田香，拉喜那木吉拉，哈日呼，美麗，張堯，饒小勇，5，羅曉健，5△

（1.內(nèi)蒙古民族大學(xué)蒙醫(yī)藥學(xué)院，內(nèi)蒙古 通遼 028000；2.內(nèi)蒙古民族大學(xué)蒙醫(yī)藥研發(fā)工程教育部重點(diǎn)實(shí)驗(yàn)室，內(nèi)蒙古 通遼 028000；3.內(nèi)蒙古民族大學(xué)附屬醫(yī)院，內(nèi)蒙古 通遼 028000；4.中藥固體制劑制造技術(shù)國(guó)家工程研究中心，江西 南昌 330006；5.江西中醫(yī)藥大學(xué)，江西 南昌 330006）

蒙藥地格達(dá)-4 味湯收載于《中華人民共和國(guó)衛(wèi)生部藥品標(biāo)準(zhǔn)·蒙藥分冊(cè)》，由紫花地丁、梔子、胡黃連、瞿麥4味藥材組方，主要用于治療血熱相搏、咽喉腫痛、膽囊炎、膽結(jié)石等，療效較好，副作用少［1-3］。蒙藥地格達(dá)-4味湯一般以湯劑的形式服用，但湯劑煎煮時(shí)間長(zhǎng)、不易攜帶、長(zhǎng)時(shí)間貯藏易變質(zhì)，影響用藥效果與體驗(yàn)。蒙藥顆粒劑是現(xiàn)代蒙藥的常用劑型，服用安全，攜帶方便，口感良好［4］。目前，多個(gè)傳統(tǒng)蒙藥湯劑已改為蒙藥顆粒劑，如準(zhǔn)西-7 味顆粒［5］、毛浩日查干顆粒［6］等。以往的研究多探討蒙藥湯劑的干燥過(guò)程或蒙藥顆粒的藥效，尚缺乏對(duì)蒙藥制粒成型工藝的研究。中心復(fù)合設(shè)計(jì)在試驗(yàn)條件優(yōu)化過(guò)程中可連續(xù)分析試驗(yàn)因素的各個(gè)水平，克服了正交試驗(yàn)只能分析單個(gè)孤立的試驗(yàn)點(diǎn)而不能給出直觀圖形的缺陷，且試驗(yàn)精密度高，試驗(yàn)次數(shù)較少，廣泛應(yīng)用于試驗(yàn)設(shè)計(jì)與工藝優(yōu)化研究［7-8］。為此，本研究中以顆粒得率、脆碎度、溶化時(shí)間為考察指標(biāo)［9-10］，對(duì)工藝參數(shù)、輔料種類與用量進(jìn)行單因素考察，篩選合理的生產(chǎn)工藝，采用中心復(fù)合設(shè)計(jì)優(yōu)化地格達(dá)-4干法制粒最佳工藝參數(shù)。現(xiàn)報(bào)道如下。

1 儀器與試藥

1.1 儀器

Mini-Glatt型流化床（樂(lè)嘉文制藥科技有限公司）；ML3002E/02型電子天平（精度為0.001 g），HB43-S 型快速水分測(cè)定儀，均購(gòu)于瑞士梅特勒-托利多儀器有限公司；BT120 型輥壓機(jī)（德國(guó)Alexanderwerk 公司）；DHG-9140A型電熱恒溫鼓風(fēng)干燥箱（上海精宏實(shí)驗(yàn)設(shè)備有限公司）。

1.2 試藥

蒙藥地格達(dá)-4噴霧干燥粉（實(shí)驗(yàn)室自制）；聚維酮K30（批號(hào)為201926），微晶纖維素（批號(hào)為197620），羧甲基纖維素鈉（批號(hào)為201965），糊精（批號(hào)為190805），硬脂酸鎂（批號(hào)為190508），可溶性淀粉（批號(hào)為191205），均購(gòu)于安徽山河藥用輔料有限公司；乳糖（批號(hào)為187826），麥芽糊精DE10.1（批號(hào)為186719），微粉硅膠（批號(hào)為187106），均購(gòu)于河南鑫源生物科技有限公司。

2 方法與結(jié)果

2.1 蒙藥地格達(dá)-4 噴霧干燥粉制備

根據(jù)前期試驗(yàn)結(jié)果，優(yōu)選蒙藥地格達(dá)-4 味湯提取工藝，用12倍量水，浸泡45 min，煎煮70 min，提取3次，濾過(guò)，合并濾液，藥液濃縮至相對(duì)密度為1.17～1.25（60 ℃）的浸膏。在進(jìn)風(fēng)溫度為140 ℃、進(jìn)料速率為10%～15%的條件［11］下進(jìn)行噴霧干燥，即得。

