林巧威，李龍輝，黃 銘

（高州市人民醫(yī)院泌尿外科，廣東 茂名 525200）

膀胱癌是一種泌尿生殖器官疾病，臨床表現(xiàn)為尿頻、尿急、排尿困難等，屬于常見(jiàn)的惡性腫瘤。淺表性膀胱癌又稱非肌層浸潤(rùn)性膀胱癌，是膀胱癌的典型代表，復(fù)發(fā)、轉(zhuǎn)移風(fēng)險(xiǎn)較高，一旦病灶發(fā)生轉(zhuǎn)移，患者的生存率將大大降低。目前，淺表性膀胱癌的治療方式包括手術(shù)、局部或全身免疫治療、化療及放療等。其中以經(jīng)尿道膀胱腫瘤切除術(shù)（TURBT）最為常用，TURBT術(shù)式可有效切除腫瘤病灶，患者短期內(nèi)療效尚佳，但TURBT術(shù)后復(fù)發(fā)率較高[1-2]。因此，TURBT術(shù)后需要在膀胱內(nèi)灌注化療藥物進(jìn)行輔助治療。吡柔比星屬于新型細(xì)胞毒性抗癌藥物，為膀胱內(nèi)灌注的理想藥物，其具有對(duì)腫瘤細(xì)胞敏感、膀胱上皮細(xì)胞內(nèi)血藥濃度高、不良反應(yīng)少的優(yōu)勢(shì)[3-4]?；诖耍狙芯恐荚谔接慣URBT術(shù)結(jié)合吡柔比星膀胱灌注治療淺表性膀胱癌的效果及對(duì)患者血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子（VEGF）、成纖維細(xì)胞生長(zhǎng)因子（FGF）、可溶性細(xì)胞間黏附分子1（sICAM-1）水平的影響，現(xiàn)將研究結(jié)果報(bào)道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料選擇2017年1月至2018年6月高州市人民醫(yī)院收治的60例淺表性膀胱癌患者，按照隨機(jī)數(shù)字表法分為對(duì)照組（30例）和觀察組（30例）。對(duì)照組中男、女患者分別為13、17例；年齡45~78歲，平均（65.36±2.20）歲；病理學(xué)分級(jí)[5]：G1級(jí)21例，G2級(jí)9例；腫瘤分期[6]：T1期18例，Ta期12例。觀察組中男、女患者分別為12、18例；年齡46~79歲，平均（66.39±2.26）歲；病理學(xué)分級(jí)：G1級(jí)20例，G2級(jí)10例；腫瘤分期：T1期17例，Ta期13例。兩組患者一般資料比較，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05），組間具有可比性。診斷標(biāo)準(zhǔn)：符合《中國(guó)泌尿外科疾病診斷治療指南》[7]中的相關(guān)診斷標(biāo)準(zhǔn)。納入標(biāo)準(zhǔn)：符合上述診斷標(biāo)準(zhǔn)，且經(jīng)組織病理學(xué)檢查確診為淺表性膀胱癌者；首發(fā)且單發(fā)腫瘤者；腫瘤未轉(zhuǎn)移者；腫瘤分期為Ta~T1期患者等。排除標(biāo)準(zhǔn)：合并其他惡性腫瘤者；合并嚴(yán)重肝、腎功能異常者；入院前有其他抗腫瘤（放療或化療）治療史者等。本研究經(jīng)高州市人民醫(yī)院醫(yī)學(xué)倫理會(huì)審核批準(zhǔn)，且患者或其家屬簽署知情同意書(shū)。

1.2 手術(shù)與治療方法予以對(duì)照組患者TURBT術(shù)治療：硬膜外麻醉成功后，患者取膀胱截石位，消毒鋪巾，經(jīng)尿道置入wolf電切鏡，確認(rèn)腫瘤位置、大小及數(shù)目等情況，明確腫瘤病灶的基底部，0.9%氯化鈉溶液循環(huán)灌注保持視野清晰，從腫瘤表面切除至基底層，腫瘤病灶基底部較小且有締時(shí)，設(shè)置電刀電切功率100 J，電凝功率60 J，切割基底部或瘤蒂，后處理深肌層、淺肌層及黏膜；若腫瘤病灶體積較大或基底廣，則封閉滋養(yǎng)血管，處理腫瘤蒂部暴露的瘤體，自蒂部至肌纖維將瘤體切除，后灼燒腫瘤病灶區(qū)四周20 mm內(nèi)的黏膜組織。復(fù)查腫瘤部位，止血退鏡，保留導(dǎo)尿管，術(shù)后5~7 d取出導(dǎo)尿管。觀察組患者TURBT術(shù)后24 h給予吡柔比星膀胱灌注治療：TURBT方案同對(duì)照組，將30 mg注射用鹽酸吡柔比星（瀚暉制藥有限公司，國(guó)藥準(zhǔn)字H20045983，規(guī)格：10 mg）加入至50 mL無(wú)菌蒸餾水中進(jìn)行膀胱灌注，灌注前患者禁水4 h，將導(dǎo)尿管置入患者膀胱，尿液排盡后，將配置好的吡柔比星藥液進(jìn)行膀胱灌注。每隔15 min更換體位，依次取仰臥位、左側(cè)臥位、俯臥位及右側(cè)臥位，前8周，1次/周，后改為1次/月，用藥至術(shù)后1年。兩組患者均隨訪觀察2年。

