徐姍姍，宋智慧，張弨

(首都醫(yī)科大學(xué)附屬北京同仁醫(yī)院藥學(xué)部，北京 100730)

超說明書用藥是指藥物應(yīng)用超出國家藥品監(jiān)督管理部門認(rèn)可的生產(chǎn)廠家提供的藥品說明書界定范圍，包括超出了適用年齡、劑量、劑型、給藥途徑或適應(yīng)證等[1]。在我國，藥品說明書作為具有法律效力的文書，是衡量臨床醫(yī)師用藥行為是否正確的標(biāo)準(zhǔn)，因此超說明書用藥為醫(yī)務(wù)人員帶來了潛在職業(yè)風(fēng)險(xiǎn)。因臨床研究的缺乏，藥品說明書中常缺少兒童用藥信息，因此兒童超說明書用藥十分普遍，加之住院患兒罹患疾病和用藥較門診更加復(fù)雜，超說明書用藥現(xiàn)象更為突出。有研究發(fā)現(xiàn)，兒科住院患者超說明書用藥率達(dá)50%～90%[2]。化學(xué)治療(化療)輔助藥物可以提高化療療效，減少化療藥物不良反應(yīng)，在腫瘤患者中應(yīng)用十分廣泛。目前國內(nèi)有一些關(guān)于兒童腫瘤科患者超說明書用藥情況的文獻(xiàn)報(bào)道[3]，筆者尚未見關(guān)于兒童化療輔助用藥超說明書用藥情況的研究。本研究對(duì)首都醫(yī)科大學(xué)附屬北京同仁醫(yī)院實(shí)體腫瘤患兒化療輔助用藥的超說明書用藥情況進(jìn)行調(diào)查，并進(jìn)行循證醫(yī)學(xué)分析，以期為臨床合理用藥提供參考。

1 資料與方法

1.1研究資料 研究對(duì)象選自2019年10月1日—12月31日在我院兒科病區(qū)出院的所有實(shí)體腫瘤化療患兒。排除標(biāo)準(zhǔn)：①住院期間未進(jìn)行化療；②病歷資料不完整，特別是用藥信息缺失。

1.2研究方法

1.2.1數(shù)據(jù)采集 通過醫(yī)院信息管理系統(tǒng)(嘉和電子病歷系統(tǒng)和東華數(shù)字化醫(yī)院信息管理系統(tǒng))，調(diào)取患兒病歷資料，并應(yīng)用自制Excel表格記錄患兒住院號(hào)、姓名、性別、年齡、體質(zhì)量、體表面積、入院診斷、化療方案、醫(yī)囑數(shù)量以及化療輔助用藥(包括保肝藥、止吐藥、抑酸藥、扶正祛邪中成藥、升白細(xì)胞藥、保護(hù)心肌藥物等)的相關(guān)數(shù)據(jù)，包括藥品通用名、用法用量、給藥途徑、溶媒等，并查閱記錄相關(guān)住院病歷及病程記錄，對(duì)符合標(biāo)準(zhǔn)的患兒進(jìn)行數(shù)據(jù)采集。

1.2.2超說明書用藥判斷標(biāo)準(zhǔn) 以國家食品藥品監(jiān)督管理總局批準(zhǔn)的最新藥品說明書為標(biāo)準(zhǔn)進(jìn)行判斷，將超說明書用藥類型按優(yōu)先順序分為超禁忌證用藥、超適應(yīng)證用藥、超適用人群用藥、超給藥途徑用藥、超劑量用藥和超給藥頻次用藥。所有醫(yī)囑按以上優(yōu)先順序進(jìn)行判定，1條醫(yī)囑只能被判定為 1 種超說明書用藥類型。如果藥品說明書中未提及兒童用藥情況、兒童用藥情況尚不明確或無可靠參考文獻(xiàn)的均被判定為超適用人群用藥，提及兒童用藥或者具體年齡范圍的，按具體情況判定是否超適宜人群。根據(jù)體質(zhì)量或體表面積計(jì)算的給藥劑量在說明書推薦劑量的±10%范圍內(nèi)為合理，否則為超劑量用藥。