2.2 顆粒劑質(zhì)量評(píng)價(jià)指標(biāo)

顆粒得率：按2020 年版《中國(guó)藥典（四部）》通則0104 顆粒劑項(xiàng)下粒度規(guī)定，采用雙篩分法操作，能通過(guò)1 號(hào)篩與不能通過(guò)5 號(hào)篩的顆粒為合格顆粒。顆粒得率（%）=M1/M2×100%［12］計(jì)算。式中，M1為能通過(guò)1號(hào)篩和不能通過(guò)5號(hào)篩的顆粒質(zhì)量，M2為制得顆粒總質(zhì)量。

脆碎度［13］：取顆粒10 g，精密稱定，置脆碎度儀（直徑為4 mm，約200顆玻璃珠）中。設(shè)置參數(shù)，轉(zhuǎn)速為25 r/min，旋轉(zhuǎn)時(shí)間為10 min。完成后，移出玻璃珠，過(guò)45 目篩網(wǎng)，稱量未通過(guò)45 目篩網(wǎng)的顆粒劑質(zhì)量，按公式脆碎度（%）=（M1-M2）/M1× 100%計(jì)算。式中，M1為測(cè)定前顆粒質(zhì)量，M2為測(cè)定后顆粒質(zhì)量。

溶化性：按2020 年版《中國(guó)藥典（四部）》通則0104顆粒劑項(xiàng)下溶化性規(guī)定，取顆粒適量，置燒杯中，加入熱水，攪拌，應(yīng)全部溶解或成混懸狀態(tài)［14］。

2.3 制粒方法篩選

流化床制粒：分別選用表1 中輔料作為流化物料，浸膏與輔料比例為1∶2。設(shè)置工藝參數(shù)為霧化壓力0.4 mmHg，進(jìn)風(fēng)溫度65 ℃，抖帶頻率5 s，結(jié)果見(jiàn)表1。以食用玉米淀粉、微晶纖維素為輔料，顆粒成型率較低；以糊精、麥芽糊精DE10.1 和乳糖為輔料，流化物料沒(méi)有塌床，形成顆粒，但顆粒得率很低。

濕法制粒：參考文獻(xiàn)［15］及預(yù)試驗(yàn)結(jié)果，以75%乙醇為潤(rùn)濕劑制軟材，制粒，干燥4 h，整粒，結(jié)果見(jiàn)表1。該浸膏粉黏性較強(qiáng)，濕法制粒操作簡(jiǎn)單，但噴霧干燥粉與不同輔料配合濕法制粒，顆粒得率未超過(guò)30%。

表1 3種制粒方法考察Tab.1 Investigation of the three granulation methods

干法制粒：噴霧干燥粉-輔料（9∶1，m/m）組成混合輔料。設(shè)置工藝參數(shù)為滾輪間隙1.0 mm，液壓30 bar，滾輪轉(zhuǎn)速2.8 r/ min，進(jìn)料轉(zhuǎn)速18.7 r/ min，破碎頻率30 Hz。結(jié)果見(jiàn)表1。

結(jié)果分析顯示，與流化床制粒、濕法制粒比較，干法制粒易于成型，輔料用量少，顆粒得率顯著提高，故選擇干法制粒。

2.4 干法制粒處方因素篩選

2.4.1 制粒工藝條件

設(shè)置水平送料速度18.7 r/min，滾輪間隙1.0 mm，液壓30 bar，滾輪轉(zhuǎn)速2.8 r/min 考察干法制粒過(guò)程中粘輪情況，并測(cè)定顆粒得率、脆碎度和溶化時(shí)間。

填充劑種類：以麥芽糊精DE10.1、乳糖、可溶性淀粉、糊精為填充劑進(jìn)行考察。填充劑與噴霧干燥粉以1∶2（m/m）比例混勻，結(jié)果見(jiàn)表2。4 種填充劑均能提高顆粒得率，按得率大小排序?yàn)槿樘?麥芽糊精DE10.1>糊精>可溶性淀粉；顆粒脆碎度的大小排序?yàn)楹?可溶性淀粉>麥芽糊精DE10.1>乳糖；顆粒的溶化時(shí)間均符合要求。故選擇乳糖為填充劑。

表2 干法制粒填充劑種類與用量篩選Tab.2 Type and dosage screening of filler by the dry granulation

