顫動病人以及合并使用其他明顯影響華法林抗凝作用的藥物；③隨訪總次數(shù)<10次、隨訪周期<6個月、前6周隨訪次數(shù)<3次、前2次隨訪間隔超過1個月的病人；④既往合并肺栓塞或靜脈血栓的病人；⑤嚴重的精神障礙病人[5,11-12]。

1.2 TTR的計算方法以及隨訪臺賬的建立和使用方法

1.2.1 傳統(tǒng)次數(shù)達標(biāo)計算法 目前應(yīng)用最廣泛的TTR計算方法，2018心房顫動管理指南推薦[2]TTR>65%為抗凝穩(wěn)定性達標(biāo)，即所謂的華法林高質(zhì)量抗凝；研究顯示INR在治療目標(biāo)范圍內(nèi)的時間越長，華法林療效越明顯。其計算方法為選擇隨訪周期不少于6個月的INR監(jiān)測值進行計算，排除最初6周的INR后，計算剩余隨訪過程中INR達標(biāo)次數(shù)所占百分比；計算過程中根據(jù)指南建議將以下情況視作TTR未達標(biāo)病例：①TTR<65%；②6個月內(nèi)有2次INR>5.0或有1次INR>8.0；③6個月內(nèi)有2次INR<1.5。本研究暫以2018版心房顫動管理指南推薦的定義進行研究計算，而該指標(biāo)在2021版心房顫動管理指南[4]中已調(diào)整為70%。

1.2.2 浮動次數(shù)達標(biāo)計算法 在臨床管理中筆者及團隊醫(yī)生發(fā)現(xiàn)即使指南推薦的INR控制范圍為2.0～3.0，但是臨床實際情況往往會稍作調(diào)整。有研究顯示短期內(nèi)的觀察未發(fā)現(xiàn)當(dāng)INR 1.8～2.0或3.0～3.3時對應(yīng)的腦卒中或出血風(fēng)險顯著增加[3]；國內(nèi)外也有許多學(xué)者提出INR可以根據(jù)病人的實際病情略作寬松調(diào)整。陳靜文等[13]提出INR 1.8～2.5對于>80歲的病人是安全有效且能達到卒中預(yù)防效果；Niznik等[14]則指出當(dāng)INR<3.5時出血風(fēng)險不會顯著增加?；诖?，團隊提出了浮動次數(shù)達標(biāo)計算法的概念。其具體計算過程為：將隨訪1年內(nèi)的所有INR取平均值，波動范圍設(shè)置為±0.5，即在INR平均值上下0.5范圍內(nèi)浮動的INR均視為達標(biāo)INR，進而計算所有達標(biāo)次數(shù)(包括前6周的INR數(shù)據(jù))在所有隨訪INR總次數(shù)中的百分比得出TTR。

1.2.3 隨訪臺賬的建立和使用 華法林治療隨訪臺賬是本團隊根據(jù)臨床及隨訪過程中可能存在的各類影響華法林抗凝穩(wěn)定性的因素、隨訪時間、隨訪內(nèi)容等建立的一項表單問答式臺賬記錄[15]；其主要目的在于定期通過語音電話和視頻等方式監(jiān)督提醒病人服藥、調(diào)研影響病人服藥的各類情況和生活方式等資料，具體內(nèi)容包括服藥劑量、服藥時間、服藥周期、服藥當(dāng)天的飲食結(jié)構(gòu)、是否飲酒、是否有其他藥物合并使用情況、是否有計劃定期抽血復(fù)查等[16]；團隊設(shè)置的隨訪間隔為1周、周期為1年，后期根據(jù)隨訪過程計算所得的TTR做出具體調(diào)整。

1.3 觀察指標(biāo) 用傳統(tǒng)次數(shù)達標(biāo)計算法、浮動次數(shù)達標(biāo)計算法對TTR進行計算，TTR計算方法為INR在目標(biāo)范圍內(nèi)的次數(shù)占所有INR測量總次數(shù)的百分占比，TTR的單位以%表示。

2 結(jié)果

2.1 兩種計算方法各自所得TTR分析 本研究92例病人中，男43例，年齡(63.70±13.37)歲，總隨訪次數(shù)(14.72±3.85)次；女49例，年齡(68.57±9.82)歲，總隨訪次數(shù)(13.73±3.55)次。本研究結(jié)果顯示，浮動次數(shù)達標(biāo)計算法所得TTR為(60.48±18.21)%，傳統(tǒng)次數(shù)達標(biāo)計算法所得TTR為(59.49±18.81)%，經(jīng)比較差異無統(tǒng)計學(xué)意義(t=-1.852，P=0.067)。

