朱露莎，季曉慧，孔敏，董鋮，常乙玲，林梅

（江蘇省泰州市人民醫(yī)院科研處，江蘇 泰州 225300）

試驗(yàn)用藥品管理是藥物臨床試驗(yàn)過(guò)程中的關(guān)鍵環(huán)節(jié)，也是國(guó)家藥品監(jiān)督管理局?jǐn)?shù)據(jù)核查重點(diǎn)關(guān)注的內(nèi)容［1-2］。其規(guī)范化管理是保障臨床試驗(yàn)順利進(jìn)行的根本，也對(duì)保證整個(gè)臨床試驗(yàn)質(zhì)量和保障受試者權(quán)益起著至關(guān)重要的作用。我院為2017 年新認(rèn)定的臨床試驗(yàn)機(jī)構(gòu)，開(kāi)展臨床試驗(yàn)的經(jīng)驗(yàn)不足，對(duì)臨床試驗(yàn)過(guò)程的把控和質(zhì)量管理還存在欠缺。PDCA 循環(huán)法是一種實(shí)現(xiàn)質(zhì)量持續(xù)改進(jìn)和不斷提高的科學(xué)質(zhì)量管理方法［3-5］。我院臨床試驗(yàn)機(jī)構(gòu)采用此法對(duì)臨床試驗(yàn)用藥品的管理展開(kāi)專項(xiàng)整改活動(dòng)，優(yōu)化管理流程，改進(jìn)有潛在風(fēng)險(xiǎn)的環(huán)節(jié)，旨在提高臨床試驗(yàn)用藥品的管理質(zhì)量?，F(xiàn)報(bào)道如下。

1 資料與方法

1.1 資料來(lái)源

選取2017 年1 月至2018 年9 月（整改前）、2019 年1 月至2020 年12 月（整改后）期間開(kāi)展的涉及試驗(yàn)用藥品管理的臨床試驗(yàn)項(xiàng)目，剔除未覆蓋臨床試驗(yàn)用藥品管理全過(guò)程的臨床試驗(yàn)項(xiàng)目，對(duì)整改前和整改后符合要求的項(xiàng)目分別進(jìn)行編號(hào)，按隨機(jī)數(shù)字表法抽取整改前和整改后的項(xiàng)目各10個(gè)，分別統(tǒng)計(jì)臨床試驗(yàn)過(guò)程中藥品管理存在的問(wèn)題。

1.2 方法

1.2.1 計(jì)劃（plan）階段

調(diào)研存在的問(wèn)題：隨機(jī)抽取整改前的10 個(gè)臨床試驗(yàn)項(xiàng)目，通過(guò)機(jī)構(gòu)質(zhì)控查檢表、質(zhì)控月報(bào)、監(jiān)查稽查反饋情況表及機(jī)構(gòu)中心藥房?jī)?nèi)部自我檢查情況匯總存在的藥品管理問(wèn)題，并按機(jī)構(gòu)藥物管理查檢表的7 類問(wèn)題、33個(gè)要點(diǎn)進(jìn)行歸類統(tǒng)計(jì)。詳見(jiàn)表1。

表1 2017年1月至2018年9月臨床試驗(yàn)項(xiàng)目試驗(yàn)用藥品管理存在的問(wèn)題Tab.1 Existing problems in the management of IMP in the clinical trial projects from January 2017 to September 2018

確定改善重點(diǎn)：采用柏拉圖分析法［6］，整改前分析試驗(yàn)用藥品管理存在的問(wèn)題，并制訂整改措施。詳見(jiàn)圖1。根據(jù)柏拉圖80/20 原則，確定“分發(fā)、使用、回收過(guò)程管理與記錄”“儲(chǔ)存與養(yǎng)護(hù)”“驗(yàn)收入庫(kù)”三類問(wèn)題為需重點(diǎn)解決的問(wèn)題。

