陳春顏，黃玲，李葉靜

（1.博鰲未來醫(yī)院，海南 瓊海 571400；2.海南省人民醫(yī)院·海南醫(yī)學(xué)院附屬海南醫(yī)院，海南 ?？?570311）

肺癌是臨床發(fā)病率和危害性均高的惡性腫瘤，其中非小細(xì)胞肺癌（NSCLC）最常見，占70%～80%［1-2］。與其他類型的肺癌相比，NSCLC 的癌細(xì)胞生長分裂較慢，擴散轉(zhuǎn)移較晚，早期無明顯癥狀，確診時多處于中晚期，患者多數(shù)并發(fā)淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移，且多數(shù)已喪失根治性手術(shù)的治療時機［3］。依托泊苷+順鉑（EP）方案是NSCLC 患者常用的一線化學(xué)治療（簡稱化療）方案，通過影響腫瘤細(xì)胞的DNA 結(jié)構(gòu)和功能，抑制和殺滅癌細(xì)胞，從而發(fā)揮良好的治療效果［4］。但同時會對正常機體組織細(xì)胞產(chǎn)生一定損傷，造成患者免疫功能下降及產(chǎn)生耐藥現(xiàn)象等［5］。程序性死亡受體1（PD -1）/ 程序性死亡配體1（PD-L1）相關(guān)制劑臨床用于治療腫瘤效果良好，可改善患者化療治療期間的免疫功能［6］。度伐利尤單抗是新型PD-L1 抑制劑，主要用于接受以鉑類藥物為基礎(chǔ)的化療同步放射治療后未出現(xiàn)疾病進展的不可切除、Ⅲ期NSCLC 患者的治療［7］。本研究中探討了度伐利尤單抗聯(lián)合EP 方案治療NSCLC 的近遠(yuǎn)期療效，以及對患者免疫功能的影響?，F(xiàn)報道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料

納入標(biāo)準(zhǔn)：符合《中國非小細(xì)胞肺癌免疫檢查點抑制劑治療專家共識（2019 年版）》中相關(guān)診斷標(biāo)準(zhǔn)［8］；腫瘤分期為Ⅱb期～Ⅲb期；均給予化療。本研究方案經(jīng)醫(yī)院醫(yī)學(xué)倫理委員會批準(zhǔn)（倫理批件編號為2017-1），患者家屬簽署知情同意書。

排除標(biāo)準(zhǔn)：癌癥終末期；精神狀態(tài)、認(rèn)知功能異常，不能配合治療，不能完成療效評估；原發(fā)性免疫缺陷；基礎(chǔ)資料、臨床檢查資料不完整或缺失；嚴(yán)重心、肝、腎功能不全；對依托泊苷、順鉑、度伐利尤單抗有禁忌證；中途自行退出研究。

病例選擇與分組：選取博鰲未來醫(yī)院2018 年1 月至2020 年1 月收治的NSCLC 患者102例，按隨機數(shù)字表法分為觀察組和對照組，各51例。兩組患者一般資料比較，差異無統(tǒng)計學(xué)意義（P>0.05），具有可比性。詳見表1。

表1 兩組患者一般資料比較（n=51）Tab.1 Comparison of the patients′ general data between the two groups（n=51）

1.2 方法

對照組患者實施EP 方案，第1 天靜脈滴注順鉑注射液（廣東嶺南制藥有限公司，國藥準(zhǔn)字H20183341，規(guī)格為每支10 mL∶10 mg）+500 mL 0.9%氯化鈉注射液，滴注時間為2 h，劑量為60 mg/m2；第1天至第3天靜脈滴注依托泊苷注射液（沈陽藥大雷允上藥業(yè)有限責(zé)任公司，國藥準(zhǔn)字H21022647，規(guī)格為每支5 mL∶0.1 g）+500 mL 0.9%氯化鈉注射液，滴注時間為2 h，劑量為120 mg/m2；以21 d 為1 個化療周期，1 個化療周期結(jié)束后休息1 周。觀察組患者加用度伐利尤單抗注射液（Catalent Indiana，LLC，進口藥品注冊證號S20190038，規(guī)格為每支500 mg∶10 mL）+500 mL 0.9%氯化鈉注射液，靜脈滴注滴注時間為2 h，劑量為10 mg/kg，每2 周給藥1次，為1個化療周期。兩組患者均連續(xù)治療3個化療周期。

