陳 積，唐茂華，王 鄉(xiāng)，林榮美

廣東醫(yī)科大學(xué)附屬第二醫(yī)院，廣東 湛江 524003

慢性乙型肝炎（CHB）是由乙型肝炎病毒（HBV）持續(xù)感染所致，可引起肝細(xì)胞壞死，并出現(xiàn)硬化性結(jié)節(jié)，久之可進(jìn)展為肝硬化，破壞肝臟正常結(jié)構(gòu)和血供，嚴(yán)重威脅患者健康［1-2］。目前，藥物是臨床治療本病的重要手段，恩替卡韋是CHB首選治療藥物，其抗病毒能力強(qiáng)、起效快、耐藥性低，可有效抑制HBV復(fù)制，加快HBV清除，以減輕肝細(xì)胞損害，阻止肝功能持續(xù)惡化［3-4］。但該藥單用對(duì)肝臟內(nèi)炎癥反應(yīng)改善效果欠佳，無法直接對(duì)抗肝細(xì)胞損傷，故肝功能恢復(fù)較慢。而甘草酸二銨屬于抗炎化合物，可降低肝臟內(nèi)炎癥活躍程度，阻止炎癥細(xì)胞擴(kuò)散，從而保護(hù)肝細(xì)胞免受炎癥侵襲，減少肝細(xì)胞壞死［5］。鑒于此，本研究旨在分析CHB合并肝硬化患者予以甘草酸二銨聯(lián)合恩替卡韋治療的臨床效果。現(xiàn)將結(jié)果報(bào)告如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料

選取2018年2月—2020年2月廣東醫(yī)科大學(xué)附屬第二醫(yī)院收治的86例CHB合并肝硬化患者作為研究對(duì)象，按隨機(jī)數(shù)表法分為對(duì)照組和觀察組，每組各43例。觀察組男26例，女17例；年齡38～66歲，平均年齡（52.41±4.84）歲；身體質(zhì)量指數(shù)19～23 kg/m2，平均身體質(zhì)量指數(shù)（21.38±1.04）kg/m2；病程2～9年，平均病程（4.59±1.05）年；肝硬化狀況：32例代償期、11例失代償期；文化程度：15例高中及以上，18例初中，10例小學(xué)。對(duì)照組男27例，女16例；年齡39～64歲，平均年齡（52.37±4.76）歲；身體質(zhì)量指數(shù)19～23 kg/m2，平均身體質(zhì)量指數(shù)（21.36±1.02）kg/m2；病程2～8年，平均病程（4.56±1.02）年；肝硬化狀況：31例代償期、12例失代償期；文化程度：14例高中及以上，18例初中，11例小學(xué)。兩組患者一般資料具有可比性（P＞0.05）。本研究經(jīng)醫(yī)院醫(yī)學(xué)倫理委員會(huì)審批。

1.2 入選標(biāo)準(zhǔn)

納入標(biāo)準(zhǔn)：符合CHB診斷［6］；乙肝病毒脫氧核糖核酸（HBV-DNA）陽性；丙氨酸轉(zhuǎn)氨酶高于50 U/L；肝臟超聲顯示肝硬化征象；患者及家屬知情同意。排除標(biāo)準(zhǔn)：其他肝炎病毒感染；合并惡性腫瘤；其他因素引起的肝硬化。

1.3 方法

兩組患者均予以常規(guī)保肝治療。對(duì)照組口服恩替卡韋分散片（湖南千金協(xié)力藥業(yè)有限公司，國藥準(zhǔn)字：H20140093）治療，0.5 mg/次，1次/d。觀察組加用甘草酸二銨腸溶片口服（安徽省先鋒制藥有限公司，國藥準(zhǔn)字：H20174060）治療，150 mg/次，3次/d。兩組患者均用藥6個(gè)月。

1.4 觀察指標(biāo)

用藥前和用藥6個(gè)月后采血待測。（1）臨床療效。顯效：HBV DNA轉(zhuǎn)陰，肝功能指標(biāo)基本正常；有效：HBV DNA轉(zhuǎn)陰，肝功能明顯改善；無效：HBV DNA未轉(zhuǎn)陰，肝功能無變化。（2）肝纖維化指標(biāo)。ELISA法測定透明質(zhì)酸（HA）、層黏連蛋白（LN）、Ⅳ型膠原（Ⅳ-C）水平。（3）肝功能指標(biāo)。以全自動(dòng)生化分析儀測定兩組血清內(nèi)丙氨酸轉(zhuǎn)氨酶（ALT）、天冬氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶（AST）和總膽紅素（TBIL）水平。（4）炎癥因子水平。以ELISA法測定兩組血清內(nèi)白介素-6（IL-6）和超敏C反應(yīng)蛋白（hs-CRP）水平。（5）不良反應(yīng)。腹瀉、頭痛、嘔吐。

