馬靜，李學林，李春曉，馮菲，劉瑞霞

河南中醫(yī)藥大學第一附屬醫(yī)院/中藥臨床評價河南省工程實驗室/河南省中藥臨床藥學中醫(yī)藥重點實驗室，鄭州 450000

咳嗽是一種機體防御性神經(jīng)反射性疾病，有利于清除呼吸道分泌物和有害因子，但頻繁劇烈的咳嗽會對患者的工作、生活和社會活動造成嚴重影響[1]。西醫(yī)學中的上呼吸道感染、急/慢性支氣管炎、支氣管擴張、慢性咽喉炎、肺炎、慢性阻塞性肺疾病、肺纖維化等均以咳嗽為主要臨床表現(xiàn)。中醫(yī)學認為，咳嗽是一種肺失宣降、肺氣上逆、發(fā)出咳聲或咳吐痰液的病證，是肺系疾病的主要癥狀之一，其病因分為外感和內(nèi)傷兩大類，外感咳嗽為六淫外邪犯肺，內(nèi)傷咳嗽為臟腑功能失調(diào)，二者可相互影響和轉(zhuǎn)化[2]?！犊人灾嗅t(yī)診療專家共識意見》（2011年版）指出，咳嗽的病因不僅局限于外感與內(nèi)傷，二者可互為因果或者并存[3]，即外感兼內(nèi)傷的混合型咳嗽。歷代醫(yī)家積累了眾多治療咳嗽的經(jīng)方驗方，隨著生產(chǎn)技術的發(fā)展大多數(shù)被開發(fā)為中成藥，且因療效確切、方便攜帶、不良反應較少等，臨床應用廣泛。

中成藥大多來源于經(jīng)典方劑，因此經(jīng)典方劑的組方配伍規(guī)則和臨床治療經(jīng)驗對研究治療咳嗽中成藥的用藥特點及規(guī)律具有重要意義?！吨袊幍洹纷鳛樽顧嗤膰宜幤窐藴?，其收載的中成藥類別具有廣泛的代表性，臨床使用較為普遍，故本研究對《中國藥典》（2020版一部）中收載的治療咳嗽中成藥的用藥特點進行歸納和分析，并統(tǒng)計分析其配伍、核心藥味組合規(guī)律，以期為臨床的合理辨證使用提供參考，為新藥的進一步開發(fā)提供理論依據(jù)和數(shù)據(jù)支持。

1 資料與方法

1.1 資料來源

收集并整理《中國藥典》（2020版一部）中收載的治療咳嗽的中成藥及其組方[4]，其中組方一致但劑型不同者按1個品種、1張?zhí)幏接嫛?/p>

1.2 研究方法

基于《中國藥典》（2020版），運用PDF Xchange Viewer V2.5閱讀軟件，以“化痰、祛痰、除痰、豁痰、滌痰、止咳、鎮(zhèn)咳、止嗽”為關鍵詞進行檢索，在Excel 2010軟件中建立治療咳嗽中成藥的數(shù)據(jù)庫，記錄藥品名稱、劑型、組成、功效主治、臨床應用及藥物分類信息。數(shù)據(jù)錄入后，由專人對數(shù)據(jù)庫及《中國藥典》（2020版）中所有中成藥的功效主治和臨床應用進行復核，確保輸入數(shù)據(jù)的準確性，避免遺漏。

