單康娜,石福宏,劉茂林,呂秋杰,井 晶,李東瀟,郝 娜
安陽市第三人民醫(yī)院,河南 安陽 455000
腦梗死是導(dǎo)致人類死亡的主要疾病,位居人類疾病死亡率的第二位[1]。近年來,該病發(fā)生率逐年增加,占全部卒中的60%~80%,且具有高發(fā)生率、高復(fù)發(fā)率以及高死亡率等特點(diǎn),嚴(yán)重增加國家經(jīng)濟(jì)負(fù)擔(dān)以及照護(hù)負(fù)擔(dān)[2]。抑制血小板聚集是治療本病的主要方法,并將阿司匹林納入疾病一、二級預(yù)防工作。但在阿司匹林治療期間,出現(xiàn)藥物抵抗者占5%~45%,使完全抑制血小板活性作用下降,故會影響該藥的治療效果[3]。因此,為了提高阿司匹林的治療效果、減少藥物副作用、達(dá)到精準(zhǔn)性治療的目的,需要準(zhǔn)確識別阿司匹林抵抗情況,采用個體化、有效的治療方法,尤其是在復(fù)發(fā)腦梗死患者的治療期間。本研究旨在了解阿司匹林治療現(xiàn)狀,分析血小板聚集是否與該藥物有關(guān),以期為疾病防治、藥物治療提供支持,現(xiàn)將結(jié)果報(bào)告如下。
選擇2019年1月—2020年9月安陽市第三人民醫(yī)院收治的59例復(fù)發(fā)性腦梗死患者作為研究對象。按是否發(fā)生阿司匹林抵抗分為抵抗組和敏感組。抵抗組30例:男20例,女10例;年齡40~75歲,平均年齡(59.79±4.68)歲;基礎(chǔ)疾病為高血壓15例,糖尿病10例,冠心病5例;酗酒史11例,吸煙史13例。敏感組29例:男21例,女8例;年齡40~76歲,平均年齡(60.01±4.72)歲;基礎(chǔ)疾病為高血壓14例,糖尿病8例,冠心病7例;酗酒史10例,吸煙史12例。同時(shí),選擇55例初發(fā)腦梗死患者為初發(fā)組,59例復(fù)發(fā)性腦梗死患者為復(fù)發(fā)組。初發(fā)組:男30例,女25例;年齡40~75歲,平均年齡(61.12±4.75)歲;基礎(chǔ)疾病為高血壓20例,糖尿病12例,冠心病9例;酗酒史15例,吸煙史19例。兩組患者基線資料具有可比性(P>0.05),本研究經(jīng)醫(yī)院醫(yī)學(xué)倫理委員會審核批準(zhǔn)。
1.2.1 納入標(biāo)準(zhǔn) (1)患者符合腦梗死標(biāo)準(zhǔn)[4]。(2)均于48 h內(nèi)發(fā)病。(3)復(fù)發(fā)者存在陳舊性神經(jīng)功能缺損。(4)無進(jìn)展性卒中。(5)無藥物過敏。(6)對研究的目的、內(nèi)容知情,簽署同意書。
1.2.2 排除標(biāo)準(zhǔn) (1)近期服用非甾體、華法林等影響血小板聚集藥物。(2)心源性腦梗死。(3)有凝血異常、出血傾向及血液系統(tǒng)疾病。(4)近期曾有嚴(yán)重創(chuàng)傷、大型手術(shù)。(5)伴惡性腫瘤、肝腎異常。
1.3.1 儀器試劑 全自動血小板聚集分析儀(PACKS-4型,美國Helena公司),二磷酸腺苷5.0μmol/L,花生四烯酸500μg/mL。
1.3.2 血小板聚集 采集復(fù)發(fā)及初發(fā)患者空腹靜脈血3 mL,離心2 min,500 r/min,留取上層富血小板血漿250μL(觀察管),再離心10 min,3 000 r/min,留取上層貧血血小板血漿500μL(對照管),于觀察管分別置入濃度0.5 mg/mL花生四烯酸、10μmol/L二磷酸腺苷各25μmol/L、10μL,統(tǒng)計(jì)血小板聚集率。阿司匹林抵抗:花生四烯酸作用下,血小板聚集率超過20%,或在二磷酸腺苷作用下,其聚集率超過70%。若低于上述標(biāo)準(zhǔn),即為敏感。
1.3.2 血小板活化 采集空腹靜脈血3 mL,留取50μL工作液置于觀察管,抗凝全血混勻,溶血后添加磷酸緩沖鹽溶液(PBS),混勻,離心5 min,丟棄上清液,再添加PBS,混勻,測定血小板活化敏感性。
(1)比較復(fù)發(fā)組、初發(fā)組患者入院時(shí)的血小板聚集情況,統(tǒng)計(jì)阿司匹林抵抗發(fā)生例數(shù)。(2)比較抵抗組、敏感組患者的血小板聚集情況。(3)比較抵抗組、敏感組血小板活化情況,即統(tǒng)計(jì)血小板單核細(xì)胞、粒細(xì)胞以及淋巴細(xì)胞的聚集體。
采用SPSS 20.0軟件進(jìn)行統(tǒng)計(jì)分析。計(jì)量資料以均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差(±s)表示,組間比較采用t檢驗(yàn)。計(jì)數(shù)資料以例數(shù)和百分比(%)表示,組間比較采用χ2檢驗(yàn)。以P<0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。
復(fù)發(fā)組花生四烯酸、二磷酸腺苷誘導(dǎo)下血小板聚集及阿司匹林抵抗率高于初發(fā)組,差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05),見表1。
表1 復(fù)發(fā)組、初發(fā)組具體血小板聚集及阿司匹林抵抗情況