2.2 兩種計算方法的一致性檢驗和浮動計算法的準(zhǔn)確性檢驗 對上述兩種方法進行的一致性檢驗顯示，以傳統(tǒng)次數(shù)達標(biāo)計算法作為“假設(shè)金標(biāo)準(zhǔn)”，浮動次數(shù)達標(biāo)計算法的差值均值距離0值參考線為5.11%，差值的95%以上均位于95%一致性檢驗界限范圍內(nèi)(-11.011，9.031)，Bland-Altman圖顯示傳統(tǒng)次數(shù)達標(biāo)計算法與浮動次數(shù)達標(biāo)計算法具有較好的一致性。ROC曲線顯示浮動次數(shù)達標(biāo)計算法的曲線下面積和95%置信區(qū)間為0.970[0.942,0.998]，提示浮動次數(shù)達標(biāo)計算法具有良好的準(zhǔn)確性。詳見圖1、圖2。

圖1 兩種計算方法的一致性檢驗

圖2 兩種計算方法的準(zhǔn)確性檢驗

2.3 隨訪臺賬的建立與TTR的達標(biāo)率 按是否建立隨訪臺賬進行分組，建立隨訪臺賬47例，未建立隨訪臺賬45例，兩組性別、年齡等比較差異無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05)，具有可比性；無論使用傳統(tǒng)次數(shù)達標(biāo)計算法還是平均INR值浮動次數(shù)達標(biāo)計算法，建立隨訪臺賬在TTR的穩(wěn)定性達標(biāo)率管理上均起到了較大的促進作用，建立隨訪臺賬群體的TTR達標(biāo)率高于未建立隨訪臺賬的群體(P<0.001)。詳見表1。

表1 是否建立華法林治療隨訪臺賬病人兩種計算方法所得TTR達標(biāo)率比較 單位：%

3 討論

3.1 關(guān)于現(xiàn)有TTR計算方法以及指南更新的再思考 2018版本的心房顫動管理指南及之前的各類文獻中曾多次提及將TTR≥65%視為達標(biāo)即所謂的華法林抗凝高質(zhì)量，許多學(xué)者和團隊也多次在臨床隨訪過程中告知患方注意關(guān)注該指標(biāo)并多次應(yīng)用該指標(biāo)對病人的依從性、達標(biāo)率等進行評判，然而關(guān)于“65%應(yīng)該如何計算和校正”這一主題的研究卻極少見甚至可以說止步不前[14,17-18]。中國心房顫動注冊研究成果[5]顯示，國人的高質(zhì)量華法林抗凝達標(biāo)率僅為15%左右[19]，該數(shù)據(jù)在國內(nèi)其他團隊類似研究中的流行病學(xué)調(diào)查結(jié)果為12%～19%[6]。本研究在統(tǒng)計過程中發(fā)現(xiàn)在篩選范圍內(nèi)的455例病人中，TTR≥65%的僅有67例(達標(biāo)率14.73%)；而該指標(biāo)在加拿大和土耳其的臨床調(diào)研中分別高達57.1%和68.8%[6,20]；對于國人TTR達標(biāo)率低下這一現(xiàn)狀不容樂觀。如果以2021版本指南推薦的TTR達標(biāo)率70%計算，國人TTR達標(biāo)率則更低，指南的更新再一次凸顯了TTR的重要意義，同時管理數(shù)據(jù)的前移也體現(xiàn)了國內(nèi)專家對于心房顫動抗凝治療達標(biāo)的上游管理理念，以數(shù)據(jù)促管理、用管理促達標(biāo)，這也是實現(xiàn)“健康中國2030”的重要體現(xiàn)[21]。

現(xiàn)有的關(guān)于TTR的計算方法主要有兩種：第一種計算方法是以香港大學(xué)自主研發(fā)的HKU AF CAL[1,3]軟件為代表的依靠智慧化醫(yī)學(xué)經(jīng)過統(tǒng)計建模得出對應(yīng)方程式計算所得，這類方法可以籠統(tǒng)的稱為應(yīng)用軟件計算法，這類方法的建模依據(jù)主要來源于單個中心研究或部分既往數(shù)據(jù)庫模擬建模設(shè)計，不可避免地存在代表性差、樣本量小的缺點，在此不做贅述。另一種是沿用多年的傳統(tǒng)次數(shù)達標(biāo)計算法，該方法計算簡便，較為適合臨床簡易統(tǒng)計和病人教育推廣，但由于華法林的藥理作用受到基因多態(tài)性以及多種食物、藥物的影響[22-23]。因此，真實世界中的華法林INR波動遠遠超出我們的想象，而病人測量所得的INR可能只能反映出抽血測量前后幾天內(nèi)的真實情況，對于隨訪時間動態(tài)性的觀測則十分欠缺，同時該方法過于機械地遵循“INR范圍2.0～3.0”這一標(biāo)準(zhǔn)，對于老齡病人和出血風(fēng)險較大以及部分其他臨床情況的病人并非完全適用。