1.5 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法

采用SPSS 22.0軟件進(jìn)行統(tǒng)計(jì)分析。計(jì)量資料以均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差（±s）表示，組間比較采用t檢驗(yàn)。計(jì)數(shù)資料用例數(shù)和百分比（%）表示，組間比較采用χ2檢驗(yàn)。以P＜0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 兩組患者臨床療效情況

觀察組患者總有效率較對(duì)照組高，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05），見表1。

表1 兩組患者臨床療效情況 例（%）

2.2 兩組患者治療前后肝纖維化指標(biāo)情況

兩組患者治療前LN、HA、Ⅳ-C比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）；觀察組治療后LN、HA、Ⅳ-C水平較對(duì)照組低，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05），見表2。

表2 兩組患者治療前后肝纖維化指標(biāo)情況（±s） ng/mL

表2 兩組患者治療前后肝纖維化指標(biāo)情況（±s） ng/mL

a表示與本組治療前相比，P＜0.05。

LN HA Ⅳ-C組別觀察組（n=43）對(duì)照組（n=43）t值P值治療前131.45±10.36 132.07±10.41 0.277 0.783治療后65.32±6.49a 71.52±6.57a 4.402 0治療前243.69±14.28 244.25±14.32 0.182 0.856治療后103.14±8.63a 112.23±8.72a 4.859 0治療前105.47±9.52 106.12±9.55 0.316 0.753治療后70.15±6.82a 78.41±7.03a 5.530 0

2.3 兩組患者治療前后肝功能指標(biāo)情況

兩組患者治療前AST、ALT、TBIL水平比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）；觀察組治療后AST、ALT、TBIL水平較對(duì)照組低，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05），見表3。

表3 兩組患者治療前后肝功能指標(biāo)情況（±s）

表3 兩組患者治療前后肝功能指標(biāo)情況（±s）

a表示與本組治療前相比，P＜0.05。

組別觀察組（n=43）對(duì)照組（n=43）t值P值A(chǔ)ST（U/L）治療前57.69±5.42 57.73±5.45 0.034 0.973治療后23.46±3.12a 28.89±3.24a 7.916 0 ALT（U/L）治療前133.65±12.74 136.59±13.41 1.042 0.300治療后33.56±3.57a 41.31±4.23a 9.181 0 TBIL（μmol/L）治療前46.19±4.75 47.03±4.84 0.812 0.419治療后21.19±2.95a 26.63±3.11a 8.322 0

2.4 兩組患者治療前后炎癥因子水平情況

兩組患者治療前IL-6、hs-CRP水平比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）；觀察組治療后炎癥因子水平較對(duì)照組低，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05），見表4。

表4 兩組患者治療前后炎癥因子水平情況（±s）

表4 兩組患者治療前后炎癥因子水平情況（±s）

a表示與本組治療前相比，P＜0.05。

組別觀察組（n=43）對(duì)照組（n=43）t值P值IL-6（ng/L）治療前42.59±4.13 41.62±4.09 1.094 0.277治療后22.14±3.05a 27.65±3.14a 8.254 0 hs-CRP（mg/L）治療前8.96±1.13 9.02±1.15 0.244 0.808治療后2.53±0.42a 3.29±0.57a 7.039 0

2.5 兩組患者不良反應(yīng)情況

對(duì)照組不良反應(yīng)3例，觀察組不良反應(yīng)4例；不良反應(yīng)組間相比，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（χ2=0.000，P=1.000）。