對所收集的數(shù)據(jù)進行整理標化：① 依據(jù)《中華人民共和國藥典臨床用藥須知》（2015年版，以下簡稱：《臨床用藥須知》）將中成藥按功效進行歸類。按照《中藥學》（第1版）[5]對中成藥的組方藥味進行名稱規(guī)范，如半夏、法半夏、清半夏、姜半夏統(tǒng)一為半夏；蜜枇杷葉、枇杷葉統(tǒng)一為枇杷葉；五味子、醋五味子統(tǒng)一為五味子；瓜蔞子、炒瓜蔞子、蜜瓜蔞子、瓜蔞仁霜統(tǒng)一為瓜蔞子；萊菔子、萊菔子（炒）、炒萊菔子統(tǒng)一為萊菔子等。處方中如果涉及相關中藥飲片有效成份提取物的，按1味中藥計。統(tǒng)一藏藥與中藥名稱。刪除中成藥組方中的西藥成份，如氯化銨、馬來酸氯苯那敏、對乙酰氨基酚、維生素C等。② 根據(jù)《中醫(yī)內(nèi)科學》（第2版）[2]、《咳嗽中醫(yī)診療專家共識意見》（2021年版）[6]和《咳嗽的診斷與治療指南》（2015年版）[1]對中成藥治療的證型進行整理。③ 對標準化后的表格信息再次進行核對、審查，按照中醫(yī)傳承輔助系統(tǒng)中方劑管理模塊的模板錄入，并再次核對錄入的數(shù)據(jù)，保證數(shù)據(jù)的準確性。

1.3 數(shù)據(jù)挖掘與統(tǒng)計學分析

在中醫(yī)傳承計算平臺V3.0錄入治療咳嗽中成藥的辨證分型、藥物處方等信息，建立數(shù)據(jù)庫，分別運用數(shù)據(jù)分析功能、方劑分析功能對數(shù)據(jù)進行數(shù)據(jù)挖掘分析，包括中藥的頻次統(tǒng)計、四氣、五味、歸經(jīng)分布，通過關聯(lián)規(guī)則分析以及聚類分析探討用藥規(guī)律。

2 結(jié)果

2.1 治療咳嗽中成藥的功效分類情況

《中國藥典》（2020版一部）收載治療咳嗽的中成藥共計178種。根據(jù)《臨床用藥須知》按功效進行歸類，共計10類，分別為：止咳平喘劑（46種，25.8%）、祛痰劑（38種，21.3%）、解表劑（33種，18.5%）、補益劑（11種，6.2%）、清熱劑（6種，3.4%）、瀉下劑（1種，0.6%）、理氣劑（1種，0.6%）、理血劑（1種，0.6%）、兒科類（35種，19.7%）、咽喉科類（6種，3.4%）。其中內(nèi)科類以止咳平喘劑、祛痰劑較多，解表劑次之。具體見表1。

表1 《中國藥典》（2020版一部）中治療咳嗽中成藥的功效分類情況

2.2 治療咳嗽中成藥適應癥的證型分布情況

根據(jù)《中醫(yī)內(nèi)科學》（第2版）[2]中的病因分類，咳嗽可分為外感咳嗽和內(nèi)傷咳嗽。外感咳嗽包含風寒襲肺證、風熱犯肺證、風燥傷肺證3個證型，內(nèi)傷咳嗽包含痰濕蘊肺證、痰熱郁肺證、肝火犯肺證、肺陰虧耗證4個證型?！犊人灾嗅t(yī)診療專家共識意見》（2021年版）[6]將咳嗽分為10個證型，包含風寒襲肺證、風熱犯肺證、燥邪傷肺證、風盛攣急證、邪壅肺竅證、痰濕蘊肺證、痰熱郁肺證、胃氣上逆證、肝火犯肺證、肺陰虧虛證?！犊人缘脑\斷與治療指南》（2015年版）[1]的中醫(yī)中藥治療項下，咳嗽的證型包含肺陰虧虛證、肺腎陽虛證、胃氣上逆證、肝火犯肺證、風邪伏肺證、風寒襲肺證、風熱犯肺證共7個證型。

結(jié)合以上疾病分型，對《中國藥典》（2020版）中收載的治療咳嗽中成藥的功能主治進行分析；對于部分證型無法相對應的中成藥，按照《中醫(yī)內(nèi)科學》（第2版）中肺系疾病其他類咳嗽的證型進行分類；部分中成藥的適應癥包含2種證型。結(jié)果表明，治療外感咳嗽的中成藥共有71種（39.9%），治療內(nèi)傷咳嗽的中成藥共有90種（50.6%），治療混合型咳嗽的中成藥共有17種（9.5%）。具體證型分布情況見表2。

