孟 靜 肖建生 宮念樵 李光才

恩施土家族苗族自治州中心醫(yī)院/武漢大學(xué)恩施臨床學(xué)院1中醫(yī)部放射科，4呼吸與危重癥醫(yī)學(xué)科湖北 恩施 445000；2南昌大學(xué)第一附屬醫(yī)院器官移植科 江西 南昌 330006；3華中科技大學(xué)同濟醫(yī)學(xué)院附屬同濟醫(yī)院器官移植研究所，教育部/衛(wèi)生部器官移植重點實驗室湖北 武漢 430030

間質(zhì)性肺炎（interstitial pneumonia，IP）是臨床上罕見的呼吸系統(tǒng)疾病，具有特征突出、發(fā)病兇險、臨床進展極快、預(yù)防和治療難度大的特點。其臨床處理的關(guān)鍵在于盡早準確診斷，并進行針對性治療［1，2］。已知多種致病原可引起IP，其中以肺孢子菌（Pneumocystis carinii，PC）和巨細胞病毒（Cytomegalovirus，CMV）為主［3］。針對不同的致病原需要采用不同的治療方案，因此系統(tǒng)和深入地認識CMV和PC導(dǎo)致的IP的不同臨床特征，有助于在發(fā)病早期進行準確的判斷，從而改善患者預(yù)后。IP的發(fā)生與患者的免疫狀態(tài)也有緊密關(guān)聯(lián)，PC在免疫功能正常者中導(dǎo)致IP（PC-induced interstitial pneumonia，PC-IP）極為罕見，CMV在免疫功能正常者發(fā)生IP（CMV-induced interstitial pneumonia，CMV-IP）目前尚未見報道［4，5］。在處于免疫抑制狀態(tài)的移植受者中，IP發(fā)生率和死亡率較免疫功能正常者顯著升高［6-11］。如何鑒別IP患者的致病原，目前還缺乏統(tǒng)一、清晰的認識及可靠的臨床規(guī)范。本研究收集迄今國內(nèi)最大樣本量的免疫功能正常但罹患PC-IP的病人群體，同時收集同一時期腎移植受者發(fā)生CMV-IP和PC-IP的群體，通過系統(tǒng)比較病例發(fā)病時的臨床表現(xiàn)、實驗室檢查和CT影像學(xué)資料，為在IP發(fā)病的早期階段進行鑒別診斷提供依據(jù)。

1 對象與方法

1.1 研究對象回顧性收集自2017年6月至2020年10月的病例資料，病例源自3家大學(xué)教學(xué)醫(yī)院（恩施土家族苗族自治州中心醫(yī)院、南昌大學(xué)第一附屬醫(yī)院和華中科技大學(xué)同濟醫(yī)學(xué)院附屬同濟醫(yī)院）。包含7例免疫功能正常的PC-IP患者（PC組，全部來自恩施土家族苗族自治州中心醫(yī)院）、10例腎移植（KT）隨訪過程中診斷的PC-IP患者（KT-PC組，1例來自恩施土家族苗族自治州中心醫(yī)院，7例來自南昌大學(xué)第一附屬醫(yī)院，2例來自華中科技大學(xué)同濟醫(yī)學(xué)院附屬同濟醫(yī)院），16例腎移植隨訪過程中診斷的CMV-IP患者（CMV組，來自華中科技大學(xué)同濟醫(yī)學(xué)院附屬同濟醫(yī)院）。研究方案得到恩施土家族苗族自治州中心醫(yī)院/武漢大學(xué)恩施臨床學(xué)院倫理委員會批準。

1.2 入選標準入選病例需同時滿足IP臨床診斷、CT影像學(xué)診斷和病原學(xué)診斷。

IP的臨床診斷標準包括：發(fā)熱、咳嗽、心率增快、胸悶氣短和活動后加重，可有紫紺，嚴重者發(fā)生呼吸窘迫；體征與疾病癥狀的嚴重程度往往不成比例；血氣分析提示低氧血癥，嚴重病例動脈血氧分壓（PaO2）明顯降低至60 mmHg以下。

間質(zhì)性肺炎的影像學(xué)診斷采用2018年中華醫(yī)學(xué)會感染病學(xué)會制定的診斷標準［12］：CT檢查可見雙肺從肺門開始的彌漫性網(wǎng)狀結(jié)節(jié)樣間質(zhì)浸潤，有時呈毛玻璃狀陰影。

病原學(xué)診斷包括對PC和CMV的診斷。PC陽性的判斷標準為患者支氣管肺泡灌洗液（bronchoalveolar lavage，BALF）銀染肺孢子菌包囊或病原微生物行宏基因組二代測序（mNGS）檢測陽性；CMV陽性的判斷標準為患者外周血CMV-DNA定量＞500 copy/mL。為準確鑒別兩種致病原的臨床特征差異，入選患者不能存在PC和CMV共同感染。