問(wèn)題原因分析：針對(duì)影響試驗(yàn)用藥品管理質(zhì)量的三類問(wèn)題，召開(kāi)科會(huì)，采用頭腦風(fēng)暴法列出所有問(wèn)題，繪制魚(yú)骨圖［7］，分析各種影響因素，從人員、制度、管理等方面查出要因。主要影響因素：1）研究人員因素，研究者《藥物臨床試驗(yàn)質(zhì)量管理規(guī)范》（GCP）意識(shí)淡薄、精力不夠、培訓(xùn)不到位等；2）機(jī)構(gòu)因素，專業(yè)科室分散管理、藥品管理文件不完善、儲(chǔ)存條件欠缺等；3）受試者因素，受試者宣教不到位、依從性差。

確定改進(jìn)目標(biāo)：選取“降低臨床試驗(yàn)用藥品管理問(wèn)題發(fā)生率”為質(zhì)量持續(xù)改進(jìn)項(xiàng)目，設(shè)定目標(biāo)值。目標(biāo)值=現(xiàn)況值-改善值=現(xiàn)況值-（現(xiàn)狀值×改善重點(diǎn)×圈能力）=21.20%-（21.2%×82.86%×70%）=8.90%。

1.2.2 執(zhí)行（do）階段

建立工作考核和獎(jiǎng)懲機(jī)制：部分研究人員GCP 意識(shí)較淡薄，且工作繁忙，投入精力有限，導(dǎo)致試驗(yàn)用藥品管理過(guò)程與記錄問(wèn)題頻出。為不斷強(qiáng)化研究者的GCP 意識(shí)，鼓勵(lì)研究者積極、認(rèn)真參與臨床試驗(yàn)，我院制訂了《質(zhì)量控制管理辦法》，建立了工作考核和獎(jiǎng)懲制度，設(shè)定相應(yīng)獎(jiǎng)項(xiàng)。同時(shí)，也制訂了相應(yīng)處罰措施，如果研究者未遵從方案規(guī)定管理試驗(yàn)用藥品、篡改數(shù)據(jù)等，會(huì)被暫停臨床試驗(yàn)工作并全院通報(bào)。

發(fā)揮臨床研究協(xié)調(diào)員（CRC）的作用：隨著臨床試驗(yàn)要求的不斷提高，基于研究者醫(yī)療工作繁忙的現(xiàn)狀，CRC 可在主要研究者授權(quán)下協(xié)助專業(yè)科室藥品管理員管理藥品，如協(xié)助專業(yè)科室及時(shí)整理藥品管理相關(guān)文件資料，協(xié)助進(jìn)行受試者用藥依從性管理［8］，微信或電話提醒受試者按試驗(yàn)方案用藥和記錄、及時(shí)返還剩余試驗(yàn)用藥品及空包裝。盡量減少使用記錄不規(guī)范、漏記、空包裝丟失等問(wèn)題，但CRC不能替代藥品管理員。

組織多形式、多層次藥品管理培訓(xùn)：為了有效減少試驗(yàn)用藥品管理關(guān)鍵問(wèn)題的發(fā)生，除組織研究人員進(jìn)行GCP 及相關(guān)法律知識(shí)的培訓(xùn)外，更要注重培訓(xùn)的針對(duì)性、延續(xù)性和擴(kuò)展性。每個(gè)項(xiàng)目在召開(kāi)啟動(dòng)會(huì)時(shí)，除了培訓(xùn)試驗(yàn)方案外，機(jī)構(gòu)藥品管理員會(huì)針對(duì)各個(gè)項(xiàng)目進(jìn)行藥品管理培訓(xùn)，培訓(xùn)內(nèi)容包括發(fā)藥流程、試驗(yàn)用藥品使用表格規(guī)范填寫(xiě)的注意事項(xiàng)、試驗(yàn)用藥品的性質(zhì)、藥品不良反應(yīng)等。在臨床試驗(yàn)過(guò)程中，從簡(jiǎn)單地灌輸一些臨床試驗(yàn)法規(guī)轉(zhuǎn)變?yōu)槿绾卧趯?shí)際工作中實(shí)施這些法規(guī)。另外還舉辦研究者沙龍，集思廣益，共商對(duì)策，不斷提高研究者的GCP意識(shí)和責(zé)任心。

