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        降血糖藥物治療多囊卵巢綜合征的研究進(jìn)展*

        2022-11-26 20:11:32朱萬龍劉鑫李夢雅鐘小燕魏齊銘楊旭平黃毅嵐
        醫(yī)藥導(dǎo)報 2022年8期
        關(guān)鍵詞:伊格激動劑雄激素

        朱萬龍,劉鑫,李夢雅,鐘小燕,魏齊銘,楊旭平,黃毅嵐

        (1.西南醫(yī)科大學(xué)附屬醫(yī)院藥學(xué)部,瀘州 646000;2.西南醫(yī)科大學(xué)藥學(xué)院,瀘州 646000)

        多囊卵巢綜合征(polycystic ovary syndrome,PCOS)是一種復(fù)雜、受多因素影響的代謝及內(nèi)分泌紊亂綜合征,主要表現(xiàn)為排卵功能障礙、胰島素抵抗、高雄激素血癥、高胰島素血癥以及卵巢多囊樣改變等[1]。

        胰島素抵抗(insulin resistance,IR)是PCOS代謝紊亂的中心環(huán)節(jié),高雄激素血癥及高胰島素血癥為其主要的病理生理改變[2]。PCOS患者存在一定的個體差異性,據(jù)研究,79%的PCOS患者患有IR[3]。PCOS最重要的臨床表現(xiàn)是雄激素過多。雄激素過多會通過導(dǎo)致肥胖和IR的復(fù)雜機(jī)制影響顆粒細(xì)胞功能和卵泡發(fā)育[4]。肥胖PCOS患者體內(nèi)存在高水平的循環(huán)游離脂肪酸(free fatty acids,F(xiàn)AAs),它可導(dǎo)致外周組織IR。反過來,IR引起高胰島素血癥,然后通過作用于垂體前葉、下丘腦-垂體-腎上腺軸及卵泡膜促進(jìn)雄激素的合成,并抑制肝臟合成性激素結(jié)合蛋白而提高游離雄激素濃度[3],最終促進(jìn)PCOS惡性循環(huán)發(fā)展。且IR可引起機(jī)體糖脂代謝紊亂,繼發(fā)諸多代謝問題,故PCOS伴有IR的患者病情更加復(fù)雜,癥狀更加嚴(yán)重,預(yù)后也更差。與無IR的 PCOS 患者相比,伴有IR的PCOS患者繼發(fā)不孕、2型糖尿病(type 2 diabetes mellitus,T2DM)和心血管疾病的風(fēng)險增高[5]。同時,更易導(dǎo)致空腹血糖增高、腹型肥胖、性激素結(jié)合球蛋白(sex hormone-binding globulin,SHBG)降低及游離睪酮增加[3]。所以改善IR不僅可治療PCOS的眾多并發(fā)癥,更重要的是可打破PCOS與IR之間的惡性循環(huán),提高PCOS婦女的妊娠成功率[6]。因此,改善IR已經(jīng)成為PCOS治療的一個重要方向。

        在這樣的背景下,使用降血糖藥物,尤其是具有增加胰島素敏感性的降血糖藥物已成為治療PCOS的重要備選方案。除了最為常用的二甲雙胍(metformin,MET)外,噻唑烷二酮類(thiazolidinediones,TZDs)藥物也被用于治療PCOS的研究。近年來,幾種改善糖脂代謝的新型降糖藥物,如胰高血糖素樣肽-1(glucagon-like peptide-1,GLP-1)受體激動劑、二肽基肽酶IV(dipeptidyl peptidase-4,DPP4)抑制劑、鈉-葡萄糖協(xié)同轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白2(sodium-dependent glucose transporters 2,SGLT-2)抑制劑,α-葡萄糖苷酶抑制劑以及多靶點(diǎn)降糖新藥伊格列明等相繼問世,這些降血糖藥用于治療PCOS,尤其用于不同表型的PCOS時,選擇不同種類降糖藥使用可能將具有更好的潛在優(yōu)勢[7]。因此,本文就目前關(guān)于治療PCOS降糖藥物的最新進(jìn)展進(jìn)行綜述,以期為臨床治療或研究PCOS提供參考。

