魏丹丹，劉文強，黃珊

(四川大學望江醫(yī)院藥劑科，成都 610041)

高血壓病是最常見的慢性疾病之一，常可引起心、腦、腎、外周血管等靶器官的損傷，致殘率、致死率較高。腎臟是血壓調(diào)節(jié)的重要器官，亦是高血壓損傷的主要靶器官之一，高血壓病與腎臟功能密切相關(guān)，互為病因和加重因素。高血壓能加重腎臟疾病的進展，是導致慢性腎衰竭的危險因素，有研究顯示，我國約17.0%的終末期腎病(end stage renal disease，ESRD)為高血壓病所致[1]。同時，慢性腎臟病(chronic kidney diseases，CKD)患者的高血壓發(fā)病率也會隨著腎小球濾過率的降低而增加，CKD4期患者的高血壓發(fā)病率高達80%。高血壓合并CKD患者面臨著心血管疾病和ESRD的雙重威脅，因此，合理選擇降壓藥物，有效控制此類患者的血壓，對延緩腎臟病進展、減少心血管事件發(fā)生均具有重要意義。本文就1例難治性高血壓合并腎功能不全患者的降壓治療方案進行分析，以期為此類患者的藥學監(jiān)護提供參考。

1 病例概況

患者，男，81歲，身高172 cm，體質(zhì)量80 kg，因“發(fā)現(xiàn)血壓升高50余年，控制欠佳1個月余”入院?；颊?0多年前發(fā)現(xiàn)血壓升高，口服厄貝沙坦片(150 mg，qd)、苯磺酸氨氯地平片(5 mg，qd)降壓，血壓控制尚可。1個月前患者自測血壓波動較大，最高200/110 mmHg(1 mmHg=0.133 kPa)，自行將厄貝沙坦劑量增至300 mg，qd，血壓仍控制不佳，為求進一步診治入院。既往有高血壓病50多年，2型糖尿病20年，痛風病2年，慢性腎功能不全2年，安裝心臟起搏器7年。

入院體檢：體溫36.6 ℃，脈搏81次·min-1，呼吸21次·min-1，血壓190/72 mmHg，心、肺、腹查體無特殊。輔助檢查：尿素氮9.32 mmol·L-1，肌酐277.95 μmol·L-1，尿微量白蛋白436.30 mg·L-1，尿酸518.00 μmol·L-1；總膽固醇4.88 mmol·L-1，三酰甘油2.17 mmol·L-1；葡萄糖8.26 mmol·L-1，糖化血紅蛋白6.6%；尿常規(guī)：蛋白質(zhì)(+++)。入院診斷：高血壓病3級，極高危；慢性腎功能不全；冠心病；具有心臟起搏器；2型糖尿病；痛風。

2 主要治療經(jīng)過

入院后，調(diào)整患者降壓方案，予以厄貝沙坦片(150 mg，qd)，硝苯地平控釋片(30 mg，qd)，酒石酸美托洛爾片(25 mg，bid)聯(lián)合降壓，同時予以降糖、調(diào)脂、降尿酸、護腎等對癥治療。入院5 h后患者血壓210/100 mmHg，予以硝酸甘油注射液0.25 mg·h-1微量泵泵入，并密切監(jiān)測血壓(q1 h)，隨血壓變化調(diào)整劑量，滴注5 h后患者血壓140/62 mmHg，停用硝酸甘油。入院第2～3天患者血壓波動在(145～208)/(73～94) mmHg，間斷予以硝酸甘油注射液0.25 mg·h-1微量泵泵入控制血壓驟升，并于第3天加用吲達帕胺緩釋片(1.5 mg，bid)。第4天復查腎功能：尿素氮7.48 mmol·L-1，肌酐247.43 μmol·L-1。第5天，臨床藥師建議將吲達帕胺劑量調(diào)整為1.5 mg，qd，同時將硝苯地平劑量增至30 mg，bid，醫(yī)生采納建議。第10天復查腎功能：尿素氮10.66 mmol·L-1，肌酐254.95 μmol·L-1。調(diào)整降壓方案后，患者血壓明顯下降并趨于平穩(wěn)，波動在(153～176)/(67～87) mmHg，并于第11天加用鹽酸哌唑嗪0.5 mg，bid。第12天，患者一般情況可，血壓較為平穩(wěn)，在150/80 mmHg左右小幅波動，準予出院，囑患者監(jiān)測血壓，門診隨訪。