1.2.3超說明書用藥循證醫(yī)學(xué)證據(jù)的調(diào)查 首先檢索美國Micromedex數(shù)據(jù)庫，對(duì)我院超說明書用藥進(jìn)行Thomson 分級(jí)評(píng)價(jià)。這個(gè)系統(tǒng)是評(píng)價(jià)藥物用法循證醫(yī)學(xué)證據(jù)的常用工具，也是美國醫(yī)療保險(xiǎn)公司決定超說明書用藥能否給予報(bào)銷的重要參考[4]。Micromedex 的Thomson循證醫(yī)學(xué)證據(jù)評(píng)價(jià)從有效性等級(jí)、推薦等級(jí)和證據(jù)等級(jí) 3個(gè)方面進(jìn)行詳細(xì)描述，具體評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn)見表1[5]。Micromedex數(shù)據(jù)庫中檢索不到的由臨床藥師通過檢索 PubMed、中國知網(wǎng)、萬方醫(yī)學(xué)等數(shù)據(jù)庫，查閱國內(nèi)外相關(guān)診療指南、專家共識(shí)、文獻(xiàn)等相關(guān)證據(jù)后，參照Micromedex的Thomson分級(jí)系統(tǒng)進(jìn)行循證醫(yī)學(xué)等級(jí)評(píng)價(jià)。

有效性等級(jí)：Ⅰ.治療有效；Ⅱa .證據(jù)支持有效；Ⅱb.有效性具有爭(zhēng)議；Ⅲ.治療無效。推薦等級(jí)：Ⅰ.推薦；Ⅱa.大多數(shù)情況下推薦；Ⅱb.在某些情況下推薦使用；Ⅲ.不推薦使用；Indeterminate.不明確。證據(jù)等級(jí)：A.隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)的薈萃分析；多個(gè)、設(shè)計(jì)良好、大規(guī)模的隨機(jī)臨床試驗(yàn)。B.結(jié)論沖突的隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)的薈萃分析；小規(guī)?；蜓芯糠椒ㄓ酗@著缺陷的隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)；非隨機(jī)研究。C.專家意見或共識(shí)；個(gè)案報(bào)道或系列案例沒有證據(jù)。

2 結(jié)果

2.1基本情況 共收集惡性實(shí)體腫瘤患兒564例，其中男372例(65.96%)，女192例(34.04%)，年齡2～14歲，平均(6.20±3.28)歲。其中視網(wǎng)膜母細(xì)胞瘤患者228例，肝母細(xì)胞瘤207例，腹膜后神經(jīng)母細(xì)胞瘤55例，腎母細(xì)胞瘤39例，胰母細(xì)胞瘤23例，其他12例。

2.2輔助用藥超說明書用藥情況 564例患兒共涉及醫(yī)囑9978條，其中輔助用藥醫(yī)囑4821條，占全部醫(yī)囑的48.32%，平均每人輔助用藥醫(yī)囑(8.55±1.33)條。涉及輔助用藥23種，其中存在超說明書用藥的輔助用藥18種，涉及醫(yī)囑4032條，占全部醫(yī)囑40.41%，占全部輔助用藥醫(yī)囑83.63%，包括超適應(yīng)證用藥醫(yī)囑1863條(占46.21%)，超適用人群用藥醫(yī)囑1209條(占29.99%)，超劑量用藥798條(占19.79%)，超給藥頻次用藥162條(占4.02%)。未發(fā)現(xiàn)超禁忌證用藥和超給藥途徑給藥(表2)。

2.3循證醫(yī)學(xué)證據(jù)檢索結(jié)果 依據(jù)Micromedex循證醫(yī)學(xué)數(shù)據(jù)庫進(jìn)行審查，18種存在超說明書用藥的輔助藥物均未被收錄在數(shù)據(jù)庫，因此所有藥物均由臨床藥師按照Thomson分級(jí)系統(tǒng)進(jìn)行循證醫(yī)學(xué)證據(jù)分級(jí)。18種藥物共涉及19項(xiàng)超說明書用藥情況，其中1項(xiàng)(5.26%)用藥符合國家食品藥品管理局批準(zhǔn)的說明書用法，2項(xiàng)(10.53%)用藥符合國際指南用法，1項(xiàng)用藥(5.26%)符合國內(nèi)指南用法，5項(xiàng)(26.32%)用藥符合專家共識(shí)、診療常規(guī)或?qū)Ｖ梅ǎ?項(xiàng)(36.84%)用藥符合其他依據(jù)(文獻(xiàn)報(bào)道)，4項(xiàng)(21.05%)無任何循證醫(yī)學(xué)證據(jù)。上述3種等級(jí)類型占總數(shù)的70.3%(表1)。具體循證醫(yī)學(xué)證據(jù)分級(jí)見表1。