1.3 觀察指標(biāo)①比較兩組患者血清VEGF、FGF、sICAM-1水平。分別于術(shù)前、術(shù)后1年采集兩組患者空腹外周靜脈血5 mL，離心處理（轉(zhuǎn)速為3 000 r/min，時(shí)間為10 min），分離血清，采用酶聯(lián)免疫吸附實(shí)驗(yàn)法檢測(cè)血清VEGF、FGF、sICAM-1水平。②比較兩組患者術(shù)后復(fù)發(fā)與生存率。統(tǒng)計(jì)兩組患者術(shù)后2年生存情況，并于術(shù)后第1、2年進(jìn)行復(fù)查，統(tǒng)計(jì)復(fù)發(fā)情況。③比較兩組患者不良反應(yīng)發(fā)生情況，包括膀胱炎、尿痛、血尿。

1.4 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法采用SPSS 22.0統(tǒng)計(jì)學(xué)軟件進(jìn)行數(shù)據(jù)分析，計(jì)數(shù)資料以[ 例(%)]表示，兩組間比較行χ2檢驗(yàn)，多時(shí)間點(diǎn)間比較采用χ2趨勢(shì)分析；計(jì)量資料均首先進(jìn)行正態(tài)性和方差齊性檢驗(yàn)，若檢驗(yàn)符合正態(tài)分布且方差齊，則以(±s)表示，行t檢驗(yàn)。以P＜0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 兩組患者血清VEGF、FGF、sICAM-1水平比較與術(shù)前比，術(shù)后1年兩組患者血清VEGF、FGF、sICAM-1水平均降低，且觀察組低于對(duì)照組，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（均P＜0.05），見(jiàn)表1。

表1 兩組患者血清VEGF、FGF、sICAM-1水平比較( ±s)

表1 兩組患者血清VEGF、FGF、sICAM-1水平比較( ±s)

注：與術(shù)前比，*P＜0.05。VEGF：血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子；FGF：成纖維細(xì)胞生長(zhǎng)因子；sICAM-1：可溶性細(xì)胞間黏附分子1。

組別 例數(shù)VEGF(ng/mL) FGF(pg/L) sICAM-1(ng/L)術(shù)前 術(shù)后1年 術(shù)前 術(shù)后1年 術(shù)前 術(shù)后1年對(duì)照組 30 57.34±10.56 31.11±5.42* 15.48±3.21 13.67±2.46* 193.46±32.05 95.33±12.42*觀察組 30 57.23±10.32 20.23±4.12* 15.43±3.46 7.68±1.34* 193.17±35.08 43.12±8.35*t值 0.041 8.753 0.058 11.712 0.033 19.108 P值 ＞0.05 ＜0.05 ＞0.05 ＜0.05 ＞0.05 ＜0.05

2.2 兩組患者復(fù)發(fā)率與生存率比較術(shù)后1、2年觀察組患者的復(fù)發(fā)率（6.67%、10.00%）均低于對(duì)照組（26.67%、36.67%），術(shù)后2年生存率（83.33%）高于對(duì)照組（56.67%），差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（均P＜0.05），見(jiàn)表2。

表2 兩組患者復(fù)發(fā)率與生存率比較[ 例(%)]

2.3 兩組患者不良反應(yīng)總發(fā)生率比較觀察組患者不良反應(yīng)總發(fā)生率（10.00%）低于對(duì)照組（33.33%），差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05），見(jiàn)表3。

表3 兩組患者不良反應(yīng)發(fā)生率比較[ 例(%)]

