林玉珠，蔣運(yùn)蘭，劉 躍，岳 圓，向 婷

1.成都中醫(yī)藥大學(xué)護(hù)理學(xué)院，四川 成都 610072；2.成都中醫(yī)藥大學(xué)附屬醫(yī)院，四川 成都 610075

神經(jīng)衰弱（Neurasthenia）是指精神容易興奮和腦力容易疲勞，常伴有情緒煩惱和心理生理癥狀的一種神經(jīng)癥，多表現(xiàn)為睡眠障礙、注意力不集中、記憶力下降及情緒激動(dòng)等臨床癥狀，其主要是由于大腦內(nèi)皮質(zhì)抑制過(guò)程減弱導(dǎo)致M、N受體處乙酰膽堿濃度降低而引起［1-2］。神經(jīng)衰弱常可并發(fā)認(rèn)知障礙，二者相互影響，從而加重神經(jīng)衰弱病情程度。若未對(duì)其進(jìn)行早期有效的治療，則會(huì)加重患者的病情，威脅其生命健康，降低其生活質(zhì)量［3-4］。目前，臨床上多采用行為療法、心理療法和藥物療法相結(jié)合的治療方法［5］。阿米替林屬于三環(huán)類(lèi)抗抑郁藥，具有穩(wěn)定情緒的作用，但可影響患者的記憶力及注意力［6］；多奈哌齊屬于乙酰膽堿酯酶抑制劑，具有增高N、M受體周?chē)阴Ｄ憠A的濃度、改善患者的認(rèn)知功能及記憶力等作用，兩者聯(lián)合用藥，既彌補(bǔ)了阿米替林對(duì)患者記憶功能的不良影響，又可有效保護(hù)神經(jīng)系統(tǒng)，從而達(dá)到協(xié)同增效的目的，對(duì)改善神經(jīng)衰弱伴認(rèn)知障礙患者的相關(guān)臨床癥狀意義重大［7-8］。鑒于此，本研究采用Meta分析方法探討阿米替林聯(lián)合鹽酸多奈哌齊對(duì)神經(jīng)衰弱伴發(fā)認(rèn)知障礙的療效與預(yù)后，以為臨床治療神經(jīng)衰弱伴發(fā)認(rèn)知障礙提供一定的參考依據(jù)。

1 資料與方法

1.1 文獻(xiàn)納入標(biāo)準(zhǔn)

（1）研究類(lèi)型：隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)（RCT）。（2）研究對(duì)象：經(jīng)臨床明確診斷為神經(jīng)衰弱伴認(rèn)知功能障礙［9］。（3）干預(yù)措施：對(duì)照組給予阿米替林等常規(guī)對(duì)癥治療，試驗(yàn)組在對(duì)照組的基礎(chǔ)上給予鹽酸多奈哌齊治療。（4）結(jié)局指標(biāo)：簡(jiǎn)易精神評(píng)估（MMSE）、蒙特利爾認(rèn)知評(píng)估（Mo-CA）、韋氏成人智力評(píng)估（WAIS-RC）、不良反應(yīng)發(fā)生率。（5）語(yǔ)種為中文或英文。

1.2 文獻(xiàn)排除標(biāo)準(zhǔn)

（1）試驗(yàn)組采取除阿米替林聯(lián)合鹽酸多奈哌齊以外其他治療手段的文獻(xiàn)。（2）數(shù)據(jù)不完整或結(jié)局指標(biāo)不明確。（3）重復(fù)發(fā)表、綜述性文獻(xiàn)、會(huì)議摘要等。

1.3 文獻(xiàn)檢索策略

計(jì) 算 機(jī) 檢 索PubMed、 Embase、 The Cochrane Library、Web of science、中國(guó)知網(wǎng)（CNKI）、中國(guó)生物醫(yī)學(xué)文獻(xiàn)數(shù)據(jù)庫(kù)（CBM）、萬(wàn)方及維普數(shù)據(jù)庫(kù)，檢索時(shí)限均從建庫(kù)至2020年11月。檢索采取主題詞和自由詞相結(jié)合的方式，盡量檢索各同義詞，并追溯納入文獻(xiàn)的參考文獻(xiàn)進(jìn)一步檢索。英文檢索策略為：（Donepezil） AND（Hydrochloride amitriptyline OR Amitriptyline） AND（Neurasthenia） AND（Cogni-tive function OR Cognitive disorder OR cognitive impairment OR Cognitive aging）。中文檢索詞：鹽酸多奈哌齊、阿米替林、神經(jīng)衰弱、神經(jīng)癥、認(rèn)知障礙、認(rèn)知損害、認(rèn)知老化。