3 討論

3.1血壓控制靶目標 關(guān)于高血壓合并CKD患者血壓控制的靶目標，各指南的建議不盡相同。2014年成人高血壓管理指南(JNC8)[2]、2015年加拿大CHEP指南[3]等均推薦將<140 /90 mmHg作為所有高血壓合并CKD患者的降壓治療目標。而近期的SBP強化降壓干預(yù)試驗(SPRINT)顯示強化血壓治療(SBP<120 mmHg)與常規(guī)血壓治療(SBP<140 mmHg)相比，可大幅降低患者心血管事件風險及死亡率。2017年ACC/AHA指南[4]、2018年ESC/ESH高血壓管理指南[5]則建議CKD患者的降壓目標應(yīng)<130/80 mmHg，同時后者還對高齡患者的降壓治療持積極態(tài)度，提出>80歲的高血壓患者，若耐受良好，收縮壓目標應(yīng)控制在130～139 mmHg。2018年中國新版高血壓指南[6]推薦CKD患者的總體降壓目標應(yīng)<140/90 mmHg，對于存在蛋白尿的患者則推薦130/80 mmHg作為降壓目標，>60歲患者可適當放寬降壓目標。而對于≥80歲高齡患者，指南特別指出應(yīng)降至<150/90 mmHg，如果患者SBP<130 mmHg且耐受良好，可以繼續(xù)治療，不必回調(diào)，但應(yīng)避免DBP低于60 mmHg。該患者為81歲的老年高血壓患者，同時合并CKD、冠心病、糖尿病等多種疾病，血壓控制靶目標宜<140/90 mmHg，在達到目標水平后，是否進一步強化降壓治療應(yīng)堅持個體化原則，需對患者并發(fā)癥的嚴重程度、治療耐受性以及堅持治療的可能因素等進行綜合評估，而后確定患者的降壓目標。

3.2初始降壓治療方案分析 患者入院時血壓190/72 mmHg，CREA 277.95 μmol·L-1，eGFR 19.39 mL·min-1·(1.73 m2)-1，尿蛋白(+++)，結(jié)合患者病史，高血壓合并CKD4期診斷明確。患者近期血壓驟升，故入院后對其降壓方案進行調(diào)整。中國高血壓防治指南推薦，對于腎功能顯著受損者，如血肌酐>265.2 μmol·L-1或GFR<30 mL·min-1·(1.73 m2)-1或有大量蛋白尿者，宜首選二氫吡啶類CCB。2017年高血壓合理用藥指南(第2版)[7]亦指出，對于CKD 4或5期高血壓患者，常在無腎臟透析保障的條件下應(yīng)以CCB為基礎(chǔ)，聯(lián)合使用 α-β 受體阻斷藥。因此，對于該患者應(yīng)首選二氫吡啶類CCB控制血壓，該類藥物降壓效果明確，對腎臟亦有一定的保護作用，且不會在體內(nèi)蓄積，安全性較高。患者入院前服用苯磺酸氨氯地平片、厄貝沙坦片聯(lián)合降壓，血壓控制不佳。有研究結(jié)果顯示，與氨氯地平片相比，硝苯地平控釋片降壓效果更快[8-9]，故將氨氯地平片更換為硝苯地平控釋片30 mg，qd，控制血壓。CKD3或4期患者血壓控制不達標的風險較高，足劑量用藥及聯(lián)合用藥是高血壓管理的合理選擇。鈣通道阻滯劑(CCB)類常與血管緊張肽轉(zhuǎn)化酶抑制藥(ACEI)或血管緊張肽受體抑制藥(ARB)聯(lián)用，不但能提高降壓藥療效，還能加強對腎臟的保護作用，對腎功能嚴重減退的患者有一定益處[10]。 ACEI/ARB有獨立于降壓的腎臟保護作用，且其保護作用貫穿整個CKD病程，可明顯延緩腎臟疾病的進展，但因為其可導致肌酐及血鉀等相關(guān)指標升高，既往指南推薦在eGFR<30 mL·min-1·(1.73 m2)-1時，慎用ACEI/ARB。而高血壓合理用藥指南(第2版)指出CKD 3或4期患者可以謹慎使用ACEI或ARB，建議初始劑量減半；2017 ACC/AHA指南亦擴大了RAS阻斷劑的適用人群，其中就包括CKD3期或以上患者；2018 ESH/ESC指南也強化了RAS阻斷劑的降壓地位，因此臨床藥師認為可聯(lián)合厄貝沙坦降壓，但應(yīng)將劑量由300 mg，qd減為150 mg，qd，并密切監(jiān)測血鉀、肌酐等指標，醫(yī)生采納。心率增快是誘發(fā)高血壓病患者死亡的獨立危險因素，因此，對于高血壓合并冠心病患者，靜息心率應(yīng)減至50～60次·min-1，JNC8指南推薦該類患者使用β受體阻斷藥和ACEI/ARB作為首選，降壓的同時可減少心肌氧耗量，改善心肌重構(gòu)。患者入院時心率81次·min-1，且使用硝苯地平可能引起心悸、心動過速等不良反應(yīng)，故予以酒石酸美托洛爾25 mg，bid聯(lián)合降壓并控制心率。

