龐 湃 馬運(yùn)濤 王 斌

(天津中醫(yī)藥大學(xué)第一附屬醫(yī)院/國(guó)家中醫(yī)針灸臨床醫(yī)學(xué)研究中心,天津,300381)

糖脂代謝是人體生命活動(dòng)中重要的產(chǎn)能物質(zhì)代謝,包括合成代謝和分解代謝2個(gè)過(guò)程,其中合成代謝消耗能量轉(zhuǎn)為有形物質(zhì),而分解代謝消耗有形物質(zhì)產(chǎn)生能量,二者維持平衡以確保機(jī)體的正常功能。陰陽(yáng)學(xué)說(shuō)作為中醫(yī)理論體系的重要組成部分,常用來(lái)分析解讀人體的生長(zhǎng)和代謝過(guò)程?！端貑?wèn)·陰陽(yáng)應(yīng)象大論篇》中“陽(yáng)化氣”“陰成形”理論就是對(duì)機(jī)體生命規(guī)律及物質(zhì)與能量關(guān)系的生動(dòng)描述,“陽(yáng)化氣”是指從有形變?yōu)闊o(wú)形,從靜止變運(yùn)動(dòng)的過(guò)程,“陰成形”則指由無(wú)形變?yōu)橛行?從運(yùn)動(dòng)變靜止的過(guò)程?？梢?jiàn),糖類(lèi)、脂質(zhì)的分解利用、合成儲(chǔ)存與陰陽(yáng)學(xué)說(shuō)中“陽(yáng)化氣”“陰成形”的過(guò)程高度契合[1]。

抑胃肽(Gastric Iinhibitory Peptide,GIP)和胰高血糖素樣肽1(Glucagon-like Peptide,GLP-1)是最主要的2種腸促胰素[2],分別由十二指腸及空腸近端黏膜K細(xì)胞、回腸及結(jié)腸L細(xì)胞產(chǎn)生,作用于胰腺、腦、肝臟等組織,共同協(xié)調(diào)糖脂代謝。通過(guò)對(duì)腸促胰素的進(jìn)一步研究中發(fā)現(xiàn)GIP可刺激白色脂肪組織(White Adipose Tissue,WAT),促進(jìn)脂質(zhì)儲(chǔ)存,合成能量,具有類(lèi)似于“陰成形”的作用,GLP-1則刺激棕色脂肪組織(Brown Adipose Tissue,BAT),促進(jìn)脂質(zhì)分解,增加產(chǎn)熱,具有類(lèi)似于“陽(yáng)化氣”的作用[3],且二者間的動(dòng)態(tài)變化與糖脂代謝的生理、病理過(guò)程存在一定內(nèi)在聯(lián)系,故本文試從中醫(yī)陰陽(yáng)理論淺析現(xiàn)代研究中的GIP與GLP-1在糖脂代謝中的作用關(guān)系。

1 糖脂代謝與陰陽(yáng)理論

《素問(wèn)·陰陽(yáng)應(yīng)象大論》云:“陰陽(yáng)者,天地之道也,萬(wàn)物之綱紀(jì),變化之父母,生殺之本始,神明之府也。”中醫(yī)學(xué)借助陰陽(yáng)的運(yùn)動(dòng)變化描述人體的生理、病理過(guò)程?！饵S帝內(nèi)經(jīng)素問(wèn)譯釋》云:“陽(yáng)的運(yùn)動(dòng),可以化生清氣和能;陰的凝聚,可以構(gòu)成有形的物質(zhì)?！盵4]陰成形是生命的物質(zhì)基礎(chǔ),陽(yáng)化氣是生命的動(dòng)力源泉,有形的精血津液屬陰,無(wú)形的氣衛(wèi)火屬陽(yáng),精血津液轉(zhuǎn)化為氣,賴(lài)于陽(yáng)之氣化,而由氣轉(zhuǎn)化為精血津液則不能脫離陰成形的作用。糖類(lèi)、脂肪猶如精血津液,是水谷化生的精微物質(zhì),在陽(yáng)氣的推動(dòng)下,得以正常輸布,貫注血脈,溫煦肌膚,濡養(yǎng)臟腑百骸,生成人體的臟腑形質(zhì)。

