劉 晨，姚俊朝，張 祥，王壘壘，金治賓

（滄州市中心醫(yī)院神經(jīng)外科，河北 滄州 061000）

腦膠質(zhì)瘤作為常見的一種顱內(nèi)神經(jīng)上皮惡性腫瘤，其病理分級為Ⅰ ~ Ⅳ，其中Ⅲ、Ⅳ級為高級別腦膠質(zhì)瘤，與低級別相比，高級別腦膠質(zhì)瘤惡性程度高，癌細(xì)胞增殖速度快。手術(shù)切除是高級別腦膠質(zhì)瘤的主要治療方式，但術(shù)后患者極易在短期內(nèi)復(fù)發(fā)，因此術(shù)后輔助治療尤為關(guān)鍵。調(diào)強(qiáng)適形放療主要根據(jù)患者具體情況設(shè)定針對性治療方案，術(shù)后殺傷殘留腫瘤細(xì)胞，有效控制腫瘤細(xì)胞的增殖、轉(zhuǎn)移，延長患者生存期，但不是所有腫瘤細(xì)胞對放射線都敏感，因此單純放療預(yù)防術(shù)后復(fù)發(fā)的效果有限[1]。替莫唑胺通過對脫氧核糖核酸（DNA）堿基的強(qiáng)甲基化產(chǎn)生抗癌作用，具有起效快、抗腫瘤活性廣、生物利用度高等特點(diǎn)，在惡性腫瘤的治療中應(yīng)用廣泛，可輔助放療應(yīng)用[2]。本研究旨在探討高級別腦膠質(zhì)瘤術(shù)后患者采用替莫唑胺聯(lián)合調(diào)強(qiáng)適形放療對其血管內(nèi)皮生長因子（VEGF）、表皮生長因子（EGF）、肝細(xì)胞生長因子（HGF）水平的影響，現(xiàn)報(bào)道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料按照隨機(jī)數(shù)字表法將2020年1月至12月滄州市中心醫(yī)院收治的110例高級別腦膠質(zhì)瘤患者分為兩組，各55例。對照組患者中男性30例，女性25例；年齡40~62歲，平均（47.46±3.02）歲；星形膠質(zhì)細(xì)胞瘤27例，間變性少突膠質(zhì)細(xì)胞瘤15例，混合性膠質(zhì)瘤13例；腫瘤最大直徑2~7 cm，平均（4.43±0.56） cm；病理分級[3]：Ⅲ級36例，Ⅳ級19例。觀察組患者中男性32例，女性23例；年齡38~61歲，平均（46.89±2.78）歲；星形膠質(zhì)細(xì)胞瘤29例，間變性少突膠質(zhì)細(xì)胞瘤14例，混合性膠質(zhì)瘤12例；腫瘤最大直徑2~6 cm，平均（4.38±0.30） cm；病理分級：Ⅲ級34例，Ⅳ級21例。兩組患者一般資料經(jīng)比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05），組間可比。納入標(biāo)準(zhǔn)：符合《中國中樞神經(jīng)系統(tǒng)膠質(zhì)瘤診斷與治療指南（2015）》[4]中的相關(guān)診斷標(biāo)準(zhǔn)者；病理檢查分級均為Ⅲ ~ Ⅳ級者；經(jīng)檢查生命體征平穩(wěn)者等。排除標(biāo)準(zhǔn)：有既往腦出血病史者；有放化療禁忌證者；患嚴(yán)重心血管疾病者等。滄州市中心醫(yī)院醫(yī)學(xué)倫理委員會批準(zhǔn)本研究，且患者及其家屬均簽署知情同意書。

