廖春梅，顏瑋茹

(廣西壯族自治區(qū)桂林市人民醫(yī)院全科醫(yī)療科，桂林 541002)

高尿酸血癥(hyperuricemia，HUA)是由于機體嘌呤異常代謝引起的代謝綜合征。骨質(zhì)疏松(osteoporosis，OP)是表現(xiàn)為低骨量和損害骨微結(jié)構(gòu)的代謝性骨病。我國近年來HUA和OP的患病率逐年遞增，患病人群龐大，嚴重危害人類健康，目前研究更敏感的生物因子進行有效的防治是骨質(zhì)疏松研究的熱點。故關(guān)于血尿酸和骨質(zhì)疏松關(guān)系的基礎(chǔ)和臨床研究越來越多[1-2]。網(wǎng)膜素-1(omentin-1)是一種脂肪細胞因子，在人網(wǎng)膜脂肪組織中特異表達，與機體胰島素抵抗、炎癥反應(yīng)、糖脂代謝、氧化應(yīng)激和免疫激活密切相關(guān)[3]。研究發(fā)現(xiàn)Omentin-1可通過調(diào)節(jié)成骨細胞中核因子-κB受體活化因子配基(receptor activator of nuclear factor kappa B ligared，RANKL)和骨保護素(osteoprotegrin，OPG)水平參與OP的發(fā)生，影響骨代謝指標[4-5]。目前對于Omentin-1與HUA合并OP相關(guān)研究較少，本研究通過比較HUA合并OP患者網(wǎng)膜素-1水平分析其與骨密度(bone mineral density，BMD)及骨代謝指標的相關(guān)性，探索在HUA合并OP發(fā)病機制中網(wǎng)膜素-1所起的作用和意義。

1 資料與方法

1.1一般資料 選取本院2019年7月—2021年7月診斷的HUA合并OP患者(HUA+OP組)、OP患者(OP組)和同期健康體檢者(NC組)，每組各100例。其中HUA+OP組男49例，女51例，年齡(73.27±9.51)歲；OP組男50例，女50例，年齡(72.79±9.25)歲；NC組男50例，女50例，年齡(72.69±9.72)歲；且3組女性均為絕經(jīng)后女性。納入標準：HUA符合《中國高尿酸血癥與痛風診療指南(2019)》診斷標準[6]。OP符合《中國老年骨質(zhì)疏松癥診療指南(2018)》診斷標準[7]。研究對象近1年均未服用降尿酸藥物、雙膦酸鹽、含鈣藥物、糖皮質(zhì)激素、維生素D等影響骨代謝類藥物。排除標準：排除合并影響骨代謝疾病、惡性腫瘤、肝腎功能不全、自身免疫性疾病、糖尿病、急性腦血管病、心力衰竭、風濕性心肌病、血液系統(tǒng)疾病、嚴重感染。本研究通過醫(yī)院倫理委員會審核批準。研究對象均簽署知情同意書。

1.2研究方法 收集各組年齡、性別、體質(zhì)量、身高等相關(guān)參數(shù)，計算體質(zhì)量指數(shù)(body mass index，BMI)。所有研究對象在禁食12 h后抽取外周靜脈血，采用德國羅氏C702全自動生化分析儀檢測血尿酸(uric acid，UA)，采用德國羅氏公司Cobas E-601全自動電化學發(fā)光免疫分析儀及配套試劑盒測定25(OH)D3(批號：00573620)、N端骨鈣素(N-MID)(批號：00554139)、Ⅰ型原膠原N端前肽(PINP)(批號：00546961)、β-膠原降解產(chǎn)物(β-CTX)(批號：00551726)等骨轉(zhuǎn)換指標水平。并留取一份5 mL空腹靜脈血，靜止1 h后，以3000 r·min-1離心15 min(r=10 cm)后收集上層血清3 mL并保存于-80 ℃冰箱，采用酶聯(lián)免疫法(ELISA)測定檢測血清Omentin-1(上海酶聯(lián)生物科技公司人網(wǎng)膜素-1試劑盒，貨號：ml037672)。采用雙能X線BMD測定儀(美國GE雙能骨密度儀Prodigy Advance)檢測研究對象的正位腰椎(L1-L4)、全髖部和股骨近端(Neck、Troch、Ward's三角)BMD。