從現(xiàn)代醫(yī)學(xué)的角度來(lái)看,糖類(lèi)、脂肪是生命所需能量的主要供能物質(zhì),其合成和分解的相互協(xié)調(diào)使體內(nèi)的糖脂代謝趨于穩(wěn)定。合成代謝是利用能量的過(guò)程,將化學(xué)能轉(zhuǎn)移到糖類(lèi)、脂肪等化合物中,使產(chǎn)熱減少、物質(zhì)儲(chǔ)存增多、血液津液骨肉等有形成分得到補(bǔ)充,機(jī)體表現(xiàn)出趨靜、抑制、降低、減慢、寒冷等特點(diǎn),類(lèi)似“陰成形”的過(guò)程。而分解代謝是消耗能量的過(guò)程,分解消耗糖類(lèi)、脂肪,使產(chǎn)熱增加、物質(zhì)儲(chǔ)存減少、能量釋放,機(jī)體表現(xiàn)出活動(dòng)、興奮、升高、加快、亢進(jìn)、發(fā)熱等特點(diǎn),類(lèi)似“陽(yáng)化氣”的過(guò)程。由此可見(jiàn),糖類(lèi)、脂質(zhì)的合成儲(chǔ)存、分解利用與人體的“陰成形”“陽(yáng)化氣”的概念高度契合,凡合成代謝相對(duì)高于分解代謝者屬陰,分解代謝相對(duì)高于合成代謝者屬陽(yáng)[5]。

2 GIP、GLP-1的作用機(jī)制

1964年Elrick等[6]研究發(fā)現(xiàn)口服葡萄糖較靜脈輸注葡萄糖血漿胰島素水平顯著升高,從而發(fā)現(xiàn)GIP和GLP-12種腸促胰素。二者皆由腸道內(nèi)分泌細(xì)胞產(chǎn)生,依賴(lài)腸道葡萄糖濃度成比例釋放,作用于胰腺、腦、肝臟等組織,合成與分解飲食中的糖類(lèi)與脂質(zhì),為機(jī)體提供能量并存儲(chǔ)能量。

GIP是由42個(gè)氨基酸組成的多肽,由十二指腸及空腸近端黏膜K細(xì)胞產(chǎn)生,其受體分布在胰腺、脂肪和腦等多種組織[7]。GIP除促進(jìn)胰島素分泌之外,對(duì)胰島α細(xì)胞具有雙重作用:在正常和低血糖狀態(tài)下促胰高血糖素分泌,在高血糖狀態(tài)下抑制胰高血糖素分泌[8]。GIP受體在WAT中表達(dá)[9],GIP可刺激WAT擴(kuò)張,促進(jìn)脂肪細(xì)胞肥大和脂肪細(xì)胞增殖,從而降低游離脂肪酸,增加葡萄糖攝取和脂質(zhì)的存儲(chǔ),提高脂質(zhì)緩沖能力,在保持功能的同時(shí)容納剩余能量的積累,減少異位脂肪堆積,改善肝臟、胰腺、骨骼肌等部位的胰島素抵抗。GIP受體亦在中樞神經(jīng)系統(tǒng)弓狀核、室旁核和背內(nèi)側(cè)核、下丘腦等部位表達(dá),通過(guò)調(diào)控與食欲控制相關(guān)的神經(jīng)肽受體產(chǎn)生飽腹感,減少熱量的攝入[10]。