1.4 文獻(xiàn)篩選與質(zhì)量評(píng)價(jià)

1.4.1 文獻(xiàn)篩選與資料提取 由2名研究者獨(dú)立篩選文獻(xiàn)提取資料并交叉核對(duì)，如遇分歧則通過(guò)討論或咨詢(xún)第三方協(xié)助解決，資料不全的文獻(xiàn)應(yīng)盡量與作者聯(lián)系予以補(bǔ)充，若最終無(wú)法獲得相關(guān)數(shù)據(jù)，則剔除該文獻(xiàn)。資料提取內(nèi)容主要包括題目、第一作者、發(fā)表年份、年齡、研究地點(diǎn)、研究年份、樣本量、研究類(lèi)型、干預(yù)措施、隨機(jī)方法、分配隱藏和盲法、結(jié)局指標(biāo)等。

1.4.2 文獻(xiàn)質(zhì)量評(píng)價(jià) 采用改良版Jadad評(píng)分法［10］對(duì)最終納入的文獻(xiàn)進(jìn)行質(zhì)量評(píng)價(jià)。評(píng)價(jià)內(nèi)容包括：（1）采用隨機(jī)分組且產(chǎn)生隨機(jī)序列的方法是否恰當(dāng)。（2）采用隨機(jī)化隱藏法具體方法是否恰當(dāng)。（3）采用盲法且實(shí)施盲法的具體方法是否恰當(dāng)。（4）是否描述了退出或失訪患者的例數(shù)和理由。評(píng)分范圍為1～7分（1～3分為低質(zhì)量研究，4～7分為高質(zhì)量研究）。

1.5 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法

采用RevMan 5.3統(tǒng)計(jì)軟件進(jìn)行數(shù)據(jù)分析。采用χ2檢驗(yàn)對(duì)合并文獻(xiàn)進(jìn)行異質(zhì)性檢驗(yàn)，當(dāng)I2≤50%，P≥0.1時(shí)，說(shuō)明各研究結(jié)果間同質(zhì)性較好，采用固定效應(yīng)模型合并效應(yīng)量；當(dāng)I2>50%，P＜0.1時(shí)，說(shuō)明各研究結(jié)果間異質(zhì)性較大，采用隨機(jī)效應(yīng)模型合并效應(yīng)量，進(jìn)一步通過(guò)敏感性分析判斷異質(zhì)性來(lái)源。計(jì)數(shù)資料使用比值比（OR）及其95%CI作為效應(yīng)分析指標(biāo)；連續(xù)性變量使用均數(shù)差（MD）及其95%CI作為效應(yīng)分析指標(biāo)。以P＜0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。采用漏斗圖檢測(cè)文獻(xiàn)是否存在發(fā)表偏倚。

2 結(jié)果

2.1 文獻(xiàn)檢索結(jié)果

通過(guò)檢索策略初檢出相關(guān)文獻(xiàn)4248篇，對(duì)文獻(xiàn)進(jìn)行篩選、剔除，最終13篇文獻(xiàn)［11-23］被納入本研究，文獻(xiàn)篩選流程見(jiàn)圖1。

圖1 文獻(xiàn)篩選流程

2.2 納入文獻(xiàn)的基本特征及質(zhì)量評(píng)價(jià)

13個(gè)研究共納入923例患者，其中試驗(yàn)組462例，對(duì)照組461例。采用改良版Jadad評(píng)分法對(duì)納入的13篇文獻(xiàn)進(jìn)行質(zhì)量評(píng)價(jià)，結(jié)果顯示，所納入的文獻(xiàn)質(zhì)量均較低，5篇文獻(xiàn)［11，15，18，20，21］明確提及隨機(jī)方法，其余均為半隨機(jī)方法或僅提及隨機(jī)，無(wú)多中心隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)；所有文獻(xiàn)均未提及分配隱藏方案；6篇文獻(xiàn)［12-15，20，21］提及不良反應(yīng)，其余文獻(xiàn)未提及；所有文獻(xiàn)均未提及記錄退出及脫落、失訪病例，見(jiàn)表1。

表1 納入文獻(xiàn)基本特征及質(zhì)量評(píng)價(jià)

2.3 Meta分析結(jié)果

2.3.1 不良反應(yīng)發(fā)生率 所納入的研究中以不良反應(yīng)發(fā)生率作為結(jié)局指標(biāo)的有5項(xiàng)［12，13，15，20，21］，異質(zhì)性檢驗(yàn)果未呈現(xiàn)出異質(zhì)性（P=0.41，I2=0），因此采用固定效應(yīng)模型進(jìn)行合并。Meta分析結(jié)果顯示，多奈哌齊聯(lián)合阿米替林治療神經(jīng)衰弱并發(fā)認(rèn)知障礙產(chǎn)生的不良反應(yīng)發(fā)生率低于單用阿米替林治療，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義［OR=0.34，95%CI（0.17，0.68），Z=3.05，P=0.002］，見(jiàn)圖2。

