陳沁敏，鄧毅，周一康，田燕，胡明△

（1.四川大學華西藥學院，四川 成都 610041；2.電子科技大學醫(yī)學院附屬婦女兒童醫(yī)院·四川省成都市婦女兒童中心醫(yī)院，四川 成都 611731；3.四川大學華西醫(yī)院藥劑科，四川 成都 610041）

手術后疼痛（簡稱術后痛）是機體受到手術所致傷害性刺激和組織損傷后的一種生理、心理和行為上的反應，也是臨床最常見、最需緊急處理的急性疼痛形式［1］。研究顯示，36%～40%的患者在住院期間有中度到重度疼痛，75%的患者存在術后鎮(zhèn)痛不全［2-3］。術后痛會增加氧耗量，影響患者全身多個器官/系統(tǒng)的正常生理功能、心理情緒和睡眠［4］。若未及時、有效干預，還會影響術后恢復，降低生活質(zhì)量，延長住院時間，增加醫(yī)療費用［5］。阿片類鎮(zhèn)痛藥被認為是圍術期控制疼痛的一線藥物，但存在惡心嘔吐、便秘、鎮(zhèn)靜過度、嗜睡、呼吸抑制等副作用，易形成耐受性及成癮性。以非甾體抗炎藥（NSAIDs）為基礎，減少阿片類藥物用量的多模式鎮(zhèn)痛方案已成為疼痛管理的主流趨勢［6-10］。該方案將作用于疼痛傳導通路不同部位的藥物或方法聯(lián)合應用，實現(xiàn)鎮(zhèn)痛效應的協(xié)同作用，以達到最佳鎮(zhèn)痛效果，使不良反應降到最低［4］。布洛芬注射液通過抑制環(huán)氧合酶、減少前列腺素和血栓素的合成而發(fā)揮鎮(zhèn)痛作用［11-12］。與口服制劑相比，布洛芬注射液起效更快，止痛效果更明顯，持續(xù)時間更長，且由于靜脈給藥不直接刺激胃腸道，不良反應更少，主要用于術后不能口服或口服NSAIDs 療效不佳的患者。對于6 個月及以上兒科術后需經(jīng)靜脈鎮(zhèn)痛的患兒，布洛芬注射液是目前國家藥品監(jiān)督管理局批準的臨床唯一可應用的注射用NSAIDs。目前，國內(nèi)外暫無布洛芬注射液用于術后鎮(zhèn)痛的經(jīng)濟學評價研究。本研究中通過構(gòu)建決策樹模型，評價了布洛芬注射液用于兒童扁桃體切除術術后鎮(zhèn)痛的成本-效果?，F(xiàn)報道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料與干預方案

納入標準：計劃行扁桃體切除術；年齡6～17歲；患兒監(jiān)護人簽署知情同意書。

排除標準：靜脈通路不暢；嚴重認知功能障礙；臨床處于哮喘活動期；對布洛芬注射液、NSAIDs、阿司匹林（或相關產(chǎn)品）、環(huán)氧合酶-2 抑制劑或芬太尼的任何成分過敏或有過敏史；先天性出血病史（如血友?。┗蛉魏位顒有源蟪鲅?；阻塞性睡眠呼吸暫停綜合征；臨床試驗給藥前30 d 內(nèi)使用過本研究中所用藥物；拒絕提供和披露健康信息；研究者認為不適合本研究。

數(shù)據(jù)選擇與分組：基于一項多中心、隨機、雙盲、安慰劑對照的臨床研究［13］，依據(jù)干預方案分為試驗組（86例）和對照組（99例）。

干預方案：試驗組予布洛芬注射液10 mg/kg（不超過600 mg）聯(lián)合常規(guī)麻醉鎮(zhèn)痛治療，對照組予0.9%氯化鈉注射液10 mg/ kg 聯(lián)合常規(guī)麻醉鎮(zhèn)痛治療。鎮(zhèn)痛期間，采用視覺模擬評分（VAS）法評估疼痛程度，大于30 mm 時靜脈注射芬太尼0.5 μg/ kg，必要時重復使用。VAS評分根據(jù)“10 mm=1分”進行換算。由于術后疼痛發(fā)生的時間較短暫，故研究時間為術后2 h。

1.2 研究角度與評價指標

從全社會角度出發(fā)進行藥物經(jīng)濟學評價，采用TreeAge Pro 2011軟件構(gòu)建短期決策樹模型（圖1）。根據(jù)臨床研究結(jié)局指標，以是否術后VAS 評分≤3 分及是否發(fā)生藥品不良反應（ADR）為機會節(jié)點，分別采用以下3種效果指標進行成本-效果分析。1）基于臨床研究中術后VAS 評分，將兩組患者的VAS 評分均值差轉(zhuǎn)換為2 h內(nèi)的累積效果差，作為效果指標，即以VAS評分每變化1分且維持1 h計算兩組增量成本-效果比（ICER）；2）以臨床研究中術后不加用芬太尼（即不需補救鎮(zhèn)痛）作為有效率指標；3）以術后不加用或加用1次芬太尼作為有效率指標。