GLP-1是由30個(gè)氨基酸組成的多肽,由回腸及結(jié)腸L細(xì)胞產(chǎn)生,其受體分布在胰腺、腦、腎臟、肝臟及脂肪等多種組織[7]。GLP-1除促進(jìn)胰島素分泌之外,在高血糖狀態(tài)下可產(chǎn)生鋅和γ-氨基丁酸等物質(zhì)用于胰島α細(xì)胞,抑制胰高血糖素的產(chǎn)生[11]。中樞輸注GLP-1受體激動(dòng)劑,可增加小鼠支配棕色脂肪組織(Brown Adipose Tissue,BAT)纖維的交感神經(jīng),從而激活產(chǎn)熱,誘導(dǎo)血漿中三酰甘油和葡萄糖的清除,減少WAT的儲(chǔ)存[12]。提示中樞GLP-1受體可能通過(guò)交感神經(jīng)激活使脂肪組織處于分解代謝狀態(tài)。GLP-1受體亦表達(dá)在腦干孤束核神經(jīng)元中,降低肥胖小鼠的食物攝入量、代謝率和葡萄糖生成,延緩胃排空時(shí)間[13]。見(jiàn)圖1。

圖1 GIP與GLP-1的作用機(jī)制

3 GIP、GLP-1的陰陽(yáng)相關(guān)性

陰陽(yáng)是中國(guó)古代哲學(xué)的一對(duì)范疇,是對(duì)自然界相互關(guān)聯(lián)的某些事物或現(xiàn)象對(duì)立雙方屬性的概括,所謂“陰陽(yáng)者,一分為二也”(《類(lèi)經(jīng)·陰陽(yáng)類(lèi)》)。GIP與GLP-1同為胰高血糖素超家族的成員,皆由腸道內(nèi)分泌細(xì)胞產(chǎn)生,由二肽基肽酶-4(Dipeptidyl Peptidase-4,DPP-4)降解,在進(jìn)食后依賴(lài)腸道葡萄糖濃度釋放,作用于胰島B細(xì)胞,共同促進(jìn)胰島細(xì)胞增殖和胰島素的分泌。同時(shí)GIP、GLP-1受體均在中樞神經(jīng)系統(tǒng)中表達(dá),參與食欲、飽腹感、食物攝入和能量消耗等過(guò)程,具有協(xié)同作用。然而二者的關(guān)系不是靜止的,而是在對(duì)立制約、互根互用、消長(zhǎng)平衡的運(yùn)動(dòng)變化中,達(dá)到陰平陽(yáng)秘的穩(wěn)定協(xié)調(diào)狀態(tài)。

3.1 陰陽(yáng)對(duì)立制約 陰陽(yáng)對(duì)立制約是指屬性相反的陰陽(yáng)雙方在一個(gè)統(tǒng)一體中的相互斗爭(zhēng)、相互制約和相互排斥,所謂“陰則能制陽(yáng)矣,靜則能制動(dòng)矣”(《管子·心術(shù)上》)。“陽(yáng)化氣”“陰成形”從中醫(yī)角度展現(xiàn)了糖脂代謝中能量與物質(zhì)的變化過(guò)程,與現(xiàn)代醫(yī)學(xué)中通過(guò)分解和合成糖類(lèi)、脂肪為機(jī)體供能、儲(chǔ)能的過(guò)程高度契合。GIP可增強(qiáng)食物中葡萄糖攝取和三酰甘油的清除,增加WAT的緩沖作用,促進(jìn)脂肪的合成與儲(chǔ)存[9],具有類(lèi)似于“陰成形”的作用。GLP-1經(jīng)激活支配BAT纖維的交感神經(jīng),可增加脂肪的氧化分解,誘導(dǎo)血漿中三酰甘油和葡萄糖的清除,降低脂肪細(xì)胞的外周脂質(zhì)儲(chǔ)存,從而激活產(chǎn)熱,為機(jī)體供能[12],具有類(lèi)似于“陽(yáng)化氣”的作用。