加強(qiáng)受試者用藥依從性宣教：臨床試驗(yàn)過(guò)程中，研究人員往往忽視對(duì)受試者的用藥宣教，造成受試者用藥依從性較差，導(dǎo)致過(guò)程記錄問(wèn)題頻出。故研究者需與受試者建立良好的醫(yī)患關(guān)系，加強(qiáng)用藥依從性宣教，指導(dǎo)受試者正確填寫(xiě)服藥日記卡，耐心解答受試者的疑問(wèn)，并在用藥階段持續(xù)督導(dǎo)、提醒受試者，提高受試者對(duì)臨床試驗(yàn)的認(rèn)識(shí)，增加對(duì)研究團(tuán)隊(duì)的信任。針對(duì)年齡較大的受試者，加強(qiáng)其家屬的培訓(xùn)教育，協(xié)助督促受試者服藥和記錄［9］。

健全試驗(yàn)用藥品統(tǒng)一管理流程：機(jī)構(gòu)下設(shè)獨(dú)立的臨床試驗(yàn)中心藥房，由專職藥師對(duì)試驗(yàn)用藥品進(jìn)行全流程統(tǒng)一管理，包括試驗(yàn)用藥品的接收與儲(chǔ)存、分發(fā)與交代受試者使用注意事項(xiàng)和用法用量，回收剩余試驗(yàn)用藥品及空包裝，試驗(yàn)用藥品文件資料的管理等。對(duì)有時(shí)限性用藥規(guī)定的試驗(yàn)用藥品建立分發(fā)綠色通道——衛(wèi)星藥房，由中心藥房監(jiān)管、衛(wèi)星藥房實(shí)施。

完善試驗(yàn)用藥品管理文件：為確保試驗(yàn)用藥品管理過(guò)程合理、規(guī)范，借鑒其他臨床試驗(yàn)機(jī)構(gòu)的先進(jìn)經(jīng)驗(yàn)，結(jié)合本院實(shí)際情況，以有可操作性和實(shí)用性為原則，重新修訂藥品管理標(biāo)準(zhǔn)操作規(guī)程（SOP），按法規(guī)要求搭建SOP 核心框架，增加藥品管理流程圖，將復(fù)雜過(guò)程直觀化，以提高管理效能。同時(shí)，根據(jù)項(xiàng)目實(shí)際開(kāi)展情況，增加藥品轉(zhuǎn)運(yùn)、效期管理、試驗(yàn)用麻醉和精神藥品管理等SOP，完善試驗(yàn)用藥品從接收到退還的管控流程。

建立以試驗(yàn)用藥品為核心的過(guò)程質(zhì)控體系［10］：1）優(yōu)化臨床試驗(yàn)質(zhì)量管理SOP。標(biāo)準(zhǔn)化是質(zhì)量管理的基石，我院機(jī)構(gòu)辦根據(jù)GCP 及數(shù)據(jù)核查要點(diǎn)［11］，優(yōu)化臨床試驗(yàn)質(zhì)量管理SOP，細(xì)化試驗(yàn)用藥品管理質(zhì)控要點(diǎn)。2）過(guò)程質(zhì)控和有因質(zhì)控相結(jié)合。機(jī)構(gòu)辦質(zhì)控小組對(duì)所有試驗(yàn)項(xiàng)目從立項(xiàng)準(zhǔn)備階段到結(jié)題全程進(jìn)行質(zhì)控，由原來(lái)抽查20%增加到抽查100%，并針對(duì)重點(diǎn)問(wèn)題相應(yīng)增加質(zhì)控頻次，進(jìn)行有因質(zhì)控。檢查后及時(shí)將問(wèn)題反饋給相關(guān)研究人員，并對(duì)整改情況進(jìn)行跟蹤。同時(shí)，機(jī)構(gòu)辦針對(duì)反復(fù)多次出現(xiàn)的問(wèn)題組織項(xiàng)目組專項(xiàng)培訓(xùn)。機(jī)構(gòu)辦每月還會(huì)以質(zhì)控月報(bào)的形式向全院通報(bào)質(zhì)控情況。3）增加中心藥房?jī)?nèi)部質(zhì)控。藥品管理員是藥品質(zhì)量的第一責(zé)任人，立項(xiàng)完成后，藥品管理員做好項(xiàng)目藥品資料建檔工作，同時(shí)將質(zhì)量管理理念融入中心藥房管理，建立藥房管理內(nèi)部質(zhì)控表，內(nèi)容覆蓋藥品管理重點(diǎn)問(wèn)題環(huán)節(jié)，并在每月月末盤(pán)點(diǎn)時(shí)對(duì)當(dāng)月的藥品管理問(wèn)題進(jìn)行歸納，防止類似問(wèn)題再次發(fā)生。