表1 化療輔助用藥超說明書用藥情況

3 討論

近年來，隨著腫瘤發(fā)病率升高，抗腫瘤藥物和抗腫瘤輔助用藥使用大量增加，超說明書用藥現(xiàn)象也越來越顯著，某大型醫(yī)院調(diào)查結(jié)果顯示，約28%抗腫瘤用藥為美國國家綜合癌癥網(wǎng)絡(luò)(National Comprehensive Cancer Network，NCCN)指南未推薦用藥[6]。劉鐸等[7]對(duì)全球腫瘤患者超說明書用藥現(xiàn)狀進(jìn)行系統(tǒng)評(píng)價(jià)，發(fā)現(xiàn)不同地區(qū)超說明書用藥醫(yī)囑占比相似(約22%)，其中瑞士和意大利患者人均接受超說明書用藥醫(yī)囑分別為 0.44 條和 0.31 條，少于中國(0.98條)和澳大利亞(2.25 條)。超劑量、超適應(yīng)證、超溶媒品種及劑量占比合計(jì)大于超說明書用藥醫(yī)囑數(shù)的80%。本研究發(fā)現(xiàn)，兒童腫瘤輔助用藥的住院醫(yī)囑超說明書用藥發(fā)生率為40.41%，輔助用藥醫(yī)囑中超說明書用藥的發(fā)生率高達(dá)83.63%，以超適應(yīng)證用藥和超適宜人群用藥為主，其次是超劑量用藥和超給藥頻次用藥，與之前研究結(jié)果類似。

3.1超適應(yīng)證用藥 超說明書用藥中占比最高的為超適應(yīng)證用藥，占46.21%，均為預(yù)防化療引起的不良反應(yīng)用藥，包括四大類：預(yù)防胃腸道不良反應(yīng)、預(yù)防肝損傷、預(yù)防心臟毒性和預(yù)防神經(jīng)損傷的藥物。

注射用還原型谷胱甘肽、異甘草酸鎂注射液和多烯磷脂酰膽堿注射液是目前廣泛應(yīng)用的預(yù)防化療藥物致肝損傷的藥物。本研究中保肝藥物的使用率達(dá)到100%。除了還原型谷胱甘肽，其他2種藥物說明書中均未提及可預(yù)防抗腫瘤藥物引起的藥物性肝損傷?！赌[瘤藥物相關(guān)性肝損傷防治專家共識(shí)(2014年)》[8]中建議對(duì)于合并基礎(chǔ)肝病、既往抗腫瘤治療曾出現(xiàn)肝損傷、使用抗腫瘤藥肝毒性明顯或用藥劑量過大的患者，可酌情使用保肝類藥物。但是選擇何種藥物尚無定論。秦叔逵等[9]進(jìn)行的隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)表明，預(yù)防性應(yīng)用異甘草酸鎂可以降低化療相關(guān)的急性藥物肝損傷，但總體來說，合用保肝類藥物是否可以預(yù)防抗腫瘤藥物引起的肝損傷仍需進(jìn)一步研究。因此異甘草酸鎂注射液和多烯磷脂酰膽堿注射液用于預(yù)防化療引起的肝損傷的有效性等級(jí)Ⅱa，推薦等級(jí)Ⅱb，證據(jù)強(qiáng)度 C，即超說明書用藥較合理，仍缺乏循證醫(yī)學(xué)證據(jù)等級(jí)較高的研究，尤其是幾種保肝藥物的聯(lián)用。

奧美拉唑說明書中的適應(yīng)證包括十二指腸潰瘍、胃潰瘍、反流性食管炎及卓-艾綜合征，沒有化療止吐適應(yīng)證。奧美拉唑用于化療止吐的用法未被 Micromedex 數(shù)據(jù)庫收錄。2020年NCCN止吐指南[10]也未建議使用奧美拉唑預(yù)防有催吐風(fēng)險(xiǎn)的化療藥物引起的嘔吐?！赌[瘤治療相關(guān)嘔吐防治指南(2014版)》[11]中提到在予以神經(jīng)激肽-1受體拮抗劑、地塞米松、5-HT3受體拮抗劑等聯(lián)合止吐的基礎(chǔ)上，根據(jù)患者實(shí)際情況可使用質(zhì)子泵抑制藥(PPI)或H2受體拮抗劑。因此奧美拉唑用于化療止吐的有效等級(jí)Ⅱa，推薦等級(jí)Ⅱb，證據(jù)強(qiáng)度 C。對(duì)于化療止吐藥物有許多其他循證醫(yī)學(xué)證據(jù)等級(jí)更高的藥物選擇，不建議奧美拉唑用于化療止吐。