3.2 陰陽(yáng)互根互用 陰陽(yáng)互根互用是指相互對(duì)立的陰陽(yáng)2個(gè)方面,具有相互依存,互為根本,相互資生、促進(jìn)和助長(zhǎng)的關(guān)系,正如《醫(yī)貫·陰陽(yáng)論》所云:“陰陽(yáng)又各互為其根,陽(yáng)根于陰,陰根于陽(yáng);無(wú)陽(yáng)則陰無(wú)以生,無(wú)陰則陽(yáng)無(wú)以化。”空腹時(shí),二者處于基礎(chǔ)分泌狀態(tài),血漿濃度較低。進(jìn)食后,二者受食物中消化吸收的葡萄糖刺激,快速分泌,共同刺激胰島B細(xì)胞,促進(jìn)胰島素生成[14]。清除進(jìn)食食物中的胰島素44%由GIP刺激分泌,22%由GLP-1刺激分泌[15],二者互根互用,增加了彼此的降糖效果。當(dāng)機(jī)體處于攝入過(guò)剩的狀態(tài)時(shí),GIP與GLP-1分別作用于中樞神經(jīng)系統(tǒng)的弓狀核和孤束核,共同產(chǎn)生飽腹感,降低食欲,減少食物的攝入,從而維持機(jī)體的正常狀態(tài)[10]。

3.3 陰陽(yáng)消長(zhǎng)平衡 陰陽(yáng)消長(zhǎng)是指對(duì)立互根的陰陽(yáng)雙方不是一成不變的,而是處于不斷的增長(zhǎng)和消減的變化中。當(dāng)血糖偏高時(shí),GIP與GLP-1共同促進(jìn)胰島素分泌,抑制胰高血糖素分泌,產(chǎn)生更強(qiáng)烈的降糖作用,使血糖維持在正常狀態(tài);當(dāng)血糖偏低時(shí),GIP則發(fā)揮促進(jìn)胰高血糖素分泌的作用,而GLP-1不抑制胰高血糖素的生成,二者共同作用,使血糖升高,防止低血糖的發(fā)生[16]。當(dāng)這種“消長(zhǎng)”關(guān)系超過(guò)了生理限度,陰陽(yáng)兩方將出現(xiàn)某一方面的偏盛或偏衰,人體生理動(dòng)態(tài)平衡失調(diào),導(dǎo)致糖脂代謝紊亂,疾病由此而生。

4 GIP、GLP-1平衡與正常糖脂代謝

《醫(yī)理真?zhèn)鳌り?yáng)虛證門(mén)問(wèn)答》中提出:“陽(yáng)者,陰之主也,陽(yáng)氣流通,陰氣無(wú)滯,陽(yáng)氣不足,稍有阻滯,百病叢生。”機(jī)體內(nèi)的精血津液等精微物質(zhì)皆有賴(lài)于陽(yáng)氣的溫化推動(dòng)作用,進(jìn)而周流全身發(fā)揮濡養(yǎng)諸臟腑的功能。飲食物的消化、吸收是人體從外界獲取營(yíng)養(yǎng)物質(zhì)的主要方式,是糖脂代謝中營(yíng)養(yǎng)物質(zhì)的重要來(lái)源?！端貑?wèn)·經(jīng)脈別論》云:“食氣入胃,散精于肝飲入于胃,游溢精氣,上輸于脾,脾氣散精,上歸于肺,通調(diào)水道,下輸膀胱?！苯?jīng)脾氣的推動(dòng)與激發(fā),飲食物中的糖類(lèi)、脂質(zhì)……經(jīng)胃的受納腐熟、小腸的受盛化物,泌別為清濁2部分,其清者如葡萄糖、乳糜微粒等精微物質(zhì),經(jīng)脾氣的轉(zhuǎn)輸與陽(yáng)氣的推動(dòng)作用化為精氣血津液,輸送到其他臟腑和四肢百骸,在陰氣的斂聚作用下生成人體的臟腑形質(zhì),構(gòu)成全身組織結(jié)構(gòu),類(lèi)似現(xiàn)代醫(yī)學(xué)中氧化分解產(chǎn)生能量和合成糖原、脂肪儲(chǔ)存能量;其濁者則下輸膀胱和大腸,形成二便排出體外。該過(guò)程需脾的運(yùn)化、胃的受納腐熟、小腸的泌別清濁、肝的輸泄、肺的宣發(fā)肅降、腎的蒸騰氣化等共同作用而完成。胰腺作為現(xiàn)代醫(yī)學(xué)消化器官之一,隸屬于中醫(yī)學(xué)“脾”之中[17],其分泌的胰酶和胰島素、胰高血糖素等,在人體糖脂代謝中發(fā)揮關(guān)鍵作用。

