唐芙蓉，黃興，陳力，王丹青

( 1.四川大學(xué)華西第二醫(yī)院婦產(chǎn)科，成都 610041；2.出生缺陷與相關(guān)婦兒疾病教育部重點(diǎn)實(shí)驗(yàn)室，成都 610041；3.四川大學(xué)華西第二醫(yī)院藥學(xué)部/循證藥學(xué)中心，成都 610041)

宮內(nèi)節(jié)育器( intrauterine device，IUD) 是當(dāng)今世界應(yīng)用廣泛的一種避孕措施。早在19世紀(jì)70年代，左炔諾孕酮宮內(nèi)節(jié)育系統(tǒng)(levonorgestrel intrauterine system，LNG-IUS)作為一種有效的避孕方式受到人們重視[1]。當(dāng)前LNG-IUS在美國(guó)上市的主要有Mirena(2000年12月獲批上市)、Liletta(2015年2月獲批上市)兩種商品，它們均含左炔諾孕酮52 mg。置入宮腔后，LNG-IUS可緩慢而穩(wěn)定地釋放低劑量左炔諾孕酮，使宮腔局部孕激素濃度遠(yuǎn)遠(yuǎn)高于血循環(huán)濃度，從而顯著抑制子宮內(nèi)膜增生[2]，有效期長(zhǎng)達(dá)5年。除用于避孕外，目前LNG-IUS還廣泛用于治療子宮內(nèi)膜息肉、子宮內(nèi)膜增生、非器質(zhì)性月經(jīng)量過(guò)多、子宮腺肌癥、子宮內(nèi)膜異位癥等疾病，為廣大女性患者帶來(lái)了福音。

隨著LNG-IUS的不斷推廣和應(yīng)用，其不良事件(adverse events，ADEs)也受到廣泛關(guān)注。但目前筆者尚未見(jiàn)國(guó)內(nèi)LNG-IUS相關(guān)ADEs信號(hào)(adverse drug events signals，ADEs signals)挖掘的研究報(bào)道。本研究擬通過(guò)檢索美國(guó)食品藥品管理局(FDA)ADEs報(bào)告系統(tǒng)(FDA Adverse Event Reporting System，F(xiàn)AERS)數(shù)據(jù)庫(kù)中LNG-IUS ADEs報(bào)告，利用比例失衡法對(duì)報(bào)告進(jìn)行數(shù)據(jù)挖掘，將挖掘到的ADEs信號(hào)與藥品說(shuō)明書(shū)比對(duì)，得到說(shuō)明書(shū)中未收錄的、但信號(hào)強(qiáng)度較高的ADEs，以期為臨床安全用藥提供參考。

1 資料與方法

1.1數(shù)據(jù)來(lái)源 本研究所用數(shù)據(jù)庫(kù)為FAERS數(shù)據(jù)庫(kù)，其數(shù)據(jù)來(lái)源于自發(fā)呈報(bào)系統(tǒng)(spontaneous reporting system，SRS)，即由報(bào)告者自主向ADR數(shù)據(jù)庫(kù)上報(bào)ADEs信息，報(bào)告者可為患者或衛(wèi)生健康人員[3]。提取2016年第一季度(2016Q1)至2021年第一季度(2021Q1)的ASCⅡ數(shù)據(jù)，導(dǎo)入MYSQL軟件中，并根據(jù)個(gè)人信息記錄數(shù)據(jù)表對(duì)患者信息進(jìn)行去重，共得到“首要懷疑(primary suspect，PS)藥物”的ADEs報(bào)告7 227 588例次。

1.2數(shù)據(jù)篩選 以FDA批準(zhǔn)藥品名稱為標(biāo)準(zhǔn)，以LNG-IUS通用名“l(fā)evonorgestrel intrauterine system”及商品名“Mirena”“Liletta” 為關(guān)鍵檢索詞，在MYSQL軟件中進(jìn)行模糊查詢，篩選出其中用藥名稱為L(zhǎng)NG-IUS且為首要懷疑藥物的報(bào)告。報(bào)告數(shù)據(jù)包括人口資料、藥物使用信息、ADEs名稱、結(jié)果、報(bào)告來(lái)源、日期和原發(fā)疾病等內(nèi)容。限定分析以LNG-IUS為PS藥物ADEs報(bào)告，共107 738例次，合并患者編號(hào)(primary ID)報(bào)告后，共得到報(bào)告39 306例。