1.3 模型參數(shù)與數(shù)據(jù)來源

1.3.1 成本參數(shù)

成本參數(shù)包括直接醫(yī)療成本、直接非醫(yī)療成本、間接成本。其中，直接醫(yī)療成本包括鎮(zhèn)痛成本、鎮(zhèn)痛后效果不佳進行單次補救鎮(zhèn)痛的成本及ADR 預防、處理成本。兩組間直接非醫(yī)療成本、間接成本不存在統(tǒng)計學差異，故不予計算。評價內(nèi)容為鎮(zhèn)痛的成本與效果，與患者主癥扁桃體切除術無關，故直接醫(yī)療成本僅測算為患者實施鎮(zhèn)痛治療的相關成本，不包括扁桃體切除術的手術費用、麻醉費用等治療成本。

成本參數(shù)見表1，藥品價格來自藥智網(wǎng)2019 年6 月至2020 年6 月全國藥品中標價中位數(shù)，用藥量來自臨床試驗患者平均使用劑量［13］，藥品注射費、耗材費來自成都市某三甲醫(yī)院2020 年1 月至6 月的數(shù)據(jù)，ADR 處理方式及費用來自專家咨詢（向成都市3家三甲醫(yī)院共12 名醫(yī)師發(fā)放調(diào)查問卷）。由于本研究時限較短，未超過1年，故不考慮貼現(xiàn)。

表1 成本參數(shù)Tab.1 Cost parameters

1.3.2 效果參數(shù)

本研究中所用效果參數(shù)均來自臨床研究［13］。其中，術后30，60，90，120 min 的VAS 評估結(jié)果試驗組分別為51，39，29，22 mm，對照組分別為55，47，35，27 mm；術后加用芬太尼0 次、1 次、≥2 次的概率試驗組分別為16.44%，41.10%，42.46%，對照組分別為6.15%，32.31%，61.54%；術后加用芬太尼的平均次數(shù)，試驗組和對照組分別為1.6次、1.9次。將上述概率調(diào)整為決策樹模型中各路徑的概率，ADR發(fā)生率來自臨床研究［13］，詳見表2。

表2 效果參數(shù)Tab.2 Effectiveness parameters

1.3.3 成本-效果分析閾值的確定

根據(jù)測算結(jié)果與意愿支付（WTP）閾值標準比較判斷研究方案是否經(jīng)濟，低于WTP 閾值則具有經(jīng)濟性。本研究為短期成本-效果分析，效果指標為臨床結(jié)局指標，而非健康改善相關終點指標，故不能采用公認的健康效用WTP 閾值判斷其是否經(jīng)濟（世界衛(wèi)生組織推薦為1～3 倍人均國內(nèi)生產(chǎn)總值，以此換算）［14］。本研究中采用條件價值評估法，以問卷調(diào)查形式，直接詢問受訪者在假設情景下獲得臨床結(jié)局指標對應的健康效果所意愿支付的最大金錢數(shù)額［15］。

研究者向成都市3 家三級甲等醫(yī)院患兒家屬發(fā)放問卷，調(diào)查其在不同情景下的WTP值。本次調(diào)查于2020年6 月10 日至8 月20 日共發(fā)放問卷100份，回收有效問卷96份，有效回收率為96.00%。3 種情景下的WTP 值見表3，考慮均數(shù)受極端值影響較大，故本研究中采用5%截尾均數(shù)作為成本-效果分析閾值。

表3 受訪者對各項臨床效果指標的意愿支付值（元）Tab.3 WTP of respondents under various clinical effectiveness indicators（CNY）

1.4 敏感性分析

以VAS 評分為效果指標時，基礎值上下浮動10%進行單因素敏感性分析。以術后芬太尼使用量為效果指標時，基礎值上下浮動10%進行單因素敏感性分析，結(jié)果由龍卷風圖呈現(xiàn)；采用Monte Carlo 模擬進行概率敏感性分析，基于此隨機模擬方法對多個參數(shù)同時變化的研究結(jié)果進行分析，結(jié)果以成本-效果可接受曲線、Monte Carlo 模擬增量成本-增量效果散點圖呈現(xiàn)。

2 結(jié)果

2.1 以VAS 評分為效果指標

基礎分析：試驗組與對照組的ICER為5.68元/（分·小時），低于對該指標的WTP 閾值49.81 元/（分·小時）。詳見表4。

表4 以VAS評分為效果指標的基礎分析結(jié)果Tab.4 Basic analysis results with the VAS score as the effectiveness indicator

單因素敏感性分析：在各參數(shù)變化的情況下，ICER在3.41～16.96 間變動，均低于WTP 閾值，表明基礎結(jié)果穩(wěn)健。對ICER 影響較大的前5 位因素分別為對照組VAS 評分、試驗組VAS 評分、試驗組鎮(zhèn)痛成本、對照組ADR成本、試驗組ADR成本。