        1 二甲雙胍

        1.1治療PCOS的機(jī)制 MET是最經(jīng)典也是臨床最常用的一種雙胍類藥物,主要用于治療 T2DM,特別針對伴有肥胖和血脂異常的T2DM患者。1994年,VELAZQUEZ等[8]首次報道,將MET用于與糖尿病關(guān)聯(lián)密切的PCOS中,并取得了顯著的療效。至今,MET已經(jīng)成為PCOS藥物治療的重要基石,尤其適合于IR、葡萄糖耐受和代謝綜合征發(fā)展的高風(fēng)險PCOS患者[9]。MET可通過增加外周組織對葡萄糖的攝取利用,抑制肝糖異生和腸道葡萄糖的吸收,改善胰島素信號轉(zhuǎn)導(dǎo),增加胰島素敏感性[9]。有研究發(fā)現(xiàn),在PCOS發(fā)生過程中,MET可通過對類固醇生成急性調(diào)節(jié)蛋白和17α羥化酶的影響降低IR,并抑制卵巢雄激素的產(chǎn)生[10]。另一項研究發(fā)現(xiàn),MET能夠降低卵巢細(xì)胞色素酶P450C17A的活性,進(jìn)而促進(jìn)肝臟抑制SHBG的合成,降低游離雄激素的濃度[11]。

        1.2臨床應(yīng)用研究進(jìn)展 2013年美國內(nèi)分泌學(xué)會《多囊卵巢綜合征診療指南》推薦MET用于患有PCOS、T2DM或合并糖耐量受損且生活方式改變失敗的女性[1]。

        MET可用于改善PCOS患者異常的病理體質(zhì)量、血漿雄激素和卵泡刺激素(follicle stimulating hormone,F(xiàn)SH)水平[8]。薈萃分析顯示,MET改善PCOS超重女性患者體質(zhì)量[WMD=-1.25,95%CI(-1.60,-0.91),P< 0.00 001]和雄激素水平[WMD=-8.96,95%CI(-12.30,-5.62),P< 0.00 001],也積極影響其FSH水平[WMD=-0.49,95%CI(-0.85,-0.13),P=0.007,I2=0%][12]。對年輕的PCOS患者,促排卵、提高受孕率是PCOS的一個重要治療目標(biāo)。CHANG等[13]通過薈萃分析指出,與安慰劑或非手術(shù)干預(yù)相比,MET增加了懷孕的可能性[OR=3.08,95%CI(-1.29,7.37),P=0.01]。而SHARPE等[14]則指出MET可提高PCOS患者的排卵率[OR=2.64,95%CI(1.85,3.75);I2=61%]和妊娠率[OR=1.98,95%CI(1.47,2.65);I2=30%],甚至最高可增加18%的活產(chǎn)率。

        據(jù)眾多研究報道,MET聯(lián)合其他藥物治療PCOS可獲得更佳的治療效果。MET聯(lián)合口服避孕藥(oral contraceptives,OCS)可以防止后者的代謝功能惡化,特別是在非高雄激素表型的PCOS婦女中[15]。且有薈萃分析表明,MET聯(lián)合克羅米芬治療PCOS,可比單用克羅米芬明顯增加排卵率[OR=1.65,95%CI(1.35,2.03);I2=63%]和妊娠率[OR=1.62,95%CI(1.32,1.99);I2=31%],并增加1%~10%的活產(chǎn)率[14]。MET不僅協(xié)同增強(qiáng)OCS的效果,而且可對抗OCS對血糖的負(fù)面影響,能提高SHBG水平,降低雄激素[16]。然而,值得注意的是,MET聯(lián)合OCS可能會增加胃腸道風(fēng)險[14]。此外,還有研究發(fā)現(xiàn),螺內(nèi)酯聯(lián)合MET可更顯著地改善PCOS 患者的臨床和生化高雄激素血癥、多毛癥以及IR[17]。MET聯(lián)合他汀類藥物治療PCOS患者12周后,患者胰島素抵抗指數(shù)(insulin resistance index,IRI)顯著改善(從8.4±2.8降到7.3±1.9),睪酮濃度降低3%,多毛癥顯著減少[18]。 而對于患有 PCOS 的超重女性,MET和GLP-1受體激動劑聯(lián)用不僅優(yōu)于單藥治療,而且還具有改善空腹血糖的額外優(yōu)勢[19]。

        MET在PCOS患者改善代謝的治療中扮演著重要的角色,尤其在合并肥胖、IR或OCS抵抗的PCOS患者中。MET聯(lián)合OCS及其他藥物使用都表現(xiàn)出較好的獲益。若無禁忌,耐藥及其他風(fēng)險,目前MET仍是PCOS患者輔助治療,改善代謝的首選藥物。