1.2.1信號(hào)生成條件與挖掘方法 目前國(guó)內(nèi)外常用藥品ADEs檢測(cè)方法主要是比例失衡法，包括報(bào)告比值比法(the reporting odds ratio method，ROR)和比例報(bào)告比值法(the proportional reporting ratio method，PRR)。本研究采用基于四格表的比例失衡法進(jìn)行信號(hào)挖掘(表1)，該方法通過(guò)比較藥品ADEs SRS中目標(biāo)藥物某一事件發(fā)生比例與其他所有藥物目標(biāo)事件發(fā)生比例(背景數(shù)據(jù))，研究該目標(biāo)藥物與事件之間統(tǒng)計(jì)學(xué)聯(lián)系，以檢測(cè)潛在ADEs信號(hào)[4]。如果目標(biāo)藥物與ADEs之間頻次和信號(hào)強(qiáng)度均大于閾值，則稱為失衡(disproportionality)，此時(shí)提示生成1個(gè)信號(hào)，計(jì)算得到的ROR值和PRR值數(shù)值越大表示信號(hào)越強(qiáng)，提示目標(biāo)藥物越可能與目標(biāo)ADEs存在關(guān)聯(lián)，但并不代表二者之間一定存在可疑因果關(guān)系[5-6]。

表1 比例失衡法四格表

χ2=(ad-bc)2(a+b+c+d)/(a+b)(a+c)(b+d)(c+d)

1.2.2數(shù)據(jù)篩選與計(jì)算 將提取到的107 738例次以LNG-IUS為PS藥品的ADEs報(bào)告中同名首選術(shù)語(yǔ)(preferred term，PT)合并，共得到ADEs2735種，篩選出其中報(bào)告例次≥3的ADEs，ROR95%CI下限>1，PRR>2，χ2>4。記錄相應(yīng)的報(bào)告例次，即四格表(表2)中的a值，統(tǒng)計(jì)四格表中其余各值，按相應(yīng)公式計(jì)算對(duì)應(yīng)的ROR值、PRR值及各自95%CI下限。

1.2.3標(biāo)準(zhǔn)化 采用《ICH國(guó)際醫(yī)學(xué)用語(yǔ)詞典》(Medical Dictionary for Regularly Activities，MedDRA)PT編碼提取的以LNG-IUS為PS藥品的FAERS ADEs數(shù)據(jù)，映射到對(duì)應(yīng)的系統(tǒng)器官分類(system organ class，SOC)完成ADEs國(guó)際術(shù)語(yǔ)標(biāo)準(zhǔn)化。

1.2.4信號(hào)對(duì)比 將篩選出的信號(hào)分別按PT頻次及信號(hào)強(qiáng)度排序，分別選取排名前50位ADEs信號(hào)。對(duì)比藥品說(shuō)明書(shū)，手工檢索未載入說(shuō)明書(shū)的ADEs信號(hào)。

2 結(jié)果

2.1藥品ADEs報(bào)告基本特征 2016Q1至2021Q1藥物ADEs背景信息共7 227 588個(gè)，首要懷疑藥物與LNG-IUS相關(guān)的ADEs報(bào)告107 738例次，合并患者相同ID后得到報(bào)告39 306例(ADEs報(bào)告病例基本特征見(jiàn)表2)。

表2 FAERS中LNG-IUS相關(guān)ADEs報(bào)告病例基本特征

2.2ADEs檢測(cè)結(jié)果 經(jīng)ROR法和PRR法以a≥3、ROR95%CI下限>1、PRR>2且χ2>4為篩選條件對(duì)ADEs逐一進(jìn)行信號(hào)檢測(cè)，共檢測(cè)到LNG-IUS的ADEs信號(hào)483個(gè)，來(lái)自于107 738例次ADEs報(bào)告，共涉及SOC24個(gè)。參照各SOC下信號(hào)種類數(shù)進(jìn)行分類排序，前5的SOC有：生殖系統(tǒng)及乳腺疾病，各類損傷、中毒及手術(shù)并發(fā)癥，精神病類，感染及侵染類疾病，妊娠期、產(chǎn)褥期及圍產(chǎn)期狀況(圖1)。

圖1 LNG-IUS相關(guān)ADEs累及SOC

檢測(cè)結(jié)果顯示，SOC“產(chǎn)品問(wèn)題”ADEs累計(jì)報(bào)告例次最多(22 417/107 738)，其次信號(hào)報(bào)告例次較多的SOC依次為生殖系統(tǒng)及乳腺疾病(15 180/107 738)，各類損傷、中毒及手術(shù)并發(fā)癥(11 718/107 738)，全身性疾病及給藥部位各種反應(yīng)(11 370/107 738)，精神病類(10 358/107 738)。對(duì)LNG-IUS的ROR和ADEs發(fā)生頻次排名前50位的ADEs信號(hào)進(jìn)行分析，最終獲得信號(hào)81個(gè)，其中19個(gè)信號(hào)的發(fā)生頻次與信號(hào)強(qiáng)度均排在前50(表3)。