3.2 浮動次數(shù)達標(biāo)計算法的提出和應(yīng)用價值 本研究結(jié)果顯示，浮動次數(shù)達標(biāo)計算法所得結(jié)果與傳統(tǒng)次數(shù)達標(biāo)計算法具有良好的一致性且準(zhǔn)確性高。本研究遵循現(xiàn)有的“次數(shù)達標(biāo)”計算理念，在既往TTR計算方法的基礎(chǔ)上，創(chuàng)新設(shè)計了浮動次數(shù)達標(biāo)計算法，浮動次數(shù)達標(biāo)計算法的最大優(yōu)點在于更加個體化和個性化地制定屬于每例病人的適宜INR范圍，相比于傳統(tǒng)達標(biāo)次數(shù)計算法而言可以更加靈活的用于不同臨床合并情況的病人護理管理；而浮動次數(shù)達標(biāo)計算法設(shè)置的±0.5的范圍與現(xiàn)有華法林抗凝強度INR 2.0～3.0這一達標(biāo)條件允許的波動范圍不謀而合；浮動次數(shù)達標(biāo)計算法的應(yīng)用可能也將更加貼合不同臨床合并情況的各類病人。平均值的應(yīng)用加上浮動范圍的設(shè)置可能會使得該方法成為一種適用范圍更加廣泛的新型TTR計算方法。

3.3 隨訪臺賬的建立及其在臨床及護理管理和隨訪過程中的應(yīng)用現(xiàn)狀分析 國內(nèi)外眾多臨床研究中均提出華法林隨訪臺賬的建立、華法林?？崎T診的設(shè)定、抗凝和卒中預(yù)防?？漆t(yī)師的培訓(xùn)與設(shè)崗等手段均有利于促進華法林TTR的提高[12,24]。而隨訪臺賬的建立在臨床隨訪管理中具有“可操作性強、計算培訓(xùn)易、實現(xiàn)空間大、醫(yī)患溝通好、投入成本低”的特點，值得廣大同仁相互借鑒學(xué)習(xí)并優(yōu)先貫徹實施。本研究結(jié)果顯示，隨訪臺賬的建立能促進TTR的提升和達標(biāo)。本管理團隊在建立實行華法林隨訪臺賬的過程中發(fā)現(xiàn)幾點疑惑和值得提升改進的地方：①如何在隨訪過程中提高患方的認知意識。隨訪過程中團隊發(fā)現(xiàn)許多病人和家屬對使用華法林的原因、目標(biāo)、隨訪監(jiān)測參數(shù)等了解甚少，如何像普及“高血壓三率”[25]那般以提升病人對華法林和華法林TTR的認知值得努力和深思。②現(xiàn)有指南推薦TTR的計算。指南要求TTR的計算不少于6個月的INR監(jiān)測數(shù)據(jù)且去除前6周的數(shù)據(jù)，對于這一點本團隊認為仍有待商榷和改進。首先，由于疾病診斷的確立以及病人的隨訪依從性難以符合理想狀態(tài)下的精準(zhǔn)和統(tǒng)一，比如對于“隨訪周期大于6個月但隨訪次數(shù)明顯不足”以及“隨訪周期小于6個月但是隨訪依從性良好且隨訪INR次數(shù)足夠多”的病人而言，“6個月”這一標(biāo)準(zhǔn)是否合理值得大家思索。其次，關(guān)于“去除前6周數(shù)據(jù)”這一定義，本團隊認為也存在合理性和不足，合理的方面在于去除了病人在初始階段由于藥物代謝不穩(wěn)定以及調(diào)整藥物帶來的INR波動對TTR計算導(dǎo)致的影響[1]；但其不足之處在于忽略了部分前期INR已然調(diào)整和控制良好的病人，隨訪過程中團隊發(fā)現(xiàn)該部分病人可能由于前期INR已經(jīng)多次達標(biāo)可能在后期的隨訪過程中逐漸延長隨訪間隔周期[14]，而由此帶來的TTR計算誤差則難以避免；同樣給隨訪中各項指標(biāo)參數(shù)的計算確立帶來了困難和挑戰(zhàn)。③關(guān)于隨訪臺賬的內(nèi)容設(shè)定。隨訪過程中部分病人和家屬對于隨訪團隊的部分調(diào)研問題持保守甚至拒絕回答狀態(tài)，這對臨床治療、隨訪等管理工作造成了極大不便甚至阻力，筆者呼吁廣大同道共同努力進一步確定設(shè)置具有臨床和護理實用價值的隨訪參數(shù)并有效對病人進行科普教育，進而在地區(qū)范圍內(nèi)甚至多個醫(yī)療單元中建立一份共同的臨床管理隨訪問卷，通過數(shù)據(jù)庫平臺共享等方式以期在智慧醫(yī)學(xué)和電子醫(yī)學(xué)為背景下的醫(yī)學(xué)發(fā)展中為實現(xiàn)華法林的精準(zhǔn)抗凝治療以及提升TTR的達標(biāo)率而努力。