表2 《中國藥典》（2020版一部）中治療咳嗽中成藥的證型分布情況

2.3 治療咳嗽中成藥處方組成藥味的使用情況

2.3.1 頻次分析

治療咳嗽的178種中成藥處方中，共含有中藥276味，累計使用頻次1599次。按照用藥頻次高低進行排序，用藥頻次≥25次的中藥有11味，依次為甘草、桔梗、苦杏仁、黃芩、薄荷、麻黃、陳皮、連翹、石膏、前胡、半夏，累計頻次為488次。用藥頻次≥15次的中藥有24味，累計頻次為737次。具體分布情況見表3。

表3 治療咳嗽中成藥組方的24味高頻中藥（用藥頻次≥15次）

2.3.2 四氣、五味及歸經(jīng)情況分析

對276味中藥的四氣分布情況進行分析，共計1484例次。其中寒性（589例次，39.7%）和溫性（487例次，32.8%）中藥居多，其次為平性（279例次，18.8%）、涼性（92例次，6.2%）和熱性（37例次，2.5%）。四氣分布雷達圖見圖1。

圖1 治療咳嗽中成藥組方中藥的四氣分布雷達圖

對276味中藥的五味分布情況進行分析，共計2304例次。以苦味（818例次，35.5%）、辛味（674例次，29.3%）、甘味（617例次，26.8%）居多，酸味（125例次，5.4%）和咸味（70例次，3.0%）的中藥相對較少。五味分布雷達圖見圖2。

圖2 治療咳嗽中成藥組方中藥的五味分布雷達圖

中藥歸經(jīng)統(tǒng)計分析結(jié)果顯示，276味中藥的歸經(jīng)以肺經(jīng)（1129例次，30.3%）最多；其次為胃經(jīng)（522例次，14.0%）、脾經(jīng)（513例次，13.8%）、心經(jīng)（472例次，12.7%）和肝經(jīng)（339例次，9.1%）；膀胱、膽、小腸、三焦、心包占比偏低，總占比僅有8.1%。歸經(jīng)分布雷達圖見圖3。

圖3 治療咳嗽中成藥組方中藥的歸經(jīng)分布雷達圖

2.3.3 功效分類情況分析

對276味中藥的功效分類進行統(tǒng)計分析，結(jié)果顯示，排名前5位分別為化痰止咳平喘類、清熱類、補虛類、解表類和理氣類。具體分布情況見表4。

表4 治療咳嗽中成藥組方涉及中藥的功效分類情況

2.4 治療咳嗽中成藥組方規(guī)律分析

2.4.1 關聯(lián)規(guī)則分析

利用中醫(yī)傳承計算平臺V3.0的方劑分析模塊，應用關聯(lián)規(guī)則數(shù)據(jù)挖掘功能，將支持度個數(shù)設為18（即在178種中成藥中，出現(xiàn)次數(shù)≥18次，支持度為10%），置信度設為0.7，對治療咳嗽中成藥處方的組方中藥關系進行分析，共獲得用藥頻次≥18次的藥味組合26個，涉及11味中藥，具體情況見表5。獲得置信度＞0.7的關聯(lián)規(guī)則19條，具體情況見表6。關聯(lián)規(guī)則網(wǎng)絡圖見圖4。

表5 治療咳嗽中成藥組方中的高頻藥味組合

表6 治療咳嗽中成藥組方藥味關聯(lián)規(guī)則

圖4 治療咳嗽中成藥組方藥味關聯(lián)規(guī)則網(wǎng)絡展示圖

2.4.2 聚類分析

利用中醫(yī)傳承計算平臺V3.0的方劑分析模塊，應用聚類分析功能，采用K-means聚類算法對178種中成藥處方數(shù)據(jù)進行聚類分析，將聚類數(shù)目設置為4，經(jīng)過多次K-means聚類可以得出4類核心藥味組合，具體見表7。

