侯宇碩 熊向樂 吳永非

1 河南省汝陽縣人民醫(yī)院腫瘤內(nèi)科，汝陽縣 471200；2 河南省洛陽市中心醫(yī)院腫瘤內(nèi)科，洛陽市 471000

原發(fā)性肝癌(primary hepatic carcinoma, PHC)是常見的一種惡性腫瘤，患者發(fā)病初期臨床癥狀不明顯，確診時大多已處于中晚期，錯過了根治性手術治療的最佳時間[1]。載藥微球經(jīng)導管肝動脈化療栓塞術(transcatheter arterial chemoembolization，TACE)是一種治療腫瘤的新型介入方法，放化療藥物可直達病灶使局部藥物濃度顯著提高，在外周血藥物濃度較低的情況下仍能有效地殺滅腫瘤細胞，從而減少不良反應的發(fā)生，相較于傳統(tǒng)TACE療法其療效更佳[2]。阿帕替尼能夠有效地降低血管內(nèi)皮生長因子水平，抑制腫瘤血管生成，在晚期胃癌、食管癌、肝癌患者的治療中已得到有效應用。本研究探討載藥微球TACE療法聯(lián)合阿帕替尼治療PHC患者的臨床效果及對患者肝功能、血清甲胎蛋白(alpha fetoprotein, AFP)、熱激蛋白(heat shock protein, HSP)90α水平的影響，現(xiàn)將結果報告如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料 選取2017年4月至2018年5月在汝陽縣人民醫(yī)院和洛陽市中心醫(yī)院接受治療的PHC患者82例為研究對象。納入標準：(1)符合《原發(fā)性肝癌診療規(guī)范(2019年版)》[3]中PHC診斷標準，經(jīng)肝臟穿刺確診；(2)首次接受治療；(3)患者自愿簽署治療研究知情同意書。排除標準：(1)繼發(fā)性肝癌患者；(2)轉(zhuǎn)移性肝癌患者；(3)伴發(fā)腎臟疾病、心腦血管疾病、肝性腦病、精神類疾病的患者；(4)存在介入治療禁忌證、化療禁忌證的患者；(5)卡氏評分<70分的患者；(6)合并其他惡性腫瘤的患者；(7)預計生存周期<3個月的患者。采用隨機數(shù)字表法將患者分為常規(guī)組和觀察組，每組41例。常規(guī)組患者中女性13例、男性28例；年齡43～67歲，平均(54.22±5.51)歲；其中有13例酒精性肝病病史、有7例丙型肝炎病史、有21例乙型肝炎病史；巴塞羅那臨床肝癌分期B期31例、C期10例。觀察組患者女性10例、男性31例；年齡45～66歲，平均(55.38±5.09)歲；其中有16例酒精性肝病病史、有4例丙型肝炎病史、有21例乙型肝炎病史；巴塞羅那臨床肝癌分期B期28例、C期13例。兩組患者的性別、年齡等一般資料比較，差異均無統(tǒng)計學意義(均P>0.05)。本研究經(jīng)汝陽縣人民醫(yī)院和洛陽市中心醫(yī)院醫(yī)學倫理委員會審核批準。

1.2 方法

1.2.1 常規(guī)組 在給予營養(yǎng)支持、護肝、抗感染等常規(guī)治療的基礎上，采用載藥微球TACE療法治療：局麻下采用改良Seldinger技術行經(jīng)皮股動脈穿刺，選用5F RH導管或5FYashiro導管分別插管至腸系膜上動脈與肝固有動脈，注射非離子型對比劑碘海醇進行門靜脈、肝動脈造影，造影圖像3幀/s；確定腫瘤位置后通過微導管將載藥微球(江蘇蘇州迦利生生物科技有限公司)注入肝癌組織供血動脈，中斷肝癌組織血液供應，釋放化療藥物攻擊腫瘤。每月進行TACE療法1次，共治療3次。

1.2.2 觀察組 在常規(guī)組患者治療的基礎上，給予阿帕替尼(江蘇恒瑞醫(yī)藥股份有限公司)治療。在進行載藥微球TACE療法后3 d開始，餐后30 min用溫開水送服阿帕替尼，0.25 g/次，1次/d。若出現(xiàn)嚴重不良反應則減少劑量或停藥，停藥時間控制在1個月內(nèi)，待不良反應減輕或消失后繼續(xù)服藥，直至最后1次載藥微球TACE療法前3 d。

1.3 觀察指標

1.3.1 臨床療效 治療3個月后參照文獻[4]評估臨床療效：病灶完全消失，維持時間在4周以上為完全緩解；病灶長徑、短徑乘積下降>50%為部分緩解；病灶長徑、短徑乘積下降≤50%，或提高≤25%為穩(wěn)定；病灶長徑、短徑乘積提高>25%，或產(chǎn)生新病灶為進展。疾病控制率=(部分緩解例數(shù)+完全緩解例數(shù)+穩(wěn)定例數(shù))/總例數(shù)×100%。

1.3.2 肝功能及血清學指標 治療前、治療3個月，分別抽取患者空腹靜脈血5 mL，利用生化分析儀(日本日立株式會社，7600型)檢測總膽紅素(total bilirubin, TBIL)、血清ALT水平；采用電化學發(fā)光法檢測血清AFP、HSP90α水平。

1.3.3 不良反應 比較兩組患者治療期間血壓升高、聲音嘶啞、手足綜合征、心臟毒性、上消化道出血等不良反應的發(fā)生情況。

1.3.4 無進展生存期 療程結束后隨訪患者24個月，比較兩組患者的無進展生存期。

1.4 統(tǒng)計學處理 利用SPSS 22.0統(tǒng)計學軟件分析數(shù)據(jù)，服從正態(tài)分布的計量資料以x±s表示，組間比較采用t檢驗，組內(nèi)治療前后比較采用配對t檢驗；不服從正態(tài)分布的計量資料以中位數(shù)(M)表示，組間比較采用Mann-Whitneyu檢驗；計數(shù)資料以%表示，組間比較采用χ2檢驗。以P<0.05為差異有統(tǒng)計學意義。