1.2 治療方法術(shù)后2~4周手術(shù)切口愈合后，對照組患者接受調(diào)強(qiáng)適形放療：患者保持仰臥位，使用熱塑面罩將頭部固定，并進(jìn)行磁共振成像系統(tǒng)[西門子（深圳）磁共振有限公司，型號：MAGNETOM Altea]掃描（頭頂至上頸部層距、層厚各3 mm），勾畫固定靶向治療區(qū)域（靶區(qū)、危險(xiǎn)器官）后制定具體的治療計(jì)劃，腫瘤靶區(qū)（GTV）：手術(shù)殘余病灶及術(shù)后殘腔；臨床靶區(qū)（CTV）：在GTV邊界外擴(kuò)2.0~2.5 cm及周邊水腫帶；計(jì)劃靶區(qū)（PTV）：CTV外擴(kuò)0.4 cm。通過劑量體積直方圖對治療計(jì)劃進(jìn)行優(yōu)化評價(jià)，勾畫腦干、脊髓、垂體及晶體等正常危及器官，95%等計(jì)量曲線覆蓋PTV，經(jīng)復(fù)位驗(yàn)證后實(shí)施放療，使用醫(yī)用電子直線加速器（蘇州雷泰醫(yī)療科技有限公司，型號：VenusX）進(jìn)行X線分割照射，第一階段CTV外擴(kuò)2.0~2.5，2 Gy/次，5次/周，待達(dá)50 Gy后修改CTV至GTV外擴(kuò)1.0~1.5，2 Gy/次，5次/周，共治療6周后結(jié)束治療，放療的總量固定為60 Gy。

在此基礎(chǔ)上，觀察組患者聯(lián)合替莫唑胺治療，放療前1~2 h口服替莫唑胺膠囊（江蘇天士力帝益藥業(yè)有限公司，國藥準(zhǔn)字H20060880，規(guī)格：100 mg/粒），75 mg/（m2·d），服用6周，放療周期結(jié)束4周后，再使用替莫唑胺輔助化療6個(gè)周期，以28 d為1個(gè)治療周期（連續(xù)服用5 d，停藥23 d），第1周期的服用劑量為150 mg/（m2·d）；從第2周期開始可根據(jù)患者的耐受程度調(diào)整為200 mg/（m2·d），若患者治療過程中血小板計(jì)數(shù)＜100×109/L、中性粒細(xì)胞＜1.5×109/L，則下1個(gè)周期減少50 mg/m2劑量，但不得低于100 mg/m2。兩組患者均于治療結(jié)束后3個(gè)月回院復(fù)查。

1.3 觀察指標(biāo)①臨床療效：根據(jù)入院放療時(shí)的MRI報(bào)告與治療結(jié)束出院3個(gè)月后復(fù)查的MRI報(bào)告對比，統(tǒng)計(jì)患者的臨床療效，其中治療后患者所有的病灶較治療前均完全消失且連續(xù)4周以上未出現(xiàn)新的病灶判定為完全緩解；治療后患者病灶的兩徑之和較治療前減?。?0%判定為部分緩解；治療后患者病灶兩徑之和較治療前減小≤ 50%或增大≤ 25%，且無新病灶出現(xiàn)為疾病穩(wěn)定；治療后患者出現(xiàn)新的病灶或者病灶的長徑增大＞25%判定為疾病進(jìn)展[5]。臨床客觀緩解率=完全緩解率+部分緩解率；疾病控制率=完全緩解率+部分緩解率+疾病穩(wěn)定率。②血清VEGF、EGF、HGF水平：采集兩組患者治療前后的空腹靜脈血3 mL，制備血清（通過離心機(jī)以3 000 r/min轉(zhuǎn)速離心15 min），采用酶聯(lián)免疫吸附實(shí)驗(yàn)法檢測血清VEGF、EGF、HGF水平。③免疫功能：采血方法同②，依據(jù)流式細(xì)胞儀檢測外周血CD3+、CD4+、CD8+百分比，并計(jì)算CD4+/CD8+比值。④不良反應(yīng)：統(tǒng)計(jì)兩組患者治療期間不良反應(yīng)（惡心、嘔吐、骨髓抑制、肝功能異常等）發(fā)生情況。