表7 治療咳嗽中成藥組方的核心藥味組合

3 討論

本研究對178種治療咳嗽的中成藥處方進行分析，其中止咳平喘劑、祛痰劑占比高，解表劑次之；高頻中藥（甘草、桔梗、苦杏仁、黃芩、薄荷、麻黃等）中以化痰止咳平喘藥、解表藥居多；組方藥味的功效以化痰止咳平喘類、清熱類、補虛類、解表類和理氣類偏多；藥味多用寒性和溫性中藥，五味以苦、辛、甘三味為主，藥味大多歸肺經(jīng)、胃經(jīng)、脾經(jīng)、心經(jīng)和肝經(jīng)?！端貑枴た日摗吩疲骸拔迮K六腑皆令人咳，非獨肺也”[2]，咳嗽不僅可發(fā)病于肺，其他臟腑病證傳變至肺也會導致咳嗽，與本文歸經(jīng)分析結(jié)果一致。

關聯(lián)規(guī)則分析結(jié)果提示，治療咳嗽中成藥組方常用的藥對主要由甘草、苦杏仁、桔梗、半夏、茯苓、石膏、麻黃、黃芩、陳皮、薄荷、前胡等藥物相互組合而成，這些藥味大多具有化痰、止咳、清熱、燥濕、理氣等功效，組成的藥對可發(fā)揮宣肺平喘、祛痰利咽、化痰止咳、理氣化濕等功效。甘草-麻黃，甘草-杏仁，甘草-桔梗，甘草-麻黃-杏仁，麻黃-苦杏仁-石膏等經(jīng)典藥味組合分別取自桔梗湯、三拗湯、麻黃杏仁石膏甘草湯等經(jīng)方（出自《金匱要略》《傷寒論》及《太平惠民和劑局方》），現(xiàn)代諸多醫(yī)家也通過以上3種經(jīng)方加減來治療多種原因引起的咳嗽[7-12]。本研究結(jié)果表明，臨床上治療咳嗽中成藥的藥味組合大多采用甘草-麻黃，甘草-杏仁，甘草-桔梗，甘草-麻黃-杏仁，麻黃-苦杏仁-石膏等經(jīng)典藥味組合和經(jīng)方進行化裁組合，從而形成有效可靠的成方制劑。

采用K-means聚類算法對治療咳嗽的中成藥組方藥味進行聚類分析，可歸納出4類核心藥味組合。C1為麥冬、地黃、桔梗、甘草、玄參、川貝母，這一藥味組合蘊含養(yǎng)陰清肺湯之方義，可養(yǎng)陰清肺、解毒利咽，加用桔梗宣肺祛痰利咽，適合陰虛肺燥兼咽喉不利、咽痛之咳嗽。C2為甘草、苦杏仁、黃芩、桔梗、石膏、麻黃，為麻黃杏仁石膏甘草湯化裁。該方出自《傷寒論》，為治療肺熱咳喘的常用方，可辛涼疏表、清肺平喘，加用黃芩、桔梗清熱化痰、消癰排膿，適用于痰熱壅肺之咳嗽痰多證。C3為甘草、桔梗、陳皮、半夏、苦杏仁、茯苓，內(nèi)含二陳湯之方義，具有燥濕化痰、理氣和中之效，加用桔梗宣肺祛痰利咽，苦杏仁止咳平喘，適用于咳嗽之痰濕內(nèi)蘊證。C4為天竺黃、黃芩、瓜蔞、薄荷、川貝母、朱砂，方中天竺黃可清熱化痰、清心定驚，《本草正》曰：“善開風痰，降熱痰。治中風失音，痰滯胸膈，煩悶癲癇。清心火，鎮(zhèn)心氣，醒脾疏肝。明眼目，安驚悸。療小兒風痰急驚客忤……”[5]；朱砂鎮(zhèn)心安神，以除煩躁不安；川貝母、瓜蔞為貝母瓜蔞散的君藥，為潤肺清熱化痰的常用組合；黃芩清熱瀉火解毒；薄荷輕揚升浮，可疏散上焦風熱、清頭目；全方共湊清熱化痰、定驚清心之功，適用于燥痰不化、粘結(jié)成塊、滯于胸膈，痰熱內(nèi)閉之證。