圖2 不良反應(yīng)發(fā)生率森林圖

2.3.2 認(rèn)知功能相關(guān)指標(biāo)。（1）簡(jiǎn)易精神評(píng)分（MMSE） 11項(xiàng)［11-14，16-19，21-23］研究報(bào)告了治療組和對(duì)照組MMSE水平。異質(zhì)性檢驗(yàn)結(jié)果有異質(zhì)性（P=0.03，I2=51%），故采用隨機(jī)效應(yīng)模型進(jìn)行Meta分析。合并效應(yīng)量結(jié)果顯示，鹽酸多奈哌齊聯(lián)合阿米替林組MMSE得分優(yōu)于單用阿米替林組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義［OR=2.42，95%CI（1.95，2.89），Z=10.12，P＜0.000 01］，見(jiàn)圖3。（2）蒙特利爾認(rèn)知評(píng)估（MoCA） 6項(xiàng)［14，16，17，20-22］研究報(bào)告了治療組和對(duì)照組MoCA水平。異質(zhì)性檢驗(yàn)結(jié)果提示具有同質(zhì)性（P=0.87，I2=0），采用固定效應(yīng)模型。合并效應(yīng)量結(jié)果顯示，鹽酸多奈哌齊聯(lián)合阿米替林組MoCA得分優(yōu)于單用阿米替林組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義［OR=3.35，95%CI（2.54，4.16），Z=8.10，P＜0.000 01］，見(jiàn)圖4。

圖3 MMSE水平森林圖

圖4 MoCA水平森林圖

2.3.3 韋氏成人智力評(píng)分（WAIS-RC） 4項(xiàng)［14，16，17，22］研究報(bào)告了治療組和對(duì)照組WAIS-RC水平。異質(zhì)性檢驗(yàn)結(jié)果提示，各研究具有同質(zhì)性（P=0.55，I2=0），因此采用固定效應(yīng)模型。合并效應(yīng)量結(jié)果顯示：差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義［OR=4.09，95%CI（-0.01，8.19），Z=1.96，P=0.05］，見(jiàn)圖5。

圖5 WAIS-RC水平森林圖

2.4 敏感性分析

對(duì)統(tǒng)計(jì)學(xué)異質(zhì)性較小者，如不良反應(yīng)發(fā)生率、MoCA評(píng)分、WAIS-RC評(píng)分，改變效應(yīng)量后結(jié)果無(wú)明顯差異，提示統(tǒng)計(jì)結(jié)果穩(wěn)定性好。MMSE評(píng)分合并效應(yīng)量后異質(zhì)性較大，改變效應(yīng)量后，合并結(jié)果無(wú)明顯改變，逐一剔除單個(gè)研究，對(duì)剩余研究重新做Meta分析，發(fā)現(xiàn)異質(zhì)性來(lái)源于盧佩琳等［23］研究結(jié)果。

2.5 發(fā)表偏倚

對(duì)納入研究數(shù)量≥10個(gè)的結(jié)局指標(biāo)進(jìn)行發(fā)表偏倚檢測(cè)，采用RevMan 5.3軟件對(duì)結(jié)局指標(biāo)MMSE評(píng)分繪制漏斗圖，見(jiàn)圖6。如圖顯示，漏斗圖的數(shù)據(jù)點(diǎn)未均勻分布在對(duì)稱(chēng)軸的兩側(cè)，部分?jǐn)?shù)據(jù)點(diǎn)分布比較分散，其原因除可能存在發(fā)表偏倚外，也可能是由于研究間質(zhì)性、研究方法不完善、低質(zhì)量小樣本研究等原因造成。