2 結(jié)果

2.1各組一般資料比較 各組性別、年齡和BMI比較，差異無統(tǒng)計學意義(P>0.05)。HUA+OP組的UA水平高于NC組和OP組，差異有統(tǒng)計學意義(P<0.05)。OP組和HUA+OP組的25(OH)D3水平低于NC組，且HUA+OP組25(OH)D3水平明顯低于OP組，差異有統(tǒng)計學意義(均P<0.05)。各組年齡和BMI比較，差別無統(tǒng)計學意義(P>0.05)。見表1。

表1 3組一般資料比較Tab.1 Comparison of patients' basic characteristics among three groups

2.2各組網(wǎng)膜素-1與骨代謝標記物比較結(jié)果 HUA+OP組和OP組的網(wǎng)膜素-1和N-MID均低于NC組，HUA+OP組明顯低于OP組(均P<0.05)，差異有統(tǒng)計學意義。NC組、OP組、HUA+OP組的PINP水平排序均由低到高(均P<0.05)，差異有統(tǒng)計學意義。OP組和HUA+OP組的β-CTX水平均高于NC組，差異有統(tǒng)計學意義。見表2。

表2 3組網(wǎng)膜素-1與骨代謝標記物比較Tab.2 Comparison of omentin-1 and bone metabolic markers among three groups

2.33組L1-L4、Neck、Troch、Ward's三角和全髖部BMD比較結(jié)果 HUA+OP組L1-L4、Neck、Troch、Ward's三角和全髖部BMD均顯著低于OP組和NC組(均P<0.05)；OP組L1-L4、Neck、Troch、Ward's三角和全髖部BMD均顯著低于NC組(均P<0.05)，差異有統(tǒng)計學意義。見表3。

表3 3組BMD比較Tab.3 Comparison of bone mineral density among three groups

2.4Pearson相關(guān)分析血清網(wǎng)膜素-1水平與各項指標的相關(guān)性 分析顯示NC組血清網(wǎng)膜素-1水平與Neck、Ward's三角和全髖部BMD、N-MID呈正相關(guān)(P<0.05)，與BMI、UA、PINP呈負相關(guān)(P<0.05)。OP組血清網(wǎng)膜素-1水平與25(OH)D3、L1-L4、Neck、Troch、Ward's三角和全髖部BMD、N-MID呈正相關(guān)(P<0.05)，與BMI、β-CTX、PINP呈負相關(guān)(P<0.05)。HUA+OP組血清網(wǎng)膜素-1水平與25(OH)D3、L1-L4、Neck、Troch、Ward's三角和全髖部BMD、N-MID呈正相關(guān)(P<0.05)，與BMI、UA、β-CTX、PINP呈負相關(guān)(P<0.05)。見表4。

表4 Pearson相關(guān)分析血清網(wǎng)膜素-1水平與各項指標的相關(guān)性(r) Tab.4 Correlation between serum omentin-1 levels and various indexes(r)

2.5Logistic回歸分析HUA+OP發(fā)生的多因素 β-CTX是HUA發(fā)生OP的重要危險因素(OR=1.082，P<0.05)，而且網(wǎng)膜素-1和25(OH)D3是OP的保護因素(OR=0.178，0.152，P<0.05)。見表5。

表5 Logistic回歸分析HUA+OP發(fā)生的多因素分析 Tab.5 Logistic regression analysis on the risk factors of HUA combined with OP

3 討論

隨著人類生活方式的轉(zhuǎn)變，全球HUA和OP發(fā)病率明顯上升，其累及多系統(tǒng)的危害性引起人們重視[6-8]。OP是一種受機體內(nèi)分泌代謝、藥物及營養(yǎng)狀況等多因素影響，以低骨量和損害骨微結(jié)構(gòu)為特征，使骨折風險增加，嚴重影響生活質(zhì)量的代謝性骨病[9-10]。研究發(fā)現(xiàn)脂肪細胞因子可通過調(diào)節(jié)相關(guān)信號通路影響骨細胞的增殖和分化，參與骨轉(zhuǎn)換[11]。目前有證據(jù)表明網(wǎng)膜素-1可通過抑制成骨分化和炎癥反應(yīng)及舒張血管等作用在成骨破骨共同培養(yǎng)下刺激成骨OPG的生成和分泌[12]。因此探索HUA和OP患者網(wǎng)膜素-1表達改變與BMD和骨代謝指標的關(guān)系有重要的臨床意義。