值得關注的是，4類核心藥味組合治療的咳嗽證型不同，但C1～C3中均出現(xiàn)了甘草-桔梗，可見該藥對在治療各種類別咳嗽中均發(fā)揮重要作用。由甘草、桔梗二藥組成的方劑為“桔梗湯”，最早出自張仲景的《傷寒論》[13]，桔梗味苦、辛，性平，歸肺經(jīng)，具有宣肺利咽，祛痰排膿之功；甘草味甘，性平，可祛痰止咳、清熱解毒，并能調(diào)和諸藥。二藥配伍，甘草能清熱瀉火解毒以治本，桔?？尚戊钐蹬拍撘灾螛?，二者合用標本兼顧，可有效治療咳嗽。單進軍等[14]基于網(wǎng)絡藥理學探索了桔梗湯止咳祛痰的潛在活性成份群和分子作用機制，桔梗湯所含的桔梗皂苷、甘草皂苷以及甘草黃酮等活性成份可與Toll樣受體4（toll-like receptor 4，TLR4）、基質(zhì)金屬蛋白酶9（matrix metalloproteinase-9，MMP-9）、IκB 激酶β（IκB kinase beta，IKK2）等多個靶蛋白相互作用，通過調(diào)控呼吸道相關炎癥反應、改善肺功能、抑制呼吸道黏蛋白過度表達、降低咳嗽中樞對刺激的反應等發(fā)揮祛痰止咳的作用。

綜上所述，本研究根據(jù)中醫(yī)傳承計算平臺挖掘分析得到的治療咳嗽中成藥組方藥味的使用頻次、四氣五味歸經(jīng)情況、常用藥對和核心藥味組合，大部分符合現(xiàn)有咳嗽治療方劑的常規(guī)用藥規(guī)律，核心藥味組合的適應證型與咳嗽疾病的演變也基本一致。本研究所發(fā)現(xiàn)的潛在藥對和核心藥味組合可為研究治療咳嗽的新方提供思路和依據(jù)，但具體療效還有待臨床進一步驗證。

合理用藥科普

《中國藥典》2020年版基本概況

《中華人民共和國藥典》（簡稱《中國藥典》）2020年版為第十一版藥典。按照第十一屆藥典委員會成立大會暨全體委員大會審議通過的藥典編制大綱要求，以建立“最嚴謹?shù)臉藴省睘橹笇?，以提升藥品質(zhì)量、保障用藥安全、服務藥品監(jiān)管為宗旨，在國家藥品監(jiān)督管理局的領導下，在相關藥品檢驗機構、科研院校的大力支持和國內(nèi)外藥品生產(chǎn)企業(yè)及學會協(xié)會積極參與下，國家藥典委員會組織完成了《中國藥典》2020年版編制各項工作。2020年4月9日，第十一屆藥典委員會執(zhí)行委員會審議通過了《中國藥典》2020年版（草案）。經(jīng)國家藥品監(jiān)督管理局會同國家衛(wèi)生健康委員會審核批準頒布后施行。

本版藥典收載品種5911種，新增319種，修訂3177種，不再收載10種，因品種合并減少6種。一部中藥收載2711種，其中新增117種、修訂452種。二部化學藥收載2712種，其中新增117種、修訂2387種。三部生物制品收載153種，其中新增20種、修訂126種；新增生物制品通則2個、總論4個。四部收載通用技術要求361個，其中制劑通則38個（修訂35個）、檢測方法及其他通則281個（新增35個、修訂51個）、指導原則42個（新增12個、修訂12個）；藥用輔料收載335種，其中新增65種、修訂212種。

摘自《中國藥典》2020年版