乳糖用量：比較30%，20%，10%，5%乳糖用量對(duì)干法制粒的影響，結(jié)果見(jiàn)表2。乳糖用量5%的顆粒得率明顯低于乳糖用量10%。當(dāng)乳糖用量高于10%時(shí)，顆粒得率、脆碎度和溶化時(shí)間變化不明顯，但均存在粘輪現(xiàn)象，故選擇10%作為處方的乳糖用量。

抗黏劑種類：取適量噴霧干燥粉4份，分別加入10%乳糖，5‰抗黏劑，結(jié)果見(jiàn)表2。4種抗黏劑均可較好地改善粘輪現(xiàn)象，縮短溶化時(shí)間，以微粉硅膠為抗黏劑，顆粒得率明顯高于其他抗黏劑。可見(jiàn)，抗黏劑的親水性越大，顆粒的溶化時(shí)間越短。故選擇微粉硅膠為抗黏劑。

微粉硅膠用量：稱取噴霧干燥粉-乳糖（9∶1，m/m）5份，加入微粉硅膠，結(jié)果見(jiàn)表2。微粉硅膠用量為5‰時(shí)顆粒得率較高，其他2 個(gè)考察指標(biāo)基本接近。故選擇5‰的微粉硅膠作為處方抗黏劑的用量。

2.4.2 干法制粒工藝單因素考察

滾輪壓紋：選取3種不同表面設(shè)計(jì)的滾輪進(jìn)行干法制粒，包括方格形、凹槽形和菱形。在環(huán)境相對(duì)濕度為30%以下條件下混勻，轉(zhuǎn)速設(shè)為1 000 r/min，混勻后進(jìn)行干法制粒。根據(jù)前期研究結(jié)果，預(yù)設(shè)定工藝參數(shù)，滾輪間隙1.0 mm，液壓30 bar，滾輪轉(zhuǎn)速2.8 r/min，進(jìn)料轉(zhuǎn)速18.7 r/ min，破碎頻率30 Hz。整粒，以粘輪現(xiàn)象、顆粒得率、脆碎度、溶化時(shí)間為考察指標(biāo)選擇滾輪壓紋，結(jié)果見(jiàn)表3。3種不同表面設(shè)計(jì)的滾輪制得的顆粒得率相差不大，但方格形和凹槽形滾輪存在粘輪現(xiàn)象。故選擇菱形滾輪進(jìn)行干法制粒。

表3 干法制粒影響因素考察Tab.3 Influencing factors of the dry granulation

液壓：稱取180 g 噴霧干燥粉，加入20 g 乳糖和5‰的微粉硅膠，混勻；設(shè)置干法制粒機(jī)滾輪間隙1.0 mm，滾輪轉(zhuǎn)速2.8 r/ min，進(jìn)料轉(zhuǎn)速18.7 r/ min，考察不同液壓對(duì)顆粒得率、溶化時(shí)間、脆碎度的影響，結(jié)果見(jiàn)表3。在固定滾輪間隙和滾輪轉(zhuǎn)速的條件下，隨著滾輪壓力的增加，顆粒得率逐步增加，脆碎度降低，由于隨著液壓的增加，物料在2個(gè)滾輪壓制的過(guò)程中受到的壓力增大，使顆粒的硬度增大，脆碎度降低，細(xì)粉量減少，從而增加顆粒得率。顆粒溶化時(shí)間隨著液壓增大而增大，可能是隨著擠壓力的增加，粒子間的結(jié)合力更強(qiáng)。液壓在30～50 bar 之間顆粒得率較高，說(shuō)明液壓對(duì)干法制粒的顆粒得率有影響。低于臨界點(diǎn)，隨著壓力增大，顆粒得率會(huì)快速增加，而超過(guò)臨界點(diǎn)后，顆粒得率增加的速度減弱或基本不變，與文獻(xiàn)［16］報(bào)道類似。

滾輪間隙：稱取噴霧干燥粉180 g，加入乳糖20 g和5‰的微粉硅膠，混勻；設(shè)置干法制粒機(jī)液壓30 bar，滾輪轉(zhuǎn)速2.8 r/ min，送料轉(zhuǎn)速18.7 r/ min，考察不同滾輪間隙對(duì)顆粒得率、粘輪情況、溶化時(shí)間及脆碎度的影響，結(jié)果見(jiàn)表3。在同一液壓和滾輪轉(zhuǎn)速的條件下，隨著滾輪間隙的變大，顆粒得率逐漸減少，這可能是隨著壓輪間縫隙變大，送料速度一定的情況下物料輸送不夠，條帶物松散，在破碎過(guò)程中細(xì)粉量增大，顆粒硬度降低，使顆粒得率下降，溶化時(shí)間減少，故選擇滾輪間隙1～2 mm時(shí)較好。