腸促胰素GIP、GLP-1皆由腸道內(nèi)分泌細(xì)胞產(chǎn)生,依賴(lài)腸道葡萄糖濃度成比例釋放,作用于胰腺、腦、肝臟等組織,合成與分解飲食中的糖類(lèi)與脂質(zhì),為機(jī)體提供能量并存儲(chǔ)能量,可視為“脾主運(yùn)化”的作用[18]。血漿中GIP和GLP-1的濃度在進(jìn)餐后的10～15 min開(kāi)始分泌,45～90 min達(dá)到高峰,隨后在幾個(gè)小時(shí)內(nèi)逐漸下降[19]。血糖濃度越高,對(duì)GIP和GLP-1的刺激越大,胰島素分泌的量越多。進(jìn)食后,GIP、GLP-1受體與胰島B細(xì)胞上的G蛋白偶聯(lián),刺激腺苷酸環(huán)化酶,進(jìn)而通過(guò)刺激蛋白激酶A,促進(jìn)胰島素分泌、抑制胰高血糖素分泌,加速葡萄糖的合成與利用,該過(guò)程中GIP起主導(dǎo)作用[20],同時(shí)可刺激WAT的脂質(zhì)緩沖,促進(jìn)脂肪生成,使合成代謝大于分解代謝,儲(chǔ)存能量。然而,當(dāng)葡萄糖濃度低于4 mmol/L時(shí),GIP與GLP-1則不再刺激胰島素分泌,GIP發(fā)揮促進(jìn)胰高血糖素分泌的作用,而GLP-1不抑制胰高血糖素的生成,二者共同作用,減少葡萄糖、脂質(zhì)的合成與利用,使分解代謝大于合成代謝,使血漿中葡萄糖、脂肪酸升高,產(chǎn)生能量,防止低血糖的發(fā)生[16]。

5 GIP、GLP-1失衡與糖脂代謝紊亂

《素問(wèn)·生氣通天論》云:“陰平陽(yáng)秘,精神乃治,陰陽(yáng)乖戾,疾病乃起?！碧侵x紊亂是糖尿病、肥胖癥的主要發(fā)病基礎(chǔ),其與GIP、GLP-1失衡密切相關(guān)。《素問(wèn)·奇病論》云:“此五氣之溢也,名曰脾癉……此肥美之所發(fā)也,此人必?cái)?shù)食甘美而多肥也,肥者令人內(nèi)熱,甘者令人中滿(mǎn),故其氣上溢,轉(zhuǎn)為消渴?！边^(guò)食肥甘厚味,水谷精微的供給超過(guò)機(jī)體所需,導(dǎo)致谷物不化,精微郁滯,不得化氣,形成膏脂。葡萄糖、脂肪酸等精微物質(zhì)在體內(nèi)蓄積,阻滯脾、胃氣機(jī)升降,產(chǎn)生脘腹脹滿(mǎn)、痞塞不適、噯氣等表現(xiàn)。該過(guò)程見(jiàn)于糖尿病及肥胖癥患者早期,機(jī)體處于郁滯狀態(tài),營(yíng)養(yǎng)物質(zhì)過(guò)剩伴消化吸收不完全,精微蓄積,出現(xiàn)血糖升高、體質(zhì)量增加等。與之對(duì)應(yīng)的臨床研究也發(fā)現(xiàn)糖耐量減低患者餐后30～60 min葡萄糖、游離脂肪酸水平上升,胰島素分泌增加,而GLP-1、GIP水平無(wú)明顯變化[14],可知機(jī)體處于攝入大于消耗,葡萄糖、脂肪酸等精微物質(zhì)逐步蓄積的瘀滯狀態(tài)中。

《素問(wèn)·著至教論》云:“合而病至,偏害陰陽(yáng)。”長(zhǎng)期飲食不節(jié),損傷脾胃之氣,陰陽(yáng)消長(zhǎng)進(jìn)一步失去相對(duì)的平衡,則出現(xiàn)陰陽(yáng)偏盛、偏衰的病理變化。