3 討論

HBV屬于嗜肝DNA病毒，其侵入機(jī)體后，可在肝臟組織持續(xù)復(fù)制，促使肝臟細(xì)胞不斷壞死，引起肝臟炎癥反應(yīng)，從而加重肝纖維化進(jìn)展，誘發(fā)肝硬化［7］。目前，臨床治療本病多以抗病毒為主，恩替卡韋屬于鳥嘌呤核苷類似物，具有較高選擇性，進(jìn)入人體后可轉(zhuǎn)化為具有活性的三磷酸鹽，作用于HBV DNA復(fù)制的多個(gè)階段，降低HBV多聚酶活性，阻止HBV DNA正鏈的合成，抑制HBV DNA復(fù)制，加快體內(nèi)HBV清除，減輕病毒對(duì)肝臟細(xì)胞損害［8-9］。此外，恩替卡韋不僅可良好抑制野生株，對(duì)YMDD變異株亦具有良好抑制效果，長期使用利于持久阻斷病毒轉(zhuǎn)錄。但單用抗病毒藥物對(duì)肝細(xì)胞保護(hù)效果有限，不利于加快肝細(xì)胞修復(fù)。

AST、ALT、TBIL是反映肝功能的重要指標(biāo)，當(dāng)HBV感染后，可持續(xù)復(fù)制并損傷肝細(xì)胞，促使肝細(xì)胞發(fā)生變性壞死，從而升高肝細(xì)胞內(nèi)AST、ALT、TBIL水平，且其水平與肝損傷程度呈正相關(guān)。同時(shí)肝細(xì)胞損傷后，可加速肝纖維化進(jìn)程，LN、HA、Ⅳ-C則是反映肝纖維化的重要指標(biāo)，其中LN可與Ⅳ-C結(jié)合形成內(nèi)皮基膜，加速纖維化；HA是酸性黏多糖，廣泛存在于結(jié)締組織中，可反映活動(dòng)性纖維化；Ⅳ-C水平越高纖維活性越強(qiáng)；當(dāng)上述指標(biāo)均異常升高后，提示肝纖維化加重［10］。IL-6、hs-CRP是反映肝臟炎癥反應(yīng)的常見指標(biāo)，當(dāng)肝細(xì)胞壞死后，可加快炎性因子釋放，提高肝臟內(nèi)炎癥活躍程度，加重肝細(xì)胞損傷；IL-6為促炎因子，可趨化多種細(xì)胞因子，加快炎癥物質(zhì)釋放；hs-CRP為炎癥標(biāo)志物，可敏感反映炎癥活躍程度，且與炎癥嚴(yán)重狀況呈正比［11-12］。本研究結(jié)果表明，甘草酸二銨聯(lián)合恩替卡韋可減輕CHB合并肝硬化患者肝功能損傷，抑制肝纖維化，減輕炎癥反應(yīng)，且不良反應(yīng)少。甘草酸二銨是自中藥甘草中提取的有效成分，可抑制醛固醇及可的松滅活，并可發(fā)揮于醛固醇類似作用，是具有較強(qiáng)藥理活性的護(hù)肝藥物［13-14］。甘草酸二銨具有強(qiáng)效抗炎作用，可有效抑制肝臟組織內(nèi)炎癥反應(yīng)，減少炎性物質(zhì)釋放，從而阻止炎癥擴(kuò)散，減輕肝細(xì)胞炎性損傷，促進(jìn)肝細(xì)胞修復(fù)，且該藥能抑制半乳糖胺、硫代乙酰胺等引起的ALT升高，并對(duì)抗半乳糖胺介導(dǎo)肝細(xì)胞線粒體損害，增加肝糖原及核酸含量，以阻止肝細(xì)胞壞死，加快肝功能恢復(fù)［15］。此外，甘草酸二銨還可干擾肝星狀細(xì)胞增殖，減少細(xì)胞Ⅰ型膠原分泌，降低Ⅰ型前膠原表達(dá)，促進(jìn)增生沉積的膠原降解，以延緩肝纖維化，且該作用呈劑量依賴性。與恩替卡韋聯(lián)用后可協(xié)同增效，從抗病毒、抗炎和護(hù)肝等多重作用機(jī)制下起效，以加快肝細(xì)胞生長及修復(fù)，阻止肝功能進(jìn)行性惡化。但本研究結(jié)果受樣本量小等因素影響，仍可能存在一定偏倚，后續(xù)還需擴(kuò)大樣本量，延長觀察時(shí)間，增加觀察指標(biāo)，以進(jìn)一步明確甘草酸二銨聯(lián)合恩替卡韋在CHB合并肝硬化治療中的應(yīng)用價(jià)值。

綜上所述，甘草酸二銨聯(lián)合恩替卡韋治療CHB合并肝硬化可抑制肝纖維化進(jìn)程，減輕肝臟炎癥反應(yīng)，促進(jìn)肝功能恢復(fù)，且不良反應(yīng)少，利于穩(wěn)定病情進(jìn)展。