患者口服降壓5 h后血壓升至210/100 mmHg，考慮到患者血壓明顯升高，伴靶器官損傷，屬高血壓急癥，血壓控制的初期目標是l h之內(nèi)降低≤25%，然后在2～6 h以內(nèi)再緩慢降至160/100 mmHg[11]。高血壓急癥常用的治療藥物包括：硝普鈉、烏拉地爾、硝酸甘油、尼卡地平、地爾硫等。硝酸甘油主要擴張周圍靜脈，也可擴張周圍小動脈及冠狀動脈，靜脈滴注即刻起效，停藥數(shù)分鐘后作用即消失，是治療高血壓急癥的常用藥物之一，故予以微量泵泵入硝酸甘油注射液0.25 mg·h-1降壓，并密切監(jiān)測血壓，及時調(diào)整硝酸甘油劑量，滴注5 h后患者血壓降至140/62 mmHg，遂停用硝酸甘油。

3.3降壓治療方案的調(diào)整 隨著eGFR的下降，高血壓的嚴重程度及發(fā)病率均上升，且腎性高血壓的發(fā)生往往涉及多個發(fā)病機制，因此，CKD患者的高血壓病往往是難治性高血壓，血壓控制率較低，常需聯(lián)用≥4 種降壓藥才能控制達標。患者經(jīng)初始降壓方案治療2 d后血壓仍控制不佳，波動在(145～208)/(73～94) mmHg，故需進一步調(diào)整降壓方案。

難治性高血壓常存在不同程度的容量負荷過重，可導致降壓治療抵抗，部分患者血壓控制難以達標多是由于未使用利尿藥或用量不足。利尿藥可減少容量擴張，已被證實可改善CKD患者的左心室質(zhì)量指數(shù)和動脈僵硬度[12]，常作為CKD患者聯(lián)合降壓治療的一部分，兼具降壓和心臟保護作用。同時老年高血壓患者對鹽更敏感，常表現(xiàn)為低腎素活性，亦適合選用利尿藥。因此，為更有效地控制血壓，聯(lián)用利尿藥是非常有必要的。利尿藥的選擇需根據(jù)患者的腎功能情況以及藥物的作用機制和作用部位共同決定，用于控制血壓的利尿藥主要是噻嗪類利尿藥。對于嚴重腎功能不全，尤其是ESRD患者，應(yīng)用噻嗪類利尿藥時療效較差，因此，2012年KDIGO指南[13]建議在CKD4期[eGFR<30 mL·min-1·(1.73 m2)-1]時應(yīng)將噻嗪類利尿藥改為袢利尿藥，但這一建議近期遭到了質(zhì)疑，基于幾項小型研究所報道，即使在eGFR水平較低時，噻嗪類利尿藥仍有作用[14]。吲達帕胺為噻嗪樣利尿藥，具有利尿的功能，還具有鈣拮抗的作用，可有效地舒張血管平滑肌，擴張動脈，屬于效果較好的一種降壓藥；還可減少外周血管阻力，降低心肌耗氧量，使用時對患者的心率和心臟排血量等帶來的干擾較小。故結(jié)合患者病情，加用吲達帕胺緩釋片1.5 mg，bid聯(lián)合降壓?？紤]到吲達帕胺為長效利尿藥，半衰期長(18 h)，且加大劑量并不能提高其降壓療效，只能增加利尿作用；該患者有痛風病史，入院時尿酸水平較高，臨床藥師建議將吲達帕胺緩釋片劑量改為1.5 mg，qd；同時為了更好地控制血壓，建議將硝苯地平控釋片劑量增至30 mg，bid，醫(yī)生采納。