林業(yè)局窗口打造快速高效服務(wù)通道。對(duì)申請(qǐng)人提出的申請(qǐng)事項(xiàng)，只要申報(bào)材料齊全，可以當(dāng)場(chǎng)辦結(jié)的，立即辦結(jié)；當(dāng)場(chǎng)不能辦結(jié)的，說(shuō)明原因，并把需補(bǔ)齊的材料一次性告知對(duì)方。同時(shí)，注重加強(qiáng)對(duì)行政許可事項(xiàng)的審核和審批工作的督辦，最大程度的提高審批效率，真正把林業(yè)窗口建設(shè)成為服務(wù)經(jīng)濟(jì)、方便群眾的“民心窗口”，轉(zhuǎn)變政府職能、提供工作效能的“示范窗口”，周到熱情、便民利民的“形象窗口”。

完善試驗(yàn)用藥品儲(chǔ)存條件：1）完善試驗(yàn)藥房電路。向醫(yī)院申請(qǐng)安裝不間斷電源，以確保冰箱、溫控系統(tǒng)正常運(yùn)行［12］。2）更新冷鏈溫濕度監(jiān)控系統(tǒng)。既往使用的溫度監(jiān)控系統(tǒng)和普通溫度記錄儀只顯示實(shí)時(shí)溫度和最高（低）溫度，無(wú)法顯示溫度偏離的持續(xù)時(shí)間，且無(wú)報(bào)警功能，若發(fā)生超溫，藥品管理員無(wú)法第一時(shí)間獲知。為此，啟用新的冷鏈溫濕度監(jiān)控系統(tǒng)，綁定藥品管理員手機(jī)號(hào)，設(shè)置逐級(jí)報(bào)警，若發(fā)生超溫，軟件會(huì)通過(guò)微信公眾號(hào)自動(dòng)發(fā)送報(bào)警信息至相關(guān)人員手機(jī)。并提前設(shè)置報(bào)警參數(shù)，如2～8 ℃保存藥品的參數(shù)設(shè)置為2.5～7.5 ℃。當(dāng)發(fā)生報(bào)警時(shí)，藥品管理員可及時(shí)查看原因并排除風(fēng)險(xiǎn)。3）建立儀器設(shè)備維護(hù)保養(yǎng)記錄。定期檢測(cè)并校準(zhǔn)試驗(yàn)用藥品儲(chǔ)存冰箱和溫度記錄儀并做好記錄。4）增加備用冰箱和陰涼柜。當(dāng)儲(chǔ)存冰箱發(fā)生故障時(shí)，可將試驗(yàn)用藥品及時(shí)轉(zhuǎn)運(yùn)至正常運(yùn)行的備用冰箱。同時(shí)，針對(duì)溫度儲(chǔ)存要求區(qū)間小的項(xiàng)目，還增加了恒溫箱，以滿足試驗(yàn)用藥品的儲(chǔ)存要求。

1.2.3 檢查（check）階段

中心藥房?jī)?nèi)部自查：要求試驗(yàn)用藥品管理針對(duì)每個(gè)項(xiàng)目制訂藥品管理內(nèi)部自查質(zhì)控計(jì)劃，按內(nèi)部質(zhì)控檢查表逐條檢查，并分析存在的問(wèn)題。