1.3 觀察指標(biāo)與近期療效判定標(biāo)準(zhǔn)

觀察指標(biāo)：1）腫瘤標(biāo)志物水平。采集患者靜脈血，采用3K -10 型多功能離心機（美國西格瑪公司）離心（轉(zhuǎn)速為3 000 r/ min，離心半徑為5 cm）15 min，分離得血清。采用放射免疫分析法檢測血清腫瘤標(biāo)志物［癌胚抗原（CEA）、鱗狀細(xì)胞癌相關(guān)抗原（SCC）、糖鏈抗原50（CA50）］水平，檢測儀器為Edx1800b 型放射免疫分析儀（深圳邁瑞生物醫(yī)療電子股份有限公司），試劑盒購自北京市百賽生物工程公司。2）免疫功能指標(biāo)。采用DxFLEX 型流式細(xì)胞儀（美國貝克曼庫爾特有限公司）檢測血清T 淋巴細(xì)胞亞群CD3+，CD4+，CD8+水平，并計算CD4+/ CD8+，試劑盒購自北京艾博默斯醫(yī)療科技有限公司。3）遠(yuǎn)期療效。兩組患者隨訪18 個月，隨訪方式為門診隨訪和電話隨訪，記錄并比較兩組患者的無病生存期（DFS）、無進展生存期（PFS）、總生存期（OS）。

近期療效判定［9］：經(jīng)3個化療周期治療后，4周內(nèi)電子計算機斷層掃描（CT）檢查示腫瘤病灶，完全消失為完全緩解（CR），體積縮小超過50%為部分緩解（PR），體積縮小不超過50%或增大不超過25%為穩(wěn)定（SD），無減小或有增大為進展（PD）?？陀^緩解（ORR）=CR +PR，疾病控制（DCR）=CR+PR +SD。

安全性：記錄患者治療期間的藥品不良反應(yīng)發(fā)生情況，包括嘔吐、腹瀉，骨髓抑制，血常規(guī)異常，脫發(fā)，皮疹。

1.4 統(tǒng)計學(xué)處理

采用SPSS 26.0統(tǒng)計學(xué)軟件分析。計量資料以表示，行t檢驗；計數(shù)資料以率（%）表示，行χ2檢驗。P<0.05為差異有統(tǒng)計學(xué)意義。

2 結(jié)果

結(jié)果見表2至表6。

表2 兩組患者免疫功能指標(biāo)水平比較（，n=51）Tab.2 Comparison of immune function indexes levels between the two groups（，n=51）

表2 兩組患者免疫功能指標(biāo)水平比較（，n=51）Tab.2 Comparison of immune function indexes levels between the two groups（，n=51）

注：與本組治療前比較，*P <0.05。表3同。Note：Compared with those before treatment，*P <0.05（for Tab.2-3）.

表3 兩組患者腫瘤標(biāo)志物水平比較（，n=51）Tab.3 Comparison of tumor marker levels between the two groups（，n=51）

表3 兩組患者腫瘤標(biāo)志物水平比較（，n=51）Tab.3 Comparison of tumor marker levels between the two groups（，n=51）

表4 兩組患者近期療效比較［例（%），n=51］Tab.4 Comparison of short-term efficacy between the two groups［case（%），n=51］

表5 兩組患者遠(yuǎn)期療效比較（，月，n=51）Tab.5 Comparison of long -term efficacy between the two groups（，month，n=51）

表5 兩組患者遠(yuǎn)期療效比較（，月，n=51）Tab.5 Comparison of long -term efficacy between the two groups（，month，n=51）

表6 兩組患者藥品不良反應(yīng)發(fā)生情況比較［例（%），n=51］Tab.6 Comparison of the incidence of adverse drug reactions between the two groups［case（%），n=51］