5.1 陽(yáng)盛則陰病是糖尿病的核心病機(jī) 陽(yáng)勝則陰病,指陽(yáng)的一方相對(duì)較盛,陰的一方相對(duì)偏衰的病理變化,即表現(xiàn)為陽(yáng)化氣偏盛,而陰成形不足,是糖尿病的核心病機(jī)。糖尿病病變?cè)缙谝杂魹橹?中期以熱為主,后期則出現(xiàn)虛、損的表現(xiàn)[21]。精微郁滯日久而化熱,胃喜濕而惡燥,壯火蒸騰阻礙正常飲食物的消化吸收,使水谷精微無(wú)法正?；拜敳?導(dǎo)致糖、脂毒性逐漸產(chǎn)生,葡萄糖、脂肪酸不歸正化,聚集而形成高血糖、高血脂,出現(xiàn)口干、乏力、心煩、消谷善饑、大便干燥等表現(xiàn),所謂“二陽(yáng)結(jié),謂之消”(《素問(wèn)·陰陽(yáng)別論》)。此時(shí)GIP與GLP-1的腸促胰島素的作用已從健康人的70%降至30%左右[22],胰島B細(xì)胞上的GIP受體及GLP-1受體表達(dá)均下調(diào),GLP-1的促胰島素分泌作用下降,而GIP的促胰島素分泌作用更是幾乎失效[23],甚至在高血糖狀態(tài)下產(chǎn)生刺激胰高血糖素異常分泌的作用[24]。機(jī)體胰島素分泌減少或信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)障礙,導(dǎo)致葡萄糖來(lái)源的供能減少,通過(guò)增強(qiáng)脂質(zhì)的分解與釋放為機(jī)體供能,從而出現(xiàn)血糖升高而體質(zhì)量下降的表現(xiàn)。隨著病程延長(zhǎng),火熱之邪耗傷陰津,消耗正氣,胰島B細(xì)胞凋亡加重,GIP與GLP-1分泌及其促胰島素作用均進(jìn)一步下降[24],陰陽(yáng)之氣的推動(dòng)、斂聚作用下降,脾胃升清降濁之功逐漸減弱,精微不得正常輸布,而肝的輸泄、腎的蒸化作用皆受影響,陰陽(yáng)互損而各種虛、衰之象逐漸加重,產(chǎn)生糖尿病各種并發(fā)癥,出現(xiàn)口干咽燥、小便頻數(shù)、夜尿增多、渾濁如脂如膏等清陽(yáng)不升、濁陰不降的表現(xiàn)。

5.2 陰盛則陽(yáng)病是肥胖癥的核心病機(jī) 陰勝則陽(yáng)病,指陰的一方相對(duì)較盛,陽(yáng)的一方相對(duì)偏衰的病理變化,即表現(xiàn)為陰成形偏盛,而陽(yáng)化氣不足,是肥胖癥的核心病機(jī)?！毒霸廊珪?shū)·非風(fēng)諸證治法》云:“肥人者,柔勝于剛,陰勝于陽(yáng)者也?！遍L(zhǎng)期肥甘厚味可致水谷精微在體內(nèi)堆積,聚為膏脂,阻滯脾胃氣機(jī),脾不散精,精氣不能上歸于肺而朝百脈,水谷精華留滯不化,陽(yáng)不化氣,從而出現(xiàn)身體重著、肢體困倦等表現(xiàn);脾喜燥而惡濕,水谷不化,致使?jié)駶醿?nèi)生,脾失健運(yùn),出現(xiàn)頭暈?zāi)垦?、神疲乏力等表現(xiàn);清氣不升,濁陰不降,終使膏脂、痰濕形成,損耗陽(yáng)氣,從而加重肥胖。相關(guān)研究表明,高脂飲食可刺激大量GIP分泌[25],然而此時(shí)WAT的擴(kuò)張被限制[26],過(guò)多的熱量導(dǎo)致脂肪細(xì)胞缺氧,產(chǎn)生纖維化和脂肪細(xì)胞死亡,熱量不能被正常儲(chǔ)存,飲食中的脂質(zhì)就被肝臟、骨骼肌和胰腺吸收,發(fā)生脂肪異位堆積。同時(shí),脾陽(yáng)虛大鼠回腸組織中亦發(fā)現(xiàn)GIP含量及蛋白表達(dá)升高,胃腸的運(yùn)動(dòng)能力減弱,飲食物消化吸收不完全,出現(xiàn)腹脹、消化不良、體質(zhì)量增加等表現(xiàn)[27]。而肥胖患者GLP-1分泌受損20%[28],使脂肪的氧化分解作用下降,而GIP促使合成代謝旺盛,脂質(zhì)在體內(nèi)堆積,增加體質(zhì)量。