2.2 以術后不加用芬太尼為有效率指標

基礎分析：試驗組與對照組的ICER 為515.39元，低于對該指標的WTP閾值781.94元。詳見表5。

表5 以術后不加用芬太尼為有效率指標的基礎分析結(jié)果Tab.5 Basic analysis results with no use of fentanyl after operation as the effectiveness indicator

單因素敏感性分析：在各參數(shù)變化的情況下，ICER均低于WTP 閾值，表明基礎結(jié)果比較穩(wěn)健。對ICER 影響較大的前5位因素分別為試驗組鎮(zhèn)痛成本、試驗組術后不加用芬太尼的概率、試驗組ADR 的預防費用、對照組ADR的預防費用、對照組鎮(zhèn)痛成本。詳見圖2。

概率敏感性分析：根據(jù)各參數(shù)分布，采用Monte Carlo模擬對研究結(jié)果進行了1 000次模擬。由成本-效果可接受曲線（圖3）可知，當WTP 閾值高于514.00 元時，布洛芬注射液的成本-效果優(yōu)勢逐漸高于安慰劑，并隨著閾值的升高，布洛芬注射液具有成本-效果優(yōu)勢的可能性也逐漸升高。由增量成本-增量效果散點圖（圖4）可知，在當前閾值781.94 元下，布洛芬注射液具有成本-效果優(yōu)勢的概率為99.50%。

2.3 以術后不加用或加用1 次芬太尼為有效率指標

基礎分析：試驗組與對照組的ICER 為276.68元，低于對該指標的WTP閾值293.73元。詳見表6。

表6 以術后不加用或加用1次芬太尼為有效率指標的基礎分析結(jié)果Tab.6 Basic analysis results with no use of fentanyl or use of it once after operation as the effectiveness indicator

單因素敏感性分析：在各參數(shù)變化的情況下，ICER大部分的情況低于WTP 閾值，表明基礎結(jié)果穩(wěn)健。對ICER 影響較大的前5 位因素分別為試驗組不加用或加用1 次芬太尼后有效的概率、對照組不加用或加用1 次芬太尼后有效的概率、試驗組鎮(zhèn)痛成本、試驗組ADR 的預防費用、對照組ADR的預防費用。詳見圖5。

概率敏感性分析：由成本-效果可接受曲線（圖6）可知，當WTP 閾值高于275.00 元時，布洛芬注射液的成本-效果優(yōu)勢逐漸高于安慰劑，并隨著閾值的升高，布洛芬注射液具有成本-效果優(yōu)勢的可能性也逐漸升高。由增量成本-增量效果散點圖（圖7）可知，在當前閾值293.73 元下，布洛芬注射液具有成本-效果優(yōu)勢的概率為64.40%，對照組具有成本-效果優(yōu)勢的概率為35.60%。

3 討論

本研究從全社會角度出發(fā)，基于多中心、隨機、雙盲、安慰劑對照臨床研究構(gòu)建了決策樹模型，以評價布洛芬注射液用于兒童扁桃體切除術術后鎮(zhèn)痛的經(jīng)濟性。設置效果指標進行成果分析時，若設置為加用1 次芬太尼，試驗組和對照組的概率分別為41.10%和32.31%。由表2 效果參數(shù)可知，對照組效果更好。進一步分析發(fā)現(xiàn)，由于使用芬太尼，使試驗組加用不少于2次芬太尼的概率降低，加用不超過1次芬太尼的概率增加，故另設置不加用或加用1 次芬太尼為有效率指標。基線分析結(jié)果顯示，兒童扁桃體切除術術后鎮(zhèn)痛采用布洛芬注射液聯(lián)合常規(guī)麻醉鎮(zhèn)痛成本更高，但效果更好，在不同的效果指標下，其增量成本-增量效果比均低于WTP 閾值，相比不使用布洛芬注液具有較好的經(jīng)濟性，且敏感性分析結(jié)果均穩(wěn)健。

2018年，國家藥品監(jiān)督管理局批準布洛芬注射液（成都苑東生物制藥股份有限公司，國藥準字H20183345）用于成人的解熱和鎮(zhèn)痛治療，2019 年批準用于6個月及以上患兒的解熱和鎮(zhèn)痛治療。其安全性和有效性已經(jīng)國內(nèi)外臨床研究驗證，并被多個專家共識推薦使用。常規(guī)麻醉鎮(zhèn)痛基礎上加用布洛芬注射液的鎮(zhèn)痛成本增加了60.70元，但使用布洛芬注射液后，可提高鎮(zhèn)痛效果，減少阿片類止痛藥物的使用劑量和ADR，增加的成本經(jīng)評價是值得的。

受制于數(shù)據(jù)和研究方法的不足，本研究中存在一定局限性，成本-效果分析閾值來自問卷調(diào)查，由于抽樣地點、調(diào)查對象均采用方便抽樣，分析結(jié)果可能存在偏倚；此外，布洛芬注射液未在國內(nèi)開展基于兒童的Ⅲ期臨床試驗，本研究中的效果參數(shù)來自國外的臨床研究，與中國人群的效果數(shù)據(jù)可能存在一定差異。