圖6 性別的漏斗圖

3 討論

神經(jīng)衰弱作為臨床上常見(jiàn)的一種綜合征，其主要表現(xiàn)為神經(jīng)及軀體功能衰弱，常因患者精神及性格因素導(dǎo)致中樞神經(jīng)系統(tǒng)長(zhǎng)期處于異常緊張狀態(tài)，大腦皮層高度興奮，誘發(fā)腦力疲勞，導(dǎo)致患者發(fā)生肌肉緊張性疼痛、記憶力下降、頭暈、睡眠障礙及情緒易怒等一系列臨床癥狀，給患者的日常生活及工作造成了嚴(yán)重的影響［24-25］。部分患者還常伴有認(rèn)知功能障礙，即患者的感知功能、記憶功能及語(yǔ)言能力等方面出現(xiàn)障礙，如不進(jìn)行及時(shí)有效的治療，將可能發(fā)展成為癡呆［26］。由于神經(jīng)衰弱的病因復(fù)雜，目前尚無(wú)特效藥物，臨床上多采用行為療法、心理療法、藥物療法、物理療法相結(jié)合的綜合措施治療神經(jīng)衰弱，因其多與焦慮和抑郁并存，因此臨床上還常給予抗焦慮和抑郁藥物治療，以消除軀體和精神上的不適癥狀，但治療效果并不理想［27］。如伴有認(rèn)知障礙則多采用神經(jīng)保護(hù)性治療，如腦循環(huán)改善劑、能量代謝激活劑等神經(jīng)細(xì)胞保護(hù)劑。阿米替林是一種三環(huán)類(lèi)抗抑郁藥物，該藥物能夠明顯改善患者的情緒，對(duì)H1受體有阻滯作用，從而有效緩解神經(jīng)衰弱患者的情緒癥狀、肌肉緊張性疼痛及睡眠障礙等癥狀，但單一使用阿米替林不能對(duì)膽堿酯酶進(jìn)行抑制，且對(duì)記憶力和注意力有一定的影響［28］。鹽酸多奈哌齊作為一種新型抗膽堿酯酶藥，其具有長(zhǎng)效性和高度選擇性，能特異性地抑制腦內(nèi)乙酰膽堿的降解，增加M、N乙酰膽堿的濃度，從而改善學(xué)習(xí)記憶功能和認(rèn)知障礙，另外，該藥物還能激活N受體，抑制谷氨酸的神經(jīng)毒性，達(dá)到保護(hù)神經(jīng)細(xì)胞的作用［29］。經(jīng)臨床藥理學(xué)研究顯示，鹽酸阿米替林與鹽酸多哌奈齊無(wú)交叉耐藥情況，符合聯(lián)合用藥的指標(biāo)，可兩者聯(lián)合使用可有效提高臨床療效。

本研究結(jié)果顯示，經(jīng)治療后，試驗(yàn)組患者的MMSE評(píng)分、MoCA評(píng)分高于對(duì)照組患者。這一結(jié)果說(shuō)明，鹽酸阿米替林和鹽酸多奈哌齊在改善患者的認(rèn)知能力方面具有疊加作用，二者聯(lián)合使用比單獨(dú)使用鹽酸阿米替林的效果更好，可同時(shí)改善患者的精神狀態(tài)與認(rèn)知功能，保持患者情緒的穩(wěn)定。而試驗(yàn)組與對(duì)照組患者相比，WAIS-RC評(píng)分差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。本研究顯示，鹽酸多奈哌齊聯(lián)合阿米替林在治療神經(jīng)衰弱合并并認(rèn)知能力障礙方面具有顯著的療效，且不良反應(yīng)發(fā)生率低于單用阿米替林組。

本研究存在的局限性：（1）受到納入研究文獻(xiàn)的局限，僅對(duì)所納入文獻(xiàn)的部分結(jié)局指標(biāo)進(jìn)行合并，由于部分結(jié)局指標(biāo)如“焦慮水平”“生活質(zhì)量”等，礙于文獻(xiàn)數(shù)量有限，無(wú)法進(jìn)行合并，可能對(duì)結(jié)果產(chǎn)生影響。（2）納入的文獻(xiàn)均為公開(kāi)發(fā)表的研究，且文獻(xiàn)質(zhì)量較低，可能存在潛在發(fā)表偏倚。（3）部分結(jié)局指標(biāo)的納入研究較少，其結(jié)果有待進(jìn)一步驗(yàn)證。由于本研究的局限性可能影響Meta分析的結(jié)果，影響本文所得結(jié)論的推廣，因此本研究結(jié)果需要更多高質(zhì)量、大樣本、多中心研究加以論證。

綜上所述，雖然還需要進(jìn)一步研究來(lái)確定鹽酸多奈哌齊聯(lián)合阿米替林治療神經(jīng)衰弱合并認(rèn)知障礙的療效，但本研究結(jié)果明顯提示，鹽酸多奈哌齊結(jié)合阿米替林治療神經(jīng)衰弱合并認(rèn)知障礙患者的效果顯著，兩者具有協(xié)同作用，相較于單純采用阿米替林治療，更能夠有效改善患者的認(rèn)知功能，顯著提高療效，且減少不良反應(yīng)的發(fā)生，是治療神經(jīng)衰弱伴發(fā)認(rèn)知障礙的理想方法，值得在臨床上推廣和應(yīng)用。