滾輪轉(zhuǎn)速：稱取180 g噴霧干燥粉，加入20 g乳糖和5‰的微粉硅膠，混勻；設(shè)置干法制粒機(jī)液壓30 bar、進(jìn)料轉(zhuǎn)速18.7 r/min，滾輪間隙1.0 mm，考察不同滾輪轉(zhuǎn)速對(duì)顆粒得率、粘輪情況、脆碎度及溶化時(shí)間的影響，結(jié)果見(jiàn)表3。在同一液壓和滾輪間隙的條件下，隨著滾輪轉(zhuǎn)速變快，顆粒得率明顯減少，脆碎度增加，溶化時(shí)間減少。滾輪轉(zhuǎn)速變快，滾輪之間物料停留時(shí)間減少，受擠壓的時(shí)間減少，物料輸送速度太慢，條帶物硬度減弱，粉碎、過(guò)篩過(guò)程中細(xì)粉量增多，導(dǎo)致脆碎度增加，顆粒得率減少。故滾輪轉(zhuǎn)速以3～5 r/min較適宜。

2.5 中心復(fù)合設(shè)計(jì)法優(yōu)化干法制粒工藝參數(shù)

2.5.1 中心復(fù)合設(shè)計(jì)

根據(jù)單因素考察結(jié)果，確定了蒙地格達(dá)-4 噴霧干燥粉干法制粒過(guò)程中主要影響因素的取值范圍，采用中心復(fù)合設(shè)計(jì)對(duì)工藝參數(shù)進(jìn)行優(yōu)化。以液壓（因素A）、滾輪間隙（因素B）、滾輪轉(zhuǎn)速（因素C）為自變量，進(jìn)行三因素五水平試驗(yàn)，中心點(diǎn)重復(fù)6次，以顆粒得率、溶化時(shí)間、脆碎度為因變量，通過(guò)回歸方程分析自變量與因變量之間的關(guān)系，并預(yù)測(cè)最佳工藝條件。因素與水平見(jiàn)表4，試驗(yàn)結(jié)果見(jiàn)表5。

表4 中心復(fù)合設(shè)計(jì)因素與水平Tab.4 Factors and their levels of CCD

2.5.2 擬合模型與分析數(shù)據(jù)

采用Design Expert 8.0.7軟件對(duì)表5中的試驗(yàn)結(jié)果進(jìn)行擬合模型分析，得顆粒得率、脆碎度、溶化時(shí)間和工藝參數(shù)的回歸方程及模型，其方差分析結(jié)果見(jiàn)表6。

表5 中心復(fù)合設(shè)計(jì)試驗(yàn)設(shè)計(jì)與結(jié)果Tab.5 Design and results of CCD

表6 顆粒得率、溶化時(shí)間、脆碎度的方差分析結(jié)果Tab.6 ANOVA results of yield，dissolution time and friability of the granules

顆粒得率的回歸方程為Y=81.87+2.87A-0.63B+1.33C+1.89AB-2.10AC+2.43BC-2.97A2-2.26B2-1.57C2，R2=89.86，標(biāo)準(zhǔn)偏差為2.45%?？芍?，工藝參數(shù)對(duì)顆粒得率的影響大小的順序?yàn)橐簤?滾輪轉(zhuǎn)速>滾輪間隙。溶化時(shí)間的回歸方程為Y=21.94 -6.49A+1.74B-1.31C-2.14AB+1.17AC，R2=89.94，標(biāo)準(zhǔn)偏差為2.98%。可知，工藝參數(shù)對(duì)顆粒溶化時(shí)間的影響大小的順序?yàn)橐簤?滾輪間隙>滾輪轉(zhuǎn)速。脆碎度回歸方程為Y=89.40+7.48A+1.95B+2.46C+10.00AB-0.25AC+0.5BC，R2=90.12，標(biāo)準(zhǔn)偏差為2.23%?？芍?，工藝參數(shù)對(duì)顆粒脆碎度的影響大小順序?yàn)橐簤?滾輪間隙>滾輪轉(zhuǎn)速。