表3 信號(hào)強(qiáng)度和報(bào)告數(shù)排名前50位的LNG-IUS相關(guān)ADEs信號(hào)

將本次研究中挖掘到的ADEs與藥品說(shuō)明書(shū)收錄總結(jié)的ADEs進(jìn)行對(duì)比，比較剔除用語(yǔ)不同但表達(dá)意思相同或相近的ADEs，得到未在說(shuō)明書(shū)中出現(xiàn)的ADEs信號(hào)14個(gè)，涉及SOC8個(gè)。在已知年齡的報(bào)告中，按<18歲、18～50歲，以及>50歲統(tǒng)計(jì)各ADEs信號(hào)頻次(表4)。

表4 藥物說(shuō)明書(shū)中未提及的ADEs信號(hào)的頻次及年齡分布

3 討論

筆者在本研究采用ROR法和PRR法對(duì)FAERS數(shù)據(jù)庫(kù)2016Q1至2021Q1的ADEs進(jìn)行數(shù)據(jù)挖掘，得到LNG-IUSADEs信號(hào)與已知相關(guān)安全信息基本一致。對(duì)LNG-IUS的ROR和ADEs發(fā)生頻次排名前50位的ADEs信號(hào)進(jìn)行分析，得到未在說(shuō)明書(shū)中出現(xiàn)的ADEs信號(hào)14個(gè)，涉及SOC8個(gè)。因LNG-IUS使用者大多為育齡期女性，LNG-IUS說(shuō)明書(shū)未提及的ADEs信號(hào)也集中在18～50歲。

3.1生殖系統(tǒng)及乳腺疾病 在生殖系統(tǒng)及乳腺疾病新的ADEs信號(hào)中，子宮頸狹窄信號(hào)強(qiáng)度較強(qiáng)。有研究[7]指出，導(dǎo)致IUD取出困難的原因主要是宮頸狹窄及子宮萎縮程度隨著閉經(jīng)年限增加而大致上升。一項(xiàng)隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)顯示[8]，LNG-IUS的使用可降低血清抑制素B水平。抑制素B代表卵巢竇房卵泡數(shù)量，其減少可能是卵巢儲(chǔ)備下降的最早標(biāo)志[9]。由于卵巢儲(chǔ)備功能降低，卵巢功能減退可能提前出現(xiàn)，雌激素水平下降，子宮體及宮頸均萎縮變硬。臨床工作中，圍絕經(jīng)期婦女放置LNG-IUS后，可關(guān)注患者潮熱、盜汗等絕經(jīng)綜合征癥狀是否提前出現(xiàn)或加重；由于LNG-INS對(duì)卵巢功能及子宮頸狀態(tài)可能造成影響，圍絕經(jīng)期或絕經(jīng)后婦女取環(huán)時(shí)，可考慮以有效措施軟化宮頸，提高取環(huán)手術(shù)成功率，減輕取環(huán)痛苦[10]。

3.2耳及迷路類疾病、眼器官疾病及各類神經(jīng)系統(tǒng)疾 眩暈、耳鳴、視物模糊、顱內(nèi)壓增高等耳及迷路類疾病、眼器官疾病及各類神經(jīng)系統(tǒng)疾病的ADEs信號(hào)或許與假性腦瘤(pseudotumor cerebri，PTC)有關(guān)。國(guó)外有研究者曾進(jìn)行一項(xiàng)回顧性分析，指出使用LNG-IUS可能使育齡期女性患PTC風(fēng)險(xiǎn)增加[11-12]。PTC常見(jiàn)于肥胖育齡期婦女，是一種無(wú)明顯病理學(xué)基礎(chǔ)以及無(wú)靜脈血栓形成證據(jù)的顱內(nèi)壓增高狀態(tài)，常表現(xiàn)為頭痛、耳鳴、短暫性視覺(jué)障礙[11]。LNG-IUS可引起體質(zhì)量增加，而肥胖為 PTC風(fēng)險(xiǎn)因素之一。由于本研究基于FAERS數(shù)據(jù)庫(kù)信號(hào)挖掘，無(wú)法獲取所有LNG-IUS使用者的體質(zhì)量指數(shù)(body mass index，BMI)、輔助檢查等相關(guān)信息，無(wú)法明確LNG-IUS使用過(guò)程中是否確診PTC。但結(jié)合本研究，可認(rèn)為耳鳴、視物模糊等癥狀仍可能是LNG-IUS潛在的ADEs。但如果有PTC風(fēng)險(xiǎn)的女性需要避孕，LNG-IUS仍應(yīng)被視為一種有效的避孕方式[12]。