6 藥物干預(yù)對(duì)GIP、GLP-1和糖脂代謝的影響

《素問(wèn)·至真要大論》所言:“謹(jǐn)察陰陽(yáng)所在而調(diào)之,以平為期?！敝委熒暇o扣陰陽(yáng)失調(diào)的基本病機(jī),調(diào)整其偏盛偏衰和互損,恢復(fù)陰陽(yáng)的平衡協(xié)調(diào),是治療疾病的基本原則。

6.1 中醫(yī)藥對(duì)糖脂代謝的調(diào)節(jié) 糖尿病早期以郁為主,中期以熱為主,后期以虛、損為主。糖尿病處于郁的階段時(shí),中醫(yī)常治以開(kāi)郁消痞。研究發(fā)現(xiàn)半夏瀉心湯可增加新診斷的2型糖尿病患者的GLP-1及GIP的水平,在餐后0.5 h和1 h中GLP-1的分泌水平明顯優(yōu)于格列美脲組,該方可通過(guò)恢復(fù)脾胃氣機(jī)升降,使脾胃、胃腸氣化歸于正常,發(fā)揮調(diào)節(jié)胃腸動(dòng)力、改善胰島功能、降低體質(zhì)量等作用[29]。當(dāng)處于熱的階段時(shí),中醫(yī)常采用苦寒之品清熱瀉火?？嗪兴廃S連素、大黃素、龍膽、梔子等可激活腸道上的苦味受體,有效刺激糖尿病小鼠的GLP-1分泌[30-32];葛根芩連湯可通過(guò)苦味受體途徑誘導(dǎo)db/db小鼠GLP-1的分泌[33];黃連解毒湯亦可增加糖尿病大鼠血漿和回腸GLP-1水平,增加胰島素水平,降低空腹血糖,同時(shí)可降低小鼠食量[34],降胃熱而助脾胃升降,從而恢復(fù)脾胃正常生理功能,使精微得化。當(dāng)處于虛、損階段時(shí),運(yùn)用人參、四君子湯健脾補(bǔ)氣可提高GLP-1的分泌,恢復(fù)脾主運(yùn)化的功能[35-36],滋陰類(lèi)藥物地黃、石斛等亦可促進(jìn)肥胖糖尿病大鼠GLP-1、GIP的分泌,以恢復(fù)正常糖脂代謝[37-38]。

肥胖癥早期以胃熱脾滯為主,后期氣虛、陽(yáng)虛為主?；瘽峤舛痉接缮瞪⒑洗蟛窈鷾枚鴣?lái),其中升降散調(diào)理脾胃樞機(jī),大柴胡湯通腑泄?jié)?排解已成之濁毒,該方可提高糖尿病大鼠肝臟組織GIP含量,增加糖尿病大鼠胰腺和脂肪組織葡萄糖依賴(lài)性胰島素釋放多肽受體(Glucose-dependent Insulinotropic Polypeptide Receptor,GIPR)含量,臨床觀察中發(fā)現(xiàn)該方可促進(jìn)2型糖尿病患者GLP-1分泌,降低體質(zhì)量,調(diào)節(jié)總膽固醇、三酰甘油、游離脂肪酸等血脂水平,減輕胰島素抵抗?fàn)顟B(tài),改善糖脂代謝紊亂[39]。參苓白術(shù)散聯(lián)合二甲雙胍可恢復(fù)新發(fā)肥胖2型糖尿病患者空腹GLP-1、GIP和餐后2 h GLP-1以及胰島素的分泌,同時(shí)降低脂聯(lián)素、瘦素水平,降低腹部脂肪厚度、內(nèi)臟脂肪水平[40-41];肉桂等溫陽(yáng)類(lèi)藥物可增加GLP-1的分泌及其受體的表達(dá),在改善血糖水平的同時(shí),降低肥胖小鼠體質(zhì)量、體脂及FFA水平,增加產(chǎn)熱,促進(jìn)白色脂肪棕色化,達(dá)到糖脂同調(diào)的作用效果[42-43]。