1.4 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法應(yīng)用SPSS 20.0統(tǒng)計(jì)學(xué)軟件分析數(shù)據(jù)，計(jì)數(shù)資料以[ 例(%)]表示，采用χ2檢驗(yàn)；本研究計(jì)量資料數(shù)據(jù)經(jīng)S-W法檢驗(yàn)證實(shí)服從正態(tài)分布，以(±s)表示，組內(nèi)治療前后比較采用配對t檢驗(yàn)，兩組間比較采用獨(dú)立t檢驗(yàn)。以P＜0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 兩組患者臨床療效比較治療后3個(gè)月，觀察組患者的客觀緩解率與疾病控制率（47.27%、72.73%）均顯著高于對照組（29.09%、52.73%），差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（均P＜0.05），見表1。

表1 兩組患者臨床療效比較[ 例(%)]

2.2 兩組患者血清VEGF、EGF、HGF水平比較與治療前比，治療后兩組患者血清VEGF、EGF、HGF水平均顯著降低，且觀察組顯著低于對照組，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（均P＜0.05），見表2。

表2 兩組患者血清VEGF、EGF、HGF水平比較( ±s)

表2 兩組患者血清VEGF、EGF、HGF水平比較( ±s)

注：與治療前比，*P＜0.05。VEGF：血管內(nèi)皮生長因子；EGF：表皮生長因子；HGF：肝細(xì)胞生長因子。

組別 例數(shù) VEGF(ng/L) EGF(ng/L) HGF(ng/L)治療前 治療后 治療前 治療后 治療前 治療后對照組 55 280.13±12.03 154.46±10.63* 130.25±20.12 82.23±8.79* 1 546.26±200.13 289.73±22.15*觀察組 55 279.84±12.11 102.46±9.44* 128.79±19.48 45.78±7.71* 1 579.96±192.57 175.46±15.44*t值 0.126 27.126 0.387 23.120 0.900 31.387 P值 ＞0.05 ＜0.05 ＞0.05 ＜0.05 ＞0.05 ＜0.05

2.3 兩組患者免疫功能指標(biāo)比較治療后兩組患者外周血CD3+、CD4+百分比、CD4+/CD8+比值均顯著低于治療前，但觀察組顯著高于對照組；外周血CD8+百分比均顯著高于治療前，但觀察組顯著低于對照組，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（均P＜0.05），見表3。

表3 兩組患者免疫功能指標(biāo)比較( ±s)

表3 兩組患者免疫功能指標(biāo)比較( ±s)

注：與治療前比，*P＜0.05。

組別 例數(shù) CD3+(%) CD4+(%) CD8+(%) CD4+/CD8+治療前 治療后 治療前 治療后 治療前 治療后 治療前 治療后對照組 55 60.98±5.41 52.41±5.23* 38.74±3.36 26.48±2.02* 25.46±3.64 30.69±3.67* 1.55±0.36 0.87±0.08*觀察組 55 61.41±5.57 56.46±5.01* 38.81±3.49 32.41±3.10* 25.58±3.55 27.88±4.19* 1.59±0.42 1.07±0.02*t值 0.411 4.147 0.107 11.886 0.175 3.741 0.536 17.987 P值 ＞0.05 ＜0.05 ＞0.05 ＜0.05 ＞0.05 ＜0.05 ＞0.05 ＜0.05

2.4 兩組患者不良反應(yīng)發(fā)生情況比較比較兩組患者不良反應(yīng)總發(fā)生率，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05），見表4。

表4 兩組患者不良反應(yīng)發(fā)生情況比較[ 例(%)]

3 討論

浸潤性生長是高級別腦膠質(zhì)瘤最為突出的生物學(xué)表現(xiàn)，腫瘤細(xì)胞向周圍組織浸潤使得腫瘤病灶界限消失，且神經(jīng)系統(tǒng)解剖結(jié)構(gòu)復(fù)雜，導(dǎo)致手術(shù)往往難以全部切除腫瘤病灶，殘留腫瘤病灶易導(dǎo)致術(shù)后復(fù)發(fā)。術(shù)后臨床常用調(diào)強(qiáng)適形放療作為輔助手段，其采用多野分散照射技術(shù)，亦可精確定位病灶，減少正常組織與危及器官的照射劑量，從而在消除殘留病灶的同時(shí)，盡量避免周圍正常組織受到輻射損傷，從而減少術(shù)后腫瘤的復(fù)發(fā)。然而高級別腦膠質(zhì)瘤對放療的敏感性欠佳，且因血腦屏障的存在易對放療的效果產(chǎn)生影響，進(jìn)而不足以控制腫瘤的復(fù)發(fā)，單獨(dú)應(yīng)用效果受限[6]。