3 討論

中晚期NSCLC 的癌細(xì)胞進展迅速，根治性手術(shù)切除較難實施，通常采取化療保守治療。EP 方案是目前NSCLC 患者常用的一線化療方案，即通過抗癌藥物依托泊苷和順鉑達到抑制、殺滅癌細(xì)胞的作用。其中，依托泊苷為細(xì)胞周期特異性抗腫瘤藥物，作用于DNA 拓?fù)洚悩?gòu)酶Ⅱ，形成藥物-酶-DNA 穩(wěn)定的可逆性復(fù)合物，阻礙腫瘤細(xì)胞DNA 的修復(fù)；順鉑為金屬鉑的絡(luò)合物，作用于DNA 鏈間及鏈內(nèi)交鏈，形成順鉑DNA 的復(fù)合物，干擾癌細(xì)胞DNA 復(fù)制，或與癌細(xì)胞的核蛋白及胞漿蛋白結(jié)合，發(fā)揮抗癌作用［10］。兩藥聯(lián)用，能從不同作用機制和途徑發(fā)揮協(xié)同增效作用。但常規(guī)化療方案的藥物毒性較大，在殺滅癌細(xì)胞的同時也可損傷機體正常組織，降低患者的耐受性，且易出現(xiàn)較多的不良反應(yīng)，影響化療效果，同時還會對患者的免疫系統(tǒng)造成一定破壞。

PD -1 和PD -L1 與腫瘤的發(fā)生、發(fā)展密切相關(guān)，在黑色素瘤、NSCLC、腎癌、膀胱癌治療中具有重要的臨床意義，其抑制劑在各類腫瘤的免疫治療中發(fā)揮著重要作用［11］。度伐利尤單抗用于腫瘤患者的免疫治療療效顯著［12］。本研究中，與對照組比較，觀察組患者的ORR 和DCR 均顯著提高。度伐利尤單抗是采用中國倉鼠卵巢細(xì)胞制備的PD-L1 人源化單克隆抗體，當(dāng)其進入體內(nèi)后能激活PD -1/ PD -L1 信號通路，導(dǎo)致免疫抑制性腫瘤微環(huán)境形成，減少腫瘤細(xì)胞逃避機體的免疫監(jiān)視和殺傷，而阻斷該通路逆轉(zhuǎn)腫瘤免疫微環(huán)境，恢復(fù)T 淋巴細(xì)胞的增殖、分泌和殺傷功能，進而增強內(nèi)源性抗腫瘤免疫效應(yīng)，抑制腫瘤細(xì)胞生長，造成腫瘤病灶體積不斷縮小［13-14］。觀察組患者的腫瘤標(biāo)志物CEA，SCC，CA50 水平均低于對照組，從分子生物學(xué)角度證實了度伐利尤單抗治療NSCLC的療效良好。

在不同細(xì)胞因子作用下，輔助性T 細(xì)胞（Th 細(xì)胞）前體（Th0）可分化為Th1及Th2等亞群，各亞群可分泌具備各自功能的細(xì)胞因子，并能相互影響與制約。CD3+細(xì)胞能反映細(xì)胞免疫功能狀態(tài)；CD4+細(xì)胞為調(diào)控免疫反應(yīng)最重要的樞紐細(xì)胞；CD8+細(xì)胞為免疫反應(yīng)中直接殺傷性細(xì)胞；CD4+/CD8+代表細(xì)胞免疫功能平衡，長期高血糖可引起免疫功能紊亂［15］。本研究中，治療后，觀察組患者的T淋巴細(xì)胞亞群CD3+及CD4+細(xì)胞水平，CD4+/CD8+均顯著高于對照組，CD8+細(xì)胞水平顯著低于對照組，表明度伐利尤單抗通過調(diào)節(jié)機體的免疫功能，構(gòu)筑機體的免疫防御系統(tǒng)，進而抑制腫瘤細(xì)胞生長［16］。隨訪期間，觀察組患者DFS，PFS，OS 均顯著長于對照組，表明度伐利尤單抗能延長患者的生存周期，遠(yuǎn)期療效良好。觀察組患者藥品不良反應(yīng)未顯著增加，提示安全性較好。

綜上所述，度伐利尤單抗聯(lián)合EP 方案治療NSCLC的近期和遠(yuǎn)期療效均顯著，能改善患者的腫瘤標(biāo)志物水平，提升免疫功能，延長生存周期，且安全性較好。