抵抗組花生四烯酸誘導(dǎo)率、二磷酸腺苷誘導(dǎo)率均高于敏感組,差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05),見表2。
表2 抵抗組、敏感組患者血小板聚集情況(±s) %
表2 抵抗組、敏感組患者血小板聚集情況(±s) %
組別抵抗組(n=30)敏感組(n=29)t值P值花生四烯酸誘導(dǎo)率27.16±3.59 11.89±2.54 26.045<0.001二磷酸腺苷誘導(dǎo)率84.36±4.12 60.95±4.70 28.327<0.001
抵抗組血小板活化率均高于敏感組,差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05),見表3。
表3 抵抗組、敏感組患者血小板活化情況(±s) %
表3 抵抗組、敏感組患者血小板活化情況(±s) %
組別抵抗組(n=30)敏感組(n=29)t值P值單核細(xì)胞率29.89±2.49 7.84±1.36 58.081<0.001粒細(xì)胞率28.43±3.96 9.20±1.51 33.788<0.001淋巴細(xì)胞率27.10±3.86 8.56±1.30 33.867<0.001
腦梗死是危害人類健康的主要疾病,其患病率、致殘率及致死率極高。隨著醫(yī)療水平的明顯進(jìn)步,腦梗死死亡率有所下降,但疾病復(fù)發(fā)率及殘疾率也隨之升高。其中疾病復(fù)發(fā)是致患者生活質(zhì)量下降的主要原因,每年腦梗死復(fù)發(fā)率在4%~14%,疾病早期復(fù)發(fā)率超過30%,預(yù)后不佳,病死率高[5]。目前,關(guān)于腦梗死復(fù)發(fā)的危險(xiǎn)因素研究報(bào)道較多,而關(guān)于阿司匹林抵抗及血小板聚集是否會影響疾病復(fù)發(fā),可進(jìn)行研究。一般腦梗死患者治療結(jié)束后需要服用阿司匹林,并將其作為疾病二級預(yù)防的基礎(chǔ)藥物,且應(yīng)用最為廣泛、研究報(bào)道最多[6]。但該藥物應(yīng)用日益廣泛,研究報(bào)道不斷增加,藥物抵抗成為影響疾病預(yù)后恢復(fù)的主要原因之一,并為本藥在臨床中的應(yīng)用提出挑戰(zhàn)。一般阿司匹林抵抗的發(fā)生機(jī)制復(fù)雜,確切原因尚未明確,是由多因素作用所致,例如藥物劑量、用藥依從性、質(zhì)子泵抑制劑以及非甾體抗炎藥物使用等因素,均會降低阿司匹林遠(yuǎn)期效果,導(dǎo)致該藥抵抗性的產(chǎn)生[7-8]。抑制血小板聚集是阿司匹林的主要藥理作用,同時(shí)也是防治腦梗死的必要環(huán)節(jié),此時(shí)產(chǎn)生藥物抵抗性,對血小板聚集的抑制作用也產(chǎn)生一定的負(fù)面影響[9]。本研究結(jié)果顯示,復(fù)發(fā)組花生四烯酸、二磷酸腺苷誘導(dǎo)下血小板聚集率及阿司匹林抵抗率高于初發(fā)組,提示復(fù)發(fā)疾病患者血小板聚集率明顯升高,且阿司匹林抵抗發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)增加。由于疾病患者血管內(nèi)皮細(xì)胞受損,膠原組織充分顯露,血小板逐漸粘附在內(nèi)皮細(xì)胞,促使血小板活化、聚集,伴隨血栓形成。而藥物抵抗及血小板聚集可能是腦梗死復(fù)發(fā)的主要因素,通常對阿司匹林敏感患者,服用50~75 mg/d小劑量藥物即能達(dá)到治療目的。若對藥物不夠敏感,即使加大藥物劑量,也無法取得理想的防治效果[10-11]。
本研究結(jié)果顯示,抵抗組血小板聚集率高于敏感組,血小板單核細(xì)胞、粒細(xì)胞以及淋巴細(xì)胞的聚集體活化率高于敏感組,提示疾病復(fù)發(fā)患者若發(fā)生阿司匹林抵抗,其血小板聚集率明顯增加,而且血小板活化性升高,兩者之間存在高度的一致性。由于患者出現(xiàn)阿司匹林抵抗,藥物作用欠佳,極易發(fā)生腦血管事件。通常阿司匹林是通過促使環(huán)氧化酶(COX)-1失活,阻斷血栓素A2合成途徑,起到抑制血小板聚集的作用。部分患者出現(xiàn)COX-1基因單核苷酸多態(tài)性現(xiàn)象,使COX-1蛋白結(jié)構(gòu)被破壞,故會下降該藥物敏感性。同時(shí),患者COX-2表達(dá)水平不一,若體內(nèi)炎性表達(dá)升高,有核細(xì)胞內(nèi)COX-2表達(dá)水平增加10~20倍,而阿司匹林對COX-2的抑制作用較低,所以會產(chǎn)生藥物抵抗性[12-13]?;颊唛L期服用非甾體抗炎藥物,或有吸煙、酗酒等不良行為,均會影響藥物的抗血小板聚集效果。因此,腦梗死患者服用阿司匹林時(shí),需要密切關(guān)注患者是否有阿司匹林抵抗現(xiàn)象,通過監(jiān)測血小板聚集、血小板活化等變化情況,評估阿司匹林治療效果,為患者個體化用藥提供參考,以此改善其預(yù)后[14-18]。
綜上所述,阿司匹林抵抗以及血小板聚集是影響腦梗死復(fù)發(fā)及治療的危險(xiǎn)因素,而且兩者存在高度的一致性,與患者預(yù)后有關(guān)。因此,阿司匹林防治腦梗死期間,需密切監(jiān)測血小板聚集過程,適時(shí)調(diào)整治療方案。