6.2 腸促胰素類(lèi)藥物對(duì)糖脂代謝的調(diào)節(jié) 現(xiàn)代醫(yī)學(xué)研究中,GIP與GLP-1相關(guān)藥物的研發(fā)受到學(xué)者的日益關(guān)注。GLP-1受體激動(dòng)劑可以改善糖尿病患者胰島B細(xì)胞功能、降低血糖、減輕體質(zhì)量,心血管、腎臟獲益[44],然而胃腸道的反應(yīng)限制了其治療。盡管高血糖狀態(tài)下GIP的促胰島素分泌作用幾乎消失,但通過(guò)改善血糖可以恢復(fù)糖尿病患者GIP的促胰島素分泌作用[45]。大腦中GIP受體的激活和WAT的激活是對(duì)GLP-1受體信號(hào)的補(bǔ)充,GIP可直接作用于中樞神經(jīng)系統(tǒng)受體來(lái)抑制熱量攝入,增強(qiáng)GLP-1的厭食作用,改善胰島素抵抗,并通過(guò)減弱腸道肽酪酪肽,減少GLP-1受體激動(dòng)劑引起的惡心等不良反應(yīng)[46],從而擴(kuò)大降糖療效,進(jìn)一步減輕體質(zhì)量。給予GIP和GLP-1聯(lián)合激動(dòng)劑對(duì)胰島素的分泌有疊加作用,同時(shí)產(chǎn)生顯著的胰高血糖素抑制作用[47],故而正在研發(fā)的GIP/GLP-1雙激動(dòng)劑,臨床研究發(fā)現(xiàn)其既會(huì)產(chǎn)生更強(qiáng)烈的厭食效應(yīng),又能減輕胃腸道反應(yīng),類(lèi)似于中醫(yī)雙調(diào)陰陽(yáng)之法,具有更好地降低糖化血紅蛋白和減輕體質(zhì)量的效果。

7 小結(jié)與展望

本文基于中醫(yī)陰陽(yáng)理論,結(jié)合糖脂代謝中合成與分解的作用特點(diǎn)及GIP及GLP-1的作用機(jī)制,提出GIP具有類(lèi)似“陰成形”的作用。GLP-1具有類(lèi)似于“陽(yáng)化氣”的作用,以中醫(yī)的陰陽(yáng)理論來(lái)解讀GIP和GLP-1這對(duì)腸促胰素,對(duì)其在糖脂代謝生理、病理的調(diào)節(jié)作用及相關(guān)藥物干預(yù)方面進(jìn)行探析。這也是將中醫(yī)理論與現(xiàn)代化分子生物學(xué)的結(jié)合與發(fā)展,有助于加深中醫(yī)對(duì)糖脂代謝發(fā)病機(jī)制的認(rèn)識(shí),拓寬中醫(yī)藥對(duì)糖尿病、肥胖癥等代謝疾病的研究思路。同時(shí),我們也相信,隨著現(xiàn)代醫(yī)學(xué)對(duì)GIP、GLP-1研究的不斷深入,其作用靶點(diǎn)和通路不斷被揭示,將可以從更多角度完善和詮釋中醫(yī)陰陽(yáng)理論在其中的體現(xiàn),也將為中西醫(yī)聯(lián)合治療奠定廣闊的理論基礎(chǔ)。