調(diào)整降壓方案后，患者血壓明顯下降且趨于平穩(wěn)，在150/80 mmHg左右小幅波動。對于合并CKD、冠心病、糖尿病等多病種的高齡高血壓患者，理想的降壓靶目標應(yīng)<140/90 mmHg，但降壓過程宜遵循個體化、緩慢平穩(wěn)的原則?；颊咴谠浩陂g血壓雖未控制在靶目標之下，但已基本達到中國新版高血壓指南中對于≥80歲的高齡患者血壓應(yīng)降至<150/90 mmHg的要求，且患者自覺血壓控制可，故應(yīng)患者要求準予出院。同時，為使患者血壓盡可能控制達標，醫(yī)生與臨床藥師共同商討后，決定于離院前加用α受體阻斷藥聯(lián)合降壓，囑其門診隨訪。α受體阻斷藥多用于難治性高血壓患者的聯(lián)合降壓治療，鹽酸哌唑嗪是一種選擇性突觸后α1受體阻斷藥，可擴張阻力血管和容量血管，發(fā)揮降壓作用的同時還能降低心臟前、后負荷，改善心功能[15]。此外，鹽酸哌唑嗪最大的優(yōu)點是主要經(jīng)肝臟代謝，隨膽汁與糞便排泄，可用于嚴重腎功能不全患者，而且其不影響α2受體，很少發(fā)生反射性心動過速，對心排出量影響亦較小，故予以鹽酸哌唑嗪0.5 mg，bid聯(lián)合降壓。建議患者在藥物治療的基礎(chǔ)上，輔以減肥、改善生活方式等非藥物治療，以期達到理想的降壓目標。

3.4藥學監(jiān)護

3.4.1療效監(jiān)護 臨床藥師在患者藥物治療期間持續(xù)關(guān)注患者血壓、腎功能的變化情況，以此來評估療效。經(jīng)治療，患者血壓平穩(wěn)下降，且腎功能較前未進一步惡化，未出現(xiàn)藥物相關(guān)不良反應(yīng)，該降壓方案安全、有效。

3.4.2不良反應(yīng)監(jiān)護 厄貝沙坦可能會引起肌酐、血鉀水平升高，eGFR下降的現(xiàn)象，吲達帕胺亦可使肌酐升高，故應(yīng)密切監(jiān)測患者肌酐、電解質(zhì)等各項指標的變化情況。硝苯地平可引起心悸、心動過速等不良反應(yīng)，美托洛爾會影響糖代謝、脂代謝、減弱交感神經(jīng)對低血糖的反應(yīng)靈敏度，故應(yīng)注意監(jiān)測患者心率、血糖、血脂等情況。

3.4.3用藥教育 血壓的控制與管理是一個長期過程，囑患者遵醫(yī)囑服藥，不可擅自停藥或加、減藥物劑量，自行監(jiān)測血壓并做好記錄。由于血肌酐一般在用藥后2周開始升高，2個月后基本保持穩(wěn)定，建議患者定期監(jiān)測腎功能，若血肌酐值上升過高(升幅>30%～50% )，需立即就醫(yī)。在飲食方面，建議采取低鹽、低脂、低蛋白質(zhì)飲食。

4 結(jié)束語

本例為難治性高血壓合并CKD、冠心病、糖尿病等多病共存的高齡患者，其降壓方案經(jīng)多次調(diào)整后，最終以二氫吡啶類CCB為基礎(chǔ)，聯(lián)合小劑量ARB、β受體阻斷藥、噻嗪樣利尿藥以及α受體阻斷藥進行降壓，降壓效果明顯，且治療期間未出現(xiàn)肌酐、血鉀水平升高以及eGFR下降等不良反應(yīng)。鑒于ACEI/ARB及噻嗪樣利尿藥在晚期CKD高血壓患者降壓治療中使用的不確定性，臨床醫(yī)生在實際應(yīng)用時均比較謹慎。臨床藥師在協(xié)助醫(yī)生制定治療方案時，充分運用藥學專業(yè)知識，提示醫(yī)師藥物使用時的潛在風險，建議其可在密切監(jiān)測腎功能的前提下小劑量聯(lián)合使用。在患者降壓治療過程中，臨床藥師密切關(guān)注相關(guān)監(jiān)測指標的變化情況、可能發(fā)生的不良反應(yīng)以及病情轉(zhuǎn)歸情況，并對患者進行用藥教育，以提高患者用藥的依從性及安全性，在保證療效及用藥安全中發(fā)揮積極作用。