機(jī)構(gòu)辦質(zhì)控小組檢查：機(jī)構(gòu)辦質(zhì)量管理員對(duì)項(xiàng)目進(jìn)行質(zhì)控時(shí)，需關(guān)注試驗(yàn)用藥品管理的所有環(huán)節(jié)［13］，圍繞管理環(huán)節(jié)的各個(gè)要點(diǎn)進(jìn)行檢查。機(jī)構(gòu)辦對(duì)檢查后發(fā)現(xiàn)的問(wèn)題出具檢查意見(jiàn)，并及時(shí)與相關(guān)人員溝通，督促其盡快整改，藥品管理員、研究者在接到檢查意見(jiàn)后，應(yīng)舉一反三，針對(duì)存在的類似問(wèn)題組織相關(guān)人員進(jìn)行整改。質(zhì)量管理員應(yīng)到現(xiàn)場(chǎng)再次檢查確認(rèn)，直至問(wèn)題徹底解決。機(jī)構(gòu)質(zhì)控小組每月對(duì)檢查情況和重點(diǎn)問(wèn)題進(jìn)行總結(jié)，并提出整改要求，以質(zhì)控月報(bào)的形式發(fā)送給各專業(yè)科室及醫(yī)院GCP管理群。

第三方稽查：積極開(kāi)展第三方外部評(píng)價(jià)，將內(nèi)部質(zhì)控檢查和外部監(jiān)查稽查相結(jié)合，嚴(yán)抓實(shí)施，評(píng)估整治成效。

1.2.4 處理（act）階段

1.3 觀察指標(biāo)

統(tǒng)計(jì)整改前、整改后試驗(yàn)用藥品問(wèn)題發(fā)生例數(shù)，并計(jì)算試驗(yàn)用藥品問(wèn)題發(fā)生率，評(píng)估整改效果。

1.4 統(tǒng)計(jì)學(xué)處理

采用SPSS 18.0統(tǒng)計(jì)學(xué)軟件分析，計(jì)數(shù)資料用率（%）表示，行χ2檢驗(yàn)。P<0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 實(shí)施效果

2.1 整改前后試驗(yàn)用藥品管理問(wèn)題比較

臨床試驗(yàn)項(xiàng)目試驗(yàn)用藥品管理問(wèn)題數(shù)整改前為70個(gè)，整改后為25個(gè)，總體藥品問(wèn)題發(fā)生率顯著低于整改前（21.21%比7.58%，χ2=24.90，P<0.001）；目標(biāo)值為8.90%，按公式［目標(biāo)達(dá)成率=（整改后-整改前）/（目標(biāo)值-整改前）× 100%］計(jì)算得目標(biāo)達(dá)成率為110.72%。整改后，分發(fā)、使用、回收過(guò)程管理與記錄，儲(chǔ)存與養(yǎng)護(hù)環(huán)節(jié)的問(wèn)題發(fā)生率均較整改前顯著降低（P<0.05）。詳見(jiàn)表2。

表2 整改前后問(wèn)題發(fā)生情況比較［例（%）］Tab.2 Comparison of the incidence of problem before and after the rectification［case（%）］

2.2 無(wú)形成果

通過(guò)PDCA 循環(huán)法管理，全體成員的工作責(zé)任感均增強(qiáng)，團(tuán)結(jié)協(xié)作、有效溝通、積極配合，取得的無(wú)形成果均為正向。詳見(jiàn)表3。

表3 PDCA循環(huán)法取得的無(wú)形成果（分）Tab.3 Intangible achievements by PDCA cycle method（point）

3 討論

根據(jù)《中華人民共和國(guó)藥品管理法（2019 修訂）》規(guī)定，藥物臨床試驗(yàn)機(jī)構(gòu)由資質(zhì)認(rèn)證改為備案管理。臨床試驗(yàn)?zāi)芰?qiáng)、研究水平高的機(jī)構(gòu)將脫穎而出，機(jī)構(gòu)之間將出現(xiàn)明顯分化，申辦者、合同研究組織及臨床試驗(yàn)現(xiàn)場(chǎng)管理組織也會(huì)尋求優(yōu)質(zhì)的合作者。在藥品監(jiān)督管理部門(mén)日常監(jiān)管、處罰措施詳盡有力和寬進(jìn)嚴(yán)出的新形勢(shì)下，提高藥物臨床試驗(yàn)的質(zhì)量是每個(gè)機(jī)構(gòu)面臨的核心問(wèn)題，而試驗(yàn)用藥品管理作為臨床試驗(yàn)的關(guān)鍵環(huán)節(jié)，對(duì)提高臨床試驗(yàn)質(zhì)量至關(guān)重要。