3.3精神病類 一項(xiàng)觀察性研究[13]關(guān)注了使用LNG-IUS女性生活質(zhì)量及抑郁癥狀的變化。研究者們對(duì)120例因月經(jīng)過(guò)多而使用LNG-IUS的女性進(jìn)行了6個(gè)月的隨訪，最后得出LNG-IUS治療月經(jīng)過(guò)多可提高患者生活質(zhì)量的結(jié)論，而在6個(gè)月內(nèi)這些女性抑郁評(píng)分并未顯著增加。盡管如此，BITZER等[14]認(rèn)為，情緒癥狀等全身性影響是LNG-IUS已知的風(fēng)險(xiǎn)，所有LNG-IUS產(chǎn)品的說(shuō)明書(shū)中均有所反映。建議臨床使用LNG-IUS前，可結(jié)合心理咨詢，識(shí)別出有情緒癥狀風(fēng)險(xiǎn)的人群；將其有效性、益處以及可能的ADEs作為患者知情的一部分，以提高人們對(duì)使用LNG-IUS的情緒癥狀潛在風(fēng)險(xiǎn)的認(rèn)識(shí)。后續(xù)隨訪過(guò)程中，醫(yī)師可著重關(guān)注這類患者的情緒變化。

3.4其他 關(guān)于環(huán)形電切術(shù)及內(nèi)膜活檢，在已知年齡的病例中均發(fā)生在18～50歲人群。推測(cè)原因可能是LNG-IUS用于治療子宮內(nèi)膜增生等疾病[15]，臨床有部分患者因子宮內(nèi)膜增生行診刮，LNG-IUS治療后復(fù)查宮腔鏡或診刮明確病情。而習(xí)慣性流產(chǎn)、受孕產(chǎn)物滯留，由于無(wú)法獲取孕產(chǎn)次及既往清宮史等臨床信息，可能與國(guó)內(nèi)外對(duì)癥狀的描述用語(yǔ)差異有關(guān)。

4 結(jié)論

筆者通過(guò)本研究，共挖掘到關(guān)于LNG-IUS未在說(shuō)明書(shū)中出現(xiàn)的ADEs信號(hào)14個(gè)，涉及系統(tǒng)分類8個(gè)。出現(xiàn)相關(guān)ADEs信號(hào)的年齡段主要集中在18～50歲。新的ADEs信號(hào)可能與直接使用LNG-IUS有關(guān)，需后續(xù)相關(guān)機(jī)制研究及臨床實(shí)踐證實(shí)。在臨床用藥中，需加強(qiáng)對(duì)LNG-IUS相關(guān)ADEs的監(jiān)測(cè)。如發(fā)生較明顯ADEs，可適時(shí)采取干預(yù)措施。

5 研究局限性

本研究中FAERS數(shù)據(jù)庫(kù)是基于自發(fā)呈報(bào)的數(shù)據(jù)庫(kù)，特點(diǎn)是樣本量大，表述用語(yǔ)和上報(bào)人群多樣化，覆蓋范圍廣。FAERS自發(fā)呈報(bào)存在漏報(bào)可能；與臨床試驗(yàn)數(shù)據(jù)不同，F(xiàn)AERS數(shù)據(jù)是在患者治療后出現(xiàn)ADEs時(shí)報(bào)告的，無(wú)法獲取LNG-IUS相關(guān)ADEs的全部信息及既往相關(guān)病史，難以進(jìn)行完整分析。信號(hào)檢測(cè)出現(xiàn)比例失衡時(shí)，僅表示不良反應(yīng)與藥物存在統(tǒng)計(jì)學(xué)關(guān)聯(lián)，最終結(jié)果仍需要進(jìn)一步研究證實(shí)；由于無(wú)法獲得LNG-IUS使用量相關(guān)信息，僅能獲得構(gòu)成比而無(wú)法獲知ADEs發(fā)生率；本次分析ADEs報(bào)告主要來(lái)自美國(guó)，ADEs發(fā)生與中國(guó)可能存在一定偏差，但可以為L(zhǎng)NG-IUS在亞洲人群中的用藥安全性評(píng)估提供參考[16]。