3 討論

淺表性膀胱癌是發(fā)生于膀胱黏膜的惡性腫瘤，TURBT術(shù)是一種經(jīng)尿道微創(chuàng)手術(shù)，將內(nèi)窺鏡通過(guò)尿道放入膀胱，切除病灶，具有創(chuàng)傷小、手術(shù)時(shí)間短、術(shù)后恢復(fù)快等優(yōu)點(diǎn)，已經(jīng)成為淺表性膀胱癌治療常用術(shù)式，但由于TURBT術(shù)保留膀胱的特性，術(shù)中會(huì)有殘留的小病灶，可導(dǎo)致術(shù)后腫瘤復(fù)發(fā)[8-9]?；熓浅Ｓ糜谀[瘤術(shù)后的輔助治療方法，在TURBT術(shù)后進(jìn)行膀胱灌注化療，能夠有效預(yù)防腫瘤復(fù)發(fā)[10]。

吡柔比星為蒽環(huán)類抗腫瘤藥物，其相對(duì)分子量大，行腔內(nèi)灌注治療時(shí)藥物有效成分不經(jīng)膀胱黏膜吸收，因此具有化療不良反應(yīng)少的特點(diǎn)。吡柔比星抗腫瘤機(jī)制是通過(guò)結(jié)合DNA堿基抑制腫瘤細(xì)胞有絲分裂，并造成DNA斷裂，使癌細(xì)胞有絲分裂停留在細(xì)胞生長(zhǎng)周期的G2期，進(jìn)而發(fā)揮抗腫瘤作用[11-12]。在TURBT術(shù)后膀胱灌注吡柔比星能夠在局部形成較高的藥物濃度，吡柔比星對(duì)殘留腫瘤細(xì)胞發(fā)揮較強(qiáng)的殺滅作用，從而防止腫瘤病灶的擴(kuò)大、浸潤(rùn)，促進(jìn)術(shù)后疾病緩解，抑制術(shù)后復(fù)發(fā)，并改善患者預(yù)后[13-14]。本研究結(jié)果顯示，術(shù)后1、2年觀察組患者復(fù)發(fā)率均低于對(duì)照組，術(shù)后2年生存率高于對(duì)照組，提示對(duì)于淺表性膀胱癌患者使用TURBT術(shù)結(jié)合吡柔比星治療，臨床效果好，能夠有效促進(jìn)病情緩解，并降低復(fù)發(fā)率，提高生存率。

VEGF在淋巴管的生成、轉(zhuǎn)移灶新生血管的形成中具有重要意義，其主要參與淺表性膀胱癌的內(nèi)皮細(xì)胞增殖和浸潤(rùn)，也是導(dǎo)致膀胱癌預(yù)后不良的重要因素[15]。FGF可以加快人體血管內(nèi)皮細(xì)胞增殖，刺激腫瘤細(xì)胞血管的形成[16]；sICAM-1屬于黏附蛋白免疫球蛋白，可維持細(xì)胞間的正常生理功能，在淺表性膀胱癌的免疫應(yīng)答中具有信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)及放大作用[17]。本研究結(jié)果顯示，術(shù)后1年，觀察組患者血清VEGF、FGF、sICAM-1水平及不良發(fā)應(yīng)總發(fā)生率均低于對(duì)照組，表明對(duì)于淺表性膀胱癌患者使用TURBT術(shù)結(jié)合吡柔比星治療，能夠有效抑制癌細(xì)胞的增長(zhǎng)，且安全性較高。究其原因可能為，TURBT術(shù)能夠在直視下進(jìn)行病灶切除，手術(shù)視野清晰，并可進(jìn)行更為精細(xì)的解剖和切除，確保腫瘤完全切除，通過(guò)高頻電流可在瞬間將溫度提高至100 ℃以上，脫水氣化目標(biāo)組織并凝固，完全殺死腫瘤細(xì)胞[18]；術(shù)后膀胱灌注吡柔比星，通過(guò)抑制腫瘤細(xì)胞的增殖、分裂及生長(zhǎng)，同時(shí)誘導(dǎo)殘留腫瘤細(xì)胞凋亡，抑制膀胱內(nèi)腫瘤病灶的浸潤(rùn)、轉(zhuǎn)移、惡化等過(guò)程，還可抑制腫瘤新生血管、內(nèi)皮細(xì)胞的增殖，降低癌細(xì)胞的侵襲能力，促進(jìn)癌細(xì)胞凋亡[19]。此外，因吡柔比星對(duì)腫瘤上皮細(xì)胞有較好的親和力，能針對(duì)性殺滅病灶處的腫瘤細(xì)胞，且其分子量較大，藥物有效成分進(jìn)入血液的量少，故引發(fā)的不良反應(yīng)少，安全性較高[20]。

綜上，對(duì)于淺表性膀胱癌患者使用TURBT術(shù)結(jié)合吡柔比星治療，能夠有效抑制癌細(xì)胞的增長(zhǎng)，促進(jìn)患者病情緩解，降低復(fù)發(fā)率，提高生存率，且安全性較高，值得臨床進(jìn)一步研究和推廣應(yīng)用。