2 結 果

2.1 兩組患者疾病控制率的比較 治療3個月后，觀察組患者的疾病控制率(100.00%)高于常規(guī)組(85.37%)(P<0.05)。見表1。

表1 兩組患者疾病控制率的比較 [n(%)]

2.2 兩組患者治療前后肝功能的比較 治療前，兩組患者的血清ALT、TBIL水平比較，差異無統(tǒng)計學意義(均P>0.05)；治療3個月后，兩組患者的血清ALT、TBIL水平均下降，且觀察組患者的水平低于常規(guī)組(均P<0.05)。見表2。

表2 兩組患者治療前后肝功能的比較 (x±s)

2.3 兩組患者治療前后血清AFP、HSP90α水平的比較 治療前，兩組患者的血清AFP、HSP90α水平比較，差異無統(tǒng)計學意義(均P>0.05)；治療3個月后，兩組患者的血清AFP、HSP90α水平均下降，且觀察組患者的水平低于常規(guī)組(均P<0.05)。見表3。

表3 兩組患者治療前后血清AFP、HSP90α水平的比較 (x±s)

2.4 兩組患者不良反應發(fā)生情況的比較 治療期間，觀察組患者血壓升高、手足綜合征、心臟毒性、上消化道出血的發(fā)生率均高于常規(guī)組(均P<0.05)。見表4。

表4 兩組患者不良反應發(fā)生率的比較 [n(%)]

2.5 兩組患者無進展生存期的比較 療程結束后，隨訪患者24個月。觀察組患者脫落1例、常規(guī)組患者脫落2例。觀察組患者的中位無進展生存期(18.9個月)大于常規(guī)組(14.2個月)(u=3.462，P=0.024)。

3 討 論

PHC的發(fā)生與遺傳、病毒感染、水土等因素密切相關，臨床治療PHC患者首選外科手術切除，但由于該病起病隱匿、病情發(fā)展迅速，大部分患者被確診時已錯過了手術切除的最佳時機，而對于無法行外科手術切除的PHC患者，采用姑息性療法如TACE療法、放化療等進行治療。

TACE具有安全、微創(chuàng)、高效、靶向的優(yōu)勢，在PHC患者的治療中被廣泛應用。TACE療法將化療藥物通過導管注入患者腫瘤的供血動脈，并使用栓塞劑栓塞血管，可起到切斷腫瘤血液供應、造成腫瘤細胞的壞死從而抑制腫瘤生長的作用。載藥微球作為一種新型化療藥與栓塞劑的載體，其不可降解，生物相容性與血管順應性好，將其應用于TACE療法可取得永久、栓塞完全的效果，可提高TACE療法治療患者的臨床治療效果[5]。但TACE療法后，缺氧、缺血造成的患者血管內(nèi)皮生長因子水平上升，會導致腫瘤復發(fā)、手術失效。阿帕替尼是小分子靶向藥物，可選擇性結合血管內(nèi)皮生長因子受體2，阻斷其與受體信號通路結合，使酪氨酸激酶失活，從而阻止腫瘤血管新生，實現(xiàn)臨床治療目的[6]。

本研究中，常規(guī)組患者接受載藥微球TACE療法治療，觀察組患者在常規(guī)組患者治療的基礎上進行口服阿帕替尼治療。結果顯示，治療3個月后，觀察組患者的疾病控制率(100.00%)高于常規(guī)組(85.37%)；兩組患者的血清ALT、TBIL水平均下降，且觀察組患者的水平低于常規(guī)組；療程結束后，隨訪患者24個月，觀察組患者的中位無進展生存期(18.9個月)長于常規(guī)組(14.2個月)(均P<0.05)。結果提示，載藥微球TACE療法聯(lián)合阿帕替尼治療PHC患者，可顯著地提高患者的疾病控制率，改善患者的肝功能，延長患者的無進展生存期，這與徐新寶等[7]報告的結果相似。

HSP90α、AFP均為一種腫瘤標志物，其中HSP90α作為一種特異的分子伴侶，能與基質(zhì)金屬蛋白酶-2、基質(zhì)金屬蛋白酶-9結合，影響腫瘤細胞的轉(zhuǎn)移與侵襲能力，HSP90α高表達會提高腫瘤細胞的轉(zhuǎn)移與侵襲能力；AFP是一種糖蛋白，主要在胎兒卵黃囊或人體肝細胞中合成，與肝癌的發(fā)生與發(fā)展密切相關[8]。本研究結果顯示，治療3個月后，兩組患者的血清AFP、HSP90α水平均下降，且觀察組患者的水平低于常規(guī)組(均P<0.05)，提示載藥微球TACE療法聯(lián)合阿帕替尼治療PHC患者，可顯著地降低患者血清AFP、HSP90α水平。治療過程中，觀察組患者血壓升高、手足綜合征、心臟毒性、上消化道出血等不良反應的發(fā)生率高于常規(guī)組患者，與謝青云等[9]報告的結果相似，這與阿帕替尼的毒副作用較大有關，提示在治療期間應高度重視化療藥物的毒副作用，并積極進行對癥處理。

綜上所述，載藥微球TACE療法聯(lián)合阿帕替尼治療PHC患者，可降低患者的血清AFP、HSP90α水平，改善患者的肝功能，提高患者的疾病控制率，延長無進展生存期，但可增加不良反應的發(fā)生風險。