對(duì)于兒科常用的抗腫瘤藥物中蒽環(huán)類可能導(dǎo)致的心臟毒性，右丙亞胺是唯一被FDA批準(zhǔn)的心臟保護(hù)劑，Micromedex收錄 B 級(jí)證據(jù)，推薦用于預(yù)防非乳腺癌兒童患者使用蒽環(huán)類藥物引起的心臟毒性。我國2013年制訂的《蒽環(huán)類藥物心臟毒性防治指南(2013年版)》中[12]也指出，為有效預(yù)防心臟毒性，應(yīng)在第1次使用前就聯(lián)合應(yīng)用右丙亞胺。左卡尼汀說明書中適應(yīng)證僅針對(duì)慢性腎衰竭長(zhǎng)期血透患者的心肌病或心律失常等癥狀，果糖二磷酸鈉說明書中適應(yīng)證為改善冠心病的心絞痛、心肌梗死、心律失常和心力衰竭的心肌缺血以及病毒性心肌炎的輔助治療，磷酸肌酸鈉說明書中的適應(yīng)證僅為心臟手術(shù)時(shí)保護(hù)心肌以及缺血狀態(tài)下的肌代謝異常。雖然目前有些研究顯示左卡尼汀、果糖二磷酸鈉和磷酸肌酸鈉或許有一定的心臟保護(hù)作用[13-16]，但是用于防治蒽環(huán)類藥物所致的心臟毒性缺乏較高等級(jí)的循證醫(yī)學(xué)證據(jù)。因此3種藥物的有效性等級(jí)Ⅱb，推薦等級(jí)Ⅱb，證據(jù)強(qiáng)度C。

抗腫瘤藥物導(dǎo)致的神經(jīng)毒性是部分抗腫瘤藥物的主要?jiǎng)┝肯拗菩远拘?，其在化療患者中的發(fā)生率30%～40%，以外周神經(jīng)毒性為主，且大多不可預(yù)測(cè)。單唾液酸四己糖神經(jīng)節(jié)苷脂鈉可有效預(yù)防或抑制苯并芘、戊四氮及戊二酸所致氧化反應(yīng)和脂質(zhì)過氧化反應(yīng)，利于清除自由基，進(jìn)而保護(hù)酶及受體免于氧化損傷，同時(shí)可經(jīng)多種途徑阻斷鉑類藥物誘發(fā)周圍神經(jīng)病變[17]，說明書中適應(yīng)證包括血管性或外傷性中樞神經(jīng)系統(tǒng)損傷及帕金森病，沒有藥物引起的神經(jīng)毒性適應(yīng)證。現(xiàn)有小樣本臨床試驗(yàn)表明單唾液酸四己糖神經(jīng)節(jié)苷脂鈉能有效預(yù)防和減少鉑類藥物所致外周神經(jīng)毒性[18]，但循證醫(yī)學(xué)研究現(xiàn)有的數(shù)據(jù)不足以支持其用于鉑類等抗腫瘤藥物神經(jīng)毒性的預(yù)防。因此單唾液酸四己糖神經(jīng)節(jié)苷脂鈉的有效性等級(jí)Ⅱb，推薦等級(jí)Ⅱb，證據(jù)強(qiáng)度C。

3.2超適宜人群用藥 23種藥物中僅有5種藥物在“用法用量”或“兒童用藥”項(xiàng)下標(biāo)有明確的兒童用法；16種藥物在“兒童用藥”或“注意事項(xiàng)”項(xiàng)下有相關(guān)描述，其中2種藥物的描述為不建議兒童使用，2種藥物描述為兒童謹(jǐn)慎使用或使用時(shí)需注意，9種藥物的描述為無可靠參考文獻(xiàn)或尚不明確，2種藥物的描述為經(jīng)驗(yàn)有限，1種藥物的描述為兒童用量遵醫(yī)囑；還有2種藥物中未提及任何兒童應(yīng)用的相關(guān)信息。16種無兒童用藥相關(guān)信息的藥物中7種藥物按照優(yōu)先順序已歸為超適應(yīng)證用藥，剩余9種藥物歸為超適宜人群用藥，占全部超說明書用藥的29.99%。