1.3 數(shù)據(jù)收集收集全部患者的資料，包括一般資料、病史、癥狀體征、實驗室檢查、CT影像學(xué)資料等。

1.4 統(tǒng)計學(xué)處理數(shù)據(jù)統(tǒng)計在SPSS 22.0軟件中進行，正態(tài)分布的計量資料以均數(shù)±標準差表示，非正態(tài)分布者以中位數(shù)（四分位間距）表示，計數(shù)資料以例（%）表示；單因素方差分析比較組間的差異性。P＜0.05設(shè)定為統(tǒng)計學(xué)顯著性差異。

2 結(jié)果

2.1 一般資料及臨床表現(xiàn)統(tǒng)計PC組、KT-PC組和CMV組3組病人入院時的性別、平均年齡、吸煙史（移植患者為移植后）、發(fā)熱、干咳等指標。吸煙史PC組較KT-PC組和CMV組間顯著為高。臨床表現(xiàn)的指標在PC組和KT-PC組之間及總PC組與CMV組之間均無顯著性差異。見表1。

表1 一般資料及臨床特征

2.2 實驗室檢查指標比較統(tǒng)計3組病人的白細胞計數(shù)、淋巴細胞比率和C-反應(yīng)蛋白等指標，結(jié)果顯示PC組、KT-PC組、CMV組之間的白細胞計數(shù)、淋巴細胞比率比較無統(tǒng)計學(xué)差異。

PC組的C-反應(yīng)蛋白升高與KT-PC組和CMV組比較，有統(tǒng)計學(xué)意義（P＜0.05）；KT-PC組和CMV組間比較，無顯著性差異。見表1。

2.3 肺部影像學(xué)檢查3組病人再入院后立即進行肺部CT檢查。統(tǒng)計參數(shù)包括位置、分布、衰減、最大病變范圍、微小結(jié)節(jié)、氣囊樣病變、自發(fā)性氣胸、肺門和縱隔淋巴結(jié)腫大、胸腔積液。經(jīng)比較PC組和KT-PC組之間的各指標無顯著性差異；合并PC組和KT-PC組為總PC組，比較總PC組與CMV組之間的差異。

總PC組與CMV組肺部均出現(xiàn)典型間質(zhì)性肺炎影像學(xué)表現(xiàn)。其中，微小結(jié)節(jié)和氣囊樣病變兩個指標間存在顯著性差異。見表2。

表2 PC組與CM V組單因素方差分析(例）

3 討論

肺孢子蟲是20世紀初從豚鼠肺組織中發(fā)現(xiàn)的一種真核單細胞生物［13］，證實為真菌后被命名為肺孢子菌（PC）［14］。PC是一種機會致病性真菌，最常見于HIV引起的免疫功能障礙的AIDS患者［7］，鮮有在免疫功能正常者中感染的報道［4，5］。本組報道的7例免疫功能正常的PC-IP患者，系國內(nèi)迄今最大樣本組?；颊叩募谐霈F(xiàn)可能與所處區(qū)域具有相對高海拔、季風濕潤性氣候、霧多和雨熱同期的地理和氣候特點相關(guān)，提示診斷PC-IP時需要考慮地域性因素。和PC類似，由CMV所致肺部感染一般也出現(xiàn)在HIV、移植患者和免疫抑制使用患者中。腎移植受者具有免疫功能缺陷的特點，對這一群體而言，PC-IP和CMV-IP是術(shù)后嚴重的感染并發(fā)癥，其預(yù)后與是否得到及時治療緊密關(guān)聯(lián)［2］。

本研究中，PC-IP和CMV-IP患者均出現(xiàn)IP的特征性表現(xiàn)：以缺氧表現(xiàn)為核心的臨床癥候群、C-反應(yīng)蛋白升高、CT影像呈雙肺彌散大面積毛玻璃樣改變。統(tǒng)計分析發(fā)現(xiàn)：①C-反應(yīng)蛋白升高在腎移植受者中較免疫功能正常者更為突出，但與致病原種類無關(guān)；②毛玻璃樣CT影像學(xué)是IP的共有改變［15］，但不能用來鑒別患者是否移植以及致病原的種類。近年來國內(nèi)未見正常免疫狀態(tài)者CMV-IP報道，故本項研究未納入相應(yīng)患者群進行分析。但是，CMV-IP在腎移植受者中時 有發(fā)生［11，16］，說明CMV感染與免疫缺陷狀態(tài)存在內(nèi)在關(guān)聯(lián)。