研究顯示，腫瘤組織可釋放多種免疫抑制因子，使患者機(jī)體處于免疫抑制狀態(tài)，放療在殺傷消滅腫瘤細(xì)胞的同時(shí)也可對機(jī)體正常的免疫機(jī)制造成損傷，加重機(jī)體的免疫抑制[7]。替莫唑胺為烷化劑 - 咪唑四嗪類衍生物，可透過血腦屏障進(jìn)入腦脊液，在病灶部位形成有效的血藥濃度，不經(jīng)肝臟代謝便能夠促使腫瘤細(xì)胞DNA甲基化，阻止細(xì)胞增殖，促使其凋亡，發(fā)揮顯著的抗腫瘤效果，從而控制局部腫瘤進(jìn)展，改善患者的免疫功能，且不易出現(xiàn)較為嚴(yán)重的不良反應(yīng)，應(yīng)用于術(shù)后患者治療中具有較高的安全性[8]。本研究中，治療后，相較于對照組，觀察組患者的客觀緩解率與疾病控制率、外周血CD3+、CD4+百分比，CD4+/CD8+比值均顯著升高，外周血CD8+百分比顯著降低，而兩組患者不良反應(yīng)總發(fā)生率比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，表明替莫唑胺聯(lián)合調(diào)強(qiáng)適形放療輔助高級別腦膠質(zhì)瘤術(shù)后治療，相較于單獨(dú)采用調(diào)強(qiáng)適形放療，能夠顯著改善機(jī)體的免疫抑制狀態(tài)，且不增加不良反應(yīng)的發(fā)生，安全性良好。

高級別腦膠質(zhì)瘤具有浸潤性、彌漫性的特點(diǎn)，VEGF與受體結(jié)合后，可增強(qiáng)病灶內(nèi)血管生長能力，進(jìn)而驅(qū)動腫瘤細(xì)胞浸潤性生長，加重惡性程度；HGF過表達(dá)可提高細(xì)胞外基質(zhì)的降解速度，提高腦膠質(zhì)瘤細(xì)胞的增殖、侵襲能力，加重患者病情；EGF與表皮生長因子受體（EGFR）結(jié)合后，可引起細(xì)胞膜或胞內(nèi)酪氨酸殘基特異蛋白激酶從失活轉(zhuǎn)變?yōu)榛钚孕问?，從而激活下游多種細(xì)胞信號傳導(dǎo)通路而促進(jìn)腦膠質(zhì)瘤細(xì)胞的生長[9]。替莫唑胺可攻擊腫瘤細(xì)胞的DNA，損害DNA烷化基，阻止鳥嘌呤上第6位氧原子尋找到行配對的堿基，阻礙DNA復(fù)制，從而阻止腫瘤細(xì)胞增殖，誘導(dǎo)腫瘤細(xì)胞凋亡或自噬，有效改善VEGF、EGF、HGF水平[10]。本研究中，治療后觀察組患者的血清VEGF、EGF、HGF水平均顯著低于對照組，表明高級別腦膠質(zhì)瘤患者術(shù)后應(yīng)用替莫唑胺聯(lián)合調(diào)強(qiáng)適形放療能夠降低血清VEGF、EGF、HGF水平，促進(jìn)病情恢復(fù)。

綜上，在調(diào)強(qiáng)適形放療的基礎(chǔ)上，聯(lián)合替莫唑胺輔助化療高級別腦膠質(zhì)瘤術(shù)后患者，能夠有效降低血清VEGF、EGF、HGF水平，改善機(jī)體的免疫抑制狀態(tài)，且安全性高，療效顯著，臨床應(yīng)用前景廣闊。