PDCA 循環(huán)法是全面質(zhì)量管理遵循的科學(xué)方法，有助于提升試驗(yàn)用藥品的管理質(zhì)量，可持續(xù)性提高臨床試驗(yàn)質(zhì)量。我院機(jī)構(gòu)辦結(jié)合現(xiàn)狀，制訂計(jì)劃書(shū)，對(duì)試驗(yàn)用藥品管理各環(huán)節(jié)進(jìn)行質(zhì)控、追蹤。依據(jù)柏拉圖分析法80/ 20 原則找出干預(yù)措施的切入點(diǎn)，針對(duì)主要問(wèn)題環(huán)節(jié)采取系列整改措施。一方面，從建立工作考核和獎(jiǎng)懲機(jī)制、提高研究人員積極性入手，對(duì)研究人員進(jìn)行多形式、多層次的藥品管理培訓(xùn)，不斷提高研究者的GCP 意識(shí)；另一方面，完善試驗(yàn)用藥品的管理文件和硬件設(shè)施［14-15］，建立以試驗(yàn)用藥品為核心的過(guò)程質(zhì)控。經(jīng)過(guò)PDCA 循環(huán)法，我院試驗(yàn)用藥品的管理更加嚴(yán)格、更加規(guī)范，并初見(jiàn)成效。整改后，試驗(yàn)用藥品管理總問(wèn)題發(fā)生率顯著降低（P<0.001），其中分發(fā)、使用、回收過(guò)程管理與記錄，儲(chǔ)存與養(yǎng)護(hù)2 個(gè)環(huán)節(jié)較整改前也有顯著改善（P<0.05），有效地解決了試驗(yàn)用藥品管理過(guò)程中潛在的風(fēng)險(xiǎn)問(wèn)題。同時(shí)，所有機(jī)構(gòu)辦成員工作責(zé)任感均增強(qiáng)，推進(jìn)了相關(guān)制度及流程的落實(shí)，試驗(yàn)用藥品管理質(zhì)量得到提升，但問(wèn)題發(fā)生率目標(biāo)達(dá)成偏高。

此次整改中，過(guò)程與記錄管理仍存在不足，可能是由于整改時(shí)間段有限。日后，將繼續(xù)鞏固應(yīng)對(duì)措施，進(jìn)一步運(yùn)用各種手段降低試驗(yàn)用藥品管理問(wèn)題發(fā)生率，將臨床試驗(yàn)用藥品管理納入醫(yī)院現(xiàn)行系統(tǒng)，實(shí)現(xiàn)流程化、關(guān)鍵節(jié)點(diǎn)控制，盡早發(fā)現(xiàn)問(wèn)題，及時(shí)解決，并能實(shí)時(shí)跟蹤監(jiān)控項(xiàng)目，保留痕跡，便于溯源。探索建立風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估體系，將試驗(yàn)用藥品管理質(zhì)量控制由事后審查向事前預(yù)防管控轉(zhuǎn)移。由于我院是新認(rèn)定的臨床試驗(yàn)機(jī)構(gòu)，統(tǒng)計(jì)樣本量和時(shí)間段有限，不能進(jìn)一步深入分析，今后需持續(xù)改進(jìn)。

藥物臨床試驗(yàn)是一項(xiàng)法規(guī)性、標(biāo)準(zhǔn)化較強(qiáng)的研究性工作，只有構(gòu)建科學(xué)、規(guī)范的試驗(yàn)用藥品管理流程，才能保障受試者的用藥安全，保證臨床試驗(yàn)的質(zhì)量，順應(yīng)當(dāng)前臨床試驗(yàn)的新形勢(shì)。