比較肺部CT表現(xiàn)的9項指標（位置、分布、衰減、最大病變范圍、微小結(jié)節(jié)、氣囊樣病變、自發(fā)性氣胸、肺門和縱隔淋巴結(jié)腫大、胸腔積液），發(fā)現(xiàn)正常免疫狀態(tài)PC-IP與腎移植后PC-IP表現(xiàn)一致，說明IP的CT表現(xiàn)與免疫狀態(tài)無關(guān)聯(lián)，而與肺部損傷的病理改變有關(guān)。因此，我們將正常免疫狀態(tài)PC-IP與腎移植后PC-IP合并為總PC組，從而有利于比較不同致病原所造成的肺部損傷的不同特征。分析發(fā)現(xiàn)，微小結(jié)節(jié)和氣囊樣病變分別是CMV-IP和PC-IP的典型特征。這體現(xiàn)了PC和CMV對肺部組織損傷的不同病理特點。PC多駐留于肺泡腔及肺間質(zhì)內(nèi)大量繁殖，成簇狀黏附于肺泡腔臟層側(cè)，產(chǎn)生的滋養(yǎng)體損害Ⅰ型肺泡上皮細胞的細胞膜，使之水腫變性、壞死脫落并與血管內(nèi)膜剝離，導(dǎo)致肺泡基膜暴露及微小血管滲漏。而CMV僅侵犯構(gòu)成肺泡壁的成纖維細胞并在其內(nèi)生長可導(dǎo)致細胞巨化、變性，從而使肺泡壁結(jié)構(gòu)的完整性破壞及通透性增加，引起炎性滲出、肺泡透明膜形成及肺泡內(nèi)出血；同時炎癥沿支氣管、細支氣管壁分布，侵犯小葉間隔及肺泡間隔，導(dǎo)致肺泡間隔增寬，間質(zhì)血管充血、水腫及炎細胞浸潤。有報道認為PC-IP較CMV-IP更容易導(dǎo)致氣胸，且毛玻璃樣改變也多自肺門部開始進展［15，17-19］，但本研究沒有發(fā)現(xiàn)這一現(xiàn)象，可能與研究樣本的來源及樣本量有關(guān)。值得注意的是，PC-IP和CMV-IP的早期影像學(xué)可以表現(xiàn)正?；虿坏湫停跋駥W(xué)特征在病情加重后或在中晚期顯現(xiàn)，這是肺部損傷病理改變程度的外在表現(xiàn)。

鑒別PC-IP和CMV-IP，除需要比較患者入院時的臨床表現(xiàn)和CT影像，還需要進行病原學(xué)診斷。一旦病人出現(xiàn)以缺氧表現(xiàn)為核心的臨床表現(xiàn)，在進行實驗室檢查和影像學(xué)檢查的同時，要盡快進行支氣管鏡檢查，對肺泡灌洗液開展高通量病原學(xué)篩查。隨著檢驗技術(shù)的快速進步，目前已經(jīng)能夠在1～2 d內(nèi)完成診斷［20］。PC感染和CMV感染可以合并發(fā)生，在免疫功能缺陷的病例中尤其要注意是否存在混合感染［3］。

本文不同組別的病例之間的性別和吸煙史分布存在差異，這既與研究樣本量有關(guān)，也與患者腎移植后生活方式發(fā)生改變有關(guān)，但與疾病本身的病理生理機制無直接關(guān)聯(lián)。

綜上所述，對PC-IP和CMV-IP早期診斷和鑒別診斷的要點在于：①IP的特征性表現(xiàn)：以缺氧表現(xiàn)為核心的臨床癥候群、C-反應(yīng)蛋白升高、雙肺彌散大面積毛玻璃樣CT影像學(xué)改變。其中，移植狀態(tài)與C-反應(yīng)蛋白升高更為相關(guān)，毛玻璃樣CT影像學(xué)僅表現(xiàn)為IP改變，與是否移植及致病原種類均無關(guān)。②基于肺泡灌洗液和血清樣本快速篩查PC和CMV。③微小結(jié)節(jié)和氣囊樣病變是CMV-IP鑒別于PC-IP特征性的CT影像學(xué)表現(xiàn)。

由于PC-IP和CMV-IP在免疫功能正常人群中發(fā)病率極低，且具有散在偶發(fā)的特點，難以設(shè)計大樣本和多中心的前瞻性研究。本文依托國內(nèi)最大樣本量的免疫功能正常但罹患PC-IP的病人群體，同時回顧性分析同一時期腎移植后發(fā)生CMV-IP和PC-IP的病人群體，總結(jié)出早期鑒別診斷PC-IP和CMV-IP的要點，有助于指導(dǎo)臨床精準治療。同時，在新型冠狀病毒肺炎（COVID-19）大流行的時代背景下，由于COVID-19也具有以IP為核心臨床表現(xiàn)的特點，加強病原學(xué)鑒別，避免在大流行期間出現(xiàn)因誤診誤治導(dǎo)致的嚴重后果，具有重要的時代意義［21］。