注射用復(fù)合輔酶包括輔酶、三磷腺苷(ATP)及二磷酸果糖等，可為心肌細(xì)胞供給能量，穩(wěn)定心肌細(xì)胞代謝。有研究對(duì)采用多柔比星進(jìn)行化療的惡性腫瘤患兒應(yīng)用注射用復(fù)合輔酶聯(lián)合磷酸肌酸鈉，結(jié)果顯示可有效防治抗腫瘤抗生素所致的心肌損傷，明顯改善腫瘤患兒藥物化療的預(yù)后和患兒的生活質(zhì)量[12]。因此其有效性等級(jí)Ⅱb，推薦等級(jí)Ⅱb，證據(jù)強(qiáng)度 C，用藥的合理性仍需較高等級(jí)的循證醫(yī)學(xué)證據(jù)支持。

美司鈉注射液是FDA批準(zhǔn)的預(yù)防氧氮磷環(huán)(oxazaphosphrine)類藥物(包括環(huán)磷酰胺、異環(huán)磷酰胺等)引起的泌尿道毒性的孤兒藥，但未批準(zhǔn)其用于兒童。文獻(xiàn)搜索發(fā)現(xiàn)，指南和參考書中有關(guān)于兒童用法用量的推薦[19-20]。我國《兒童神經(jīng)母細(xì)胞瘤診療規(guī)范(2019年版)》[21]中也給出了不同抗腫瘤方案下兒童應(yīng)用美司鈉的用法用量。因此其有效性等級(jí)Ⅱa，推薦等級(jí)Ⅱa，證據(jù)強(qiáng)度B，超說明書用藥較合理。

FDA批準(zhǔn)氨磷汀作為順鉑的化學(xué)保護(hù)劑，用于治療轉(zhuǎn)移性黑色素瘤和其他需要順鉑治療的情況，但未批準(zhǔn)其用于兒童。文獻(xiàn)搜索發(fā)現(xiàn)，目前有一些小規(guī)模研究中有關(guān)于兒童使用的推薦[22]，因此其有效性等級(jí)Ⅱb，推薦等級(jí)Ⅱb，證據(jù)強(qiáng)度C，用藥的合理性仍需較高等級(jí)的循證醫(yī)學(xué)證據(jù)支持。

亞葉酸鈣注射液說明書中也未見兒童應(yīng)用的可靠推薦，但《中華人民共和國藥典·臨床用藥須知》(2015年版)[23]和《中國國家處方集：兒童版》[24]中均有兒童的用法用量推薦，《大劑量甲氨蝶呤亞葉酸鈣解救療法治療惡性腫瘤專家共識(shí)》[25]中也有關(guān)于兒童血液腫瘤的應(yīng)用，《NCCN 兒童急性淋巴細(xì)胞白血病指南》[26]中也推薦唐氏綜合征患兒如果出現(xiàn)嚴(yán)重化療毒性反應(yīng)，考慮減少劑量和(或)加強(qiáng)亞葉酸鈣解救。因此其有效性等級(jí)Ⅱa，推薦等級(jí)Ⅱa，證據(jù)強(qiáng)度B，超說明書用藥較合理。

FDA批準(zhǔn)聚乙二醇化重組人粒細(xì)胞刺激因子注射液可用于兒童，且推薦兒童用法用量如下：體質(zhì)量<10 kg，0.1 mg·kg-1；10 ～ 20 kg，1.5 mg；>20 ～ 30 kg，2.5 mg；>30～45 kg，4 mg；>45 kg，6 mg。按照 Thomson 分級(jí)系統(tǒng)評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn)，結(jié)合指南、診療規(guī)范等，判斷其有效性等級(jí)Ⅱa，推薦等級(jí)Ⅱa，證據(jù)強(qiáng)度B。重組人白細(xì)胞介素-11是FDA批準(zhǔn)用于預(yù)防化療引起的嚴(yán)重血小板減少癥的孤兒藥，但并未批準(zhǔn)其用于兒童。重組人血小板生成素屬于我國一類新藥，美國Micromedex未收錄此藥。國內(nèi)一些診療規(guī)范或文獻(xiàn)中有兩種藥物兒童用藥的推薦及具體用法用量，且在《中華人民共和國藥典·臨床用藥須知》(2015年版)中兩種藥物也有明確的兒童用法用量，因此二者的有效性等級(jí)為Ⅱa，推薦等級(jí)Ⅱa，證據(jù)強(qiáng)度B，超說明書用藥較合理。