本研究發(fā)現(xiàn)與OP組和NC組比較，HUA合并OP患者網(wǎng)膜素-1、25(OH)D3、N-MID水平均較低，PINP水平均較高，而HUA+OP患者和OP患者β-CTX水平均較NC組高，這提示網(wǎng)膜素-1和骨代謝密切相關(guān)，可能是HUA合并OP風險的生物標志物，這與應(yīng)大文等[4]研究結(jié)果有相似之處，分析其原因可能與網(wǎng)膜素-1抑制成骨分化及炎性反應(yīng)，使脂肪細胞對葡萄糖的攝取能力增加，改善胰島素抵抗，參與骨轉(zhuǎn)換有關(guān)[13]。李璟等[14]發(fā)現(xiàn)骨代謝在機體的糖脂代謝紊亂及胰島素抵抗加重時可受到阻滯，導(dǎo)致成骨細胞功能受損，骨礦物質(zhì)鈣、磷等代謝失衡，骨轉(zhuǎn)換率降低，最終引起OP甚至脆性骨折。

本研究進一步發(fā)現(xiàn)血清網(wǎng)膜素-1水平與BMD呈正相關(guān)，說明網(wǎng)膜素-1可通過改變骨礦密度與重塑骨強度起到保護BMD作用。而柴瑛[15]也發(fā)現(xiàn)在老年男性O(shè)P性髖部骨折患者血清網(wǎng)膜素-1通過多途徑調(diào)節(jié)成骨、破骨細胞活性從而影響骨轉(zhuǎn)換。研究發(fā)現(xiàn)網(wǎng)膜素-1可通過抑制IL-1、IL-6、IL-8、腫瘤壞死因子-α(TNF-α)等促炎細胞因子的激活，調(diào)節(jié)RANKL和巨噬細胞集落刺激因子(M-CSF)的表達，抑制破骨細胞的形成，骨吸收減少，促進骨形成，保護BMD[16-17]，這與本研究結(jié)果一致。同時Pearson相關(guān)分析發(fā)現(xiàn)血清網(wǎng)膜素-1與骨代謝指標顯著相關(guān)，當網(wǎng)膜素-1表達水平越低，對成骨細胞保護作用越弱，最終影響骨代謝，這提示上調(diào)血清網(wǎng)膜素-1水平可能是防治HUA和OP的重要環(huán)節(jié)。WANG等[18]發(fā)現(xiàn)體內(nèi)成骨細胞分泌介質(zhì)RANKL與破骨細胞前體質(zhì)膜上的受體(RANK)結(jié)合刺激其分化為成熟的破骨細胞(osteoc last，OC)。為了平衡該介質(zhì)，成骨細胞(osteoblast，OB)合成和分泌OPG能競爭性阻礙RANK-RANKL的結(jié)合，進而減少OC的形成。有研究[5]發(fā)現(xiàn)網(wǎng)膜素-1可通過RANKL/OPG/RANK通路參與調(diào)節(jié)骨穩(wěn)態(tài)，并可通過降低RANKL/OPG比值改善雌激素缺乏誘導(dǎo)的骨丟失。

本研究Logistic回歸分析顯示網(wǎng)膜素-1是HUA+OP患者的保護因素，表明網(wǎng)膜素-1與骨密度和骨代謝密切相關(guān)，是影響OP患者預(yù)后的獨立危險因素，在維持骨吸收和骨生成的平衡上擔當重要角色，可作為疾病評估的生物標志物，這與ZHANG等[16]研究結(jié)果一致。網(wǎng)膜素-1在體外可經(jīng)磷脂酰肌醇3激酶(PI3K)/蛋白激酶B(Akt)信號通路以劑量依賴性的方式誘導(dǎo)人OB增殖，增加OPG表達促成骨形成；并通過阻礙RANKL的表達使破骨細胞生成基因轉(zhuǎn)錄被抑制，從而間接減少生成破骨細胞[19-20]。而低水平網(wǎng)膜素-1則會導(dǎo)致對OB增殖的激活減少，影響成骨，使破骨增加致骨量流失。并且網(wǎng)膜素-1可激發(fā)Akt eNOS信號通路，來自內(nèi)皮型一氧化氮合酶(eNOS)途徑的NO可作為雌激素在骨中的中介物，調(diào)控骨代謝[21-22]。故建議臨床在對OP患者行基礎(chǔ)治療的同時，可進一步提高網(wǎng)膜素-1水平。

綜上，本研究發(fā)現(xiàn)HUA合并OP患者血清網(wǎng)膜素-1水平顯著下降，且與骨密度及骨代謝指標密切相關(guān)，故血清網(wǎng)膜素-1涉及HUA合并OP的病理生理過程。在控制其他危險因素和常規(guī)治療的同時對HUA合并OP患者加強網(wǎng)膜素-1水平的治療和監(jiān)測，對延緩其發(fā)生發(fā)展有重要意義。