2.6 最佳工藝優(yōu)化與驗(yàn)證

最佳工藝優(yōu)化：采用Minitab 17軟件對(duì)滾輪間隙、滾輪轉(zhuǎn)速、液壓進(jìn)行優(yōu)化。工藝參數(shù)設(shè)置為液壓30～40 bar，滾輪間隙1 mm，滾輪轉(zhuǎn)速3～5 r/min；其顆粒得率越高越好，故目標(biāo)設(shè)置為“望大”，75%～85%范圍設(shè)為期望值；脆碎度越小越好，目標(biāo)設(shè)置為“望小”，15%～25%范圍設(shè)為期望值；溶化時(shí)間越短越好，目標(biāo)設(shè)置為“望小”，60%～90%范圍設(shè)為期望值。結(jié)果見(jiàn)圖1?？芍谒土纤俣裙潭?8.7 r/ min時(shí)，最佳工藝參數(shù)為液壓40 bar，滾輪間隙1 mm，滾輪轉(zhuǎn)速3.0 r/min，顆粒得率的預(yù)測(cè)值為79.77%，脆碎度的預(yù)測(cè)值為20.98%，溶化時(shí)間的預(yù)測(cè)值為85.51 s。

干法制粒驗(yàn)證：稱取3批蒙藥地格達(dá)-4噴霧干燥粉，噴霧干燥粉-乳糖-微粉硅膠（9∶1∶5‰，m/m/m），按最佳工藝條件液壓為40 bar，滾輪間隙為1 mm，滾輪轉(zhuǎn)速為3.0 r/min 進(jìn)行3次重復(fù)驗(yàn)證試驗(yàn)，考察顆粒得率、脆碎度和溶化時(shí)間，結(jié)果見(jiàn)表7。最佳工藝條件：液壓為40 bar，滾輪間隙為1 mm，滾輪轉(zhuǎn)速為3.0 r/min，破碎頻率為30 Hz，此條件下進(jìn)行干法制粒，得到的顆粒得率、脆碎度與溶化時(shí)間的實(shí)測(cè)值與預(yù)測(cè)值的相對(duì)偏差分別為2.70%，2.33%，2.82%，說(shuō)明所選工藝條件重復(fù)性較好。

表7 驗(yàn)證試驗(yàn)結(jié)果（n=3）Tab.7 Results of the validation test（n=3）

3 討論

本研究中對(duì)比了流化床制粒、濕法制粒和干法制粒對(duì)顆粒成型工藝的影響。結(jié)果表明，濕法制粒制備的顆粒在干燥過(guò)程中易粘連成塊，影響顆粒得率，且制備的顆粒堆密度較小，顆粒較松散；流化床制?？稍诿荛]狀態(tài)下，一步完成混合、制粒、干燥等工序，簡(jiǎn)化工藝流程，避免粉塵飛揚(yáng)，但本處方制備的浸膏粉吸濕性強(qiáng)、流動(dòng)性差，制備過(guò)程極易出現(xiàn)“塌床”現(xiàn)象，導(dǎo)致生產(chǎn)效率不高。故采用干法制粒，可以減少濕法制粒過(guò)程中的制軟材、干燥和整理等工序，生產(chǎn)周期短，適合對(duì)濕、熱較敏感物料的制備。

本研究結(jié)果顯示，吸濕性較強(qiáng)的浸膏粉在進(jìn)行干法制粒過(guò)程中極易發(fā)現(xiàn)粘輪現(xiàn)象。故需對(duì)干法制粒處方及工藝因素進(jìn)行優(yōu)化，重點(diǎn)考察藥物的物理性質(zhì)、實(shí)驗(yàn)環(huán)境條件、工藝參數(shù)等［17］。文獻(xiàn)［18］報(bào)道，滾輪表面是否光滑影響干法制粒粘輪情況，故對(duì)不同花紋的滾輪（菱形、凹槽形和方格形）進(jìn)行對(duì)比，結(jié)果菱形滾輪的效果最好；采用單因素試驗(yàn)對(duì)處方中填充劑和抗黏劑的種類及用量進(jìn)行篩選，且對(duì)干法制粒機(jī)的滾輪轉(zhuǎn)速、液壓壓力和滾輪間隙進(jìn)行比較，采用中心復(fù)合設(shè)計(jì)法設(shè)計(jì)試驗(yàn)，并對(duì)試驗(yàn)結(jié)果進(jìn)行分析，最終確定蒙藥地格達(dá)-4顆粒的干法制粒工藝。

綜上所述，優(yōu)選的干法制粒工藝科學(xué)合理、穩(wěn)定可靠，可為蒙藥地格達(dá)-4顆粒的制備提供參考。