兩種中藥注射劑參芪扶正和康萊特注射液在兒童中的應(yīng)用研究很少，僅有少數(shù)研究顯示參芪扶正注射液可以緩解腫瘤患兒化療期間的骨髓抑制等，缺乏較高等級(jí)的循證醫(yī)學(xué)證據(jù)，康萊特注射液目前尚無任何循證醫(yī)學(xué)證據(jù)[27-28]。近幾年國家基于安全考慮，對(duì)中藥注射劑在兒童中的應(yīng)用管理更加嚴(yán)格，對(duì)于此類藥物在兒童中的使用應(yīng)謹(jǐn)慎。因此參芪扶正注射液和康萊特注射液的有效性等級(jí)分別是Ⅱb和Ⅲ，推薦等級(jí)均為Ⅲ，參芪扶正注射液的的證據(jù)強(qiáng)度是C，康萊特注射液為無證據(jù)，即目前循證醫(yī)學(xué)證據(jù)不建議兒童應(yīng)用康萊特注射液，參芪扶正注射液的用藥合理性仍需較高等級(jí)的循證醫(yī)學(xué)證據(jù)支持。

3.3超劑量和超給藥頻次用藥 還原型谷胱甘肽說明書中建議用于化療的輔助用藥時(shí)首劑1.5 g·(m2)-1，靜脈滴注，2～5 d肌內(nèi)注射0.6 g·d-1，但實(shí)際給藥時(shí)許多患兒用量為0.8～1.2 g·d-1，化療期間持續(xù)滴注；托烷司瓊說明書建議>2歲0.1 mg·kg-1，最高5 mg·d-1，第1天靜脈給藥，化療前靜脈滴注，第2～6天口服給藥，每天1次，但是實(shí)際應(yīng)用中許多以8 或10 mg·d-1超劑量給藥，且用法為4 mg，bid和5 mg，bid，給藥頻次也不合理。文獻(xiàn)檢索未查到以上相關(guān)超說明書用藥合理依據(jù)，因此其有效性等級(jí)為Ⅲ，推薦等級(jí)為Ⅲ，證據(jù)強(qiáng)度為無證據(jù)，不建議兒童按照上述超說明書用法用量使用。

4 結(jié)束語

超說明書用藥現(xiàn)象在兒童用藥中十分普遍，主要與藥品上市前臨床試驗(yàn)缺乏針對(duì)兒童群體的臨床研究從而導(dǎo)致藥品說明書不完善有關(guān)。部分超說明書用藥有循證醫(yī)學(xué)證據(jù)支持，但各質(zhì)量等級(jí)存在差異，部分超說明書用藥無任何循證醫(yī)學(xué)證據(jù)。超說明書用藥會(huì)增加患兒用藥不良事件發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)，雖然很多超說明書用藥通常是經(jīng)過多年或多例臨床觀察，且有文獻(xiàn)和循證醫(yī)學(xué)證據(jù)，但由于缺乏法律支持，也會(huì)讓醫(yī)師存在執(zhí)業(yè)風(fēng)險(xiǎn)、醫(yī)療機(jī)構(gòu)存在法律風(fēng)險(xiǎn)。目前全球7個(gè)國家如日本、美國、印度等對(duì)藥品超說明書使用有相關(guān)額法律法規(guī)章程，而德國等則允許合理的藥品超說明書使用，印度不允許藥品超說明書使用[29]。我國目前對(duì)超說明書用藥尚沒有相關(guān)立法。因此，一方面隨著兒童臨床試驗(yàn)越來越多的開展，及時(shí)修訂藥品說明書；另一方面，通過制定超說明書用藥的相關(guān)政策法規(guī)，在保證醫(yī)師和患者利益的同時(shí)，確保藥品超說明書使用的合理性，嚴(yán)格限制無依據(jù)的超說明書用藥行為，確保兒童的用藥安全。