        2 TZDs藥物

        2.1治療PCOS的機(jī)制 TZDs是過氧化物酶體增殖物激活受體γ(Peroxisome proliferator activated receptor-γ,PPAR-γ)激動劑,主要通過激動PPAR-γ受體增加脂肪以及骨骼肌等外周組織對胰島素的敏感性,同時增加β 細(xì)胞的胰島素分泌,改善IR[20]。有研究顯示,在PCOS中使用TZDs可從脂質(zhì)代謝等多方面改善IR抵抗,調(diào)節(jié)PCOS患者的月經(jīng)周期和排卵,因此,有推薦其用于由遺傳性疾病引起的嚴(yán)重IR PCOS患者[21]。

        2.2臨床應(yīng)用研究進(jìn)展 TZDs類藥物主要包括羅格列酮、吡格列酮和曲格列酮等,曲格列酮因嚴(yán)重的肝毒性退出市場。在臨床治療中,TZDs作為PCOS替代治療藥物,適用于代謝和生殖功能異常的PCOS患者[2],尤其適用于伴有IR,且對MET不耐受或無效的PCOS患者[20]。在一項每天使用吡格列酮或安慰劑30 mg治療PCOS 3個月的隨機(jī)對照試驗(yàn)(randomized controlled trial,RCT)試驗(yàn)中則顯示,與安慰劑組相比,吡格列酮空腹血清胰島素和游離雄激素指數(shù)降低30%,同時升高23%的SHBG水平[22]。而在另一項比較MET和吡格列酮PCOS療效的薈萃分析中則顯示,吡格列酮顯著改善了排卵和月經(jīng)周期,且效果優(yōu)于MET[OR=2.31,95%CI(1.37,3.91),P=0.001,I2=41.8%][23]。而在MET耐藥的PCOS患者中加用吡格列酮(15 mg,bid)可顯著改善代謝和激素紊亂[24]。

        總體來講,TZDs類藥物可顯著改善PCOS患者IR,改善激素和代謝紊亂,但因?yàn)槠鋵w質(zhì)量的不利影響,以及對心肌損傷、充血性心力衰竭的潛在風(fēng)險[2],限制了其在臨床的使用。

        3 GLP-1受體激動劑及其類似物

        3.1治療PCOS的機(jī)制 腸促胰島素包括GLP-1和葡萄糖依賴的促胰島素多肽(glucose-dependent insulinotropic polypeptide,GIP),是公認(rèn)的葡萄糖依賴型胰島素釋放刺激因子。而PCOS患者存在GLP-1分泌缺陷,因此腸促胰島素水平的變化可能在PCOS的病理發(fā)展中發(fā)揮一定的作用[25]。GLP-1受體激動劑是一種可改善PCOS的降糖新藥,這類藥物主要通過激活GLP-1受體促進(jìn)葡萄糖刺激的胰島素分泌,抑制食欲、胃動力以及胰高血糖素的分泌,并促進(jìn)胰腺β細(xì)胞的生長[25-26]。CENA等[27]認(rèn)為,降低體質(zhì)量的作用可能是GLP-1受體激動劑改善PCOS癥狀的主要機(jī)制。另外,最近YARIBEYGI等[28]的一項薈萃分析研究認(rèn)為,GLP-1受體激動劑可以通過作用于多種不同的分子途徑(包括炎癥、氧化應(yīng)激、脂質(zhì)代謝、β細(xì)胞功能等)來增強(qiáng)胰島素敏感性,這也極有利于PCOS的改善。

        3.2臨床應(yīng)用研究進(jìn)展 GLP-1受體激動劑,如利拉魯肽、艾塞那肽等6個已上市,其中短效艾塞那肽和利拉魯肽已被用于PCOS治療研究[26]。從病理上看,肥胖和高水平的雄激素都可能導(dǎo)致PCOS患者IR[25]。而近期TIAN等[29]薈萃分析發(fā)現(xiàn),利拉魯肽不僅明顯降低了肥胖PCOS患者腰圍-6.28 cm[95%CI(-7.89,-4.67),P<0.000 01],體質(zhì)量指數(shù)(body mass index,BMI)-2.53 kg·(m2)-1[95%CI(-2.79,-2.27),P<0.000 01],還明顯降低了HOMA-IR評分[95%CI(-0.97,-0.64),P<0.000 01]。艾塞那肽和利拉魯肽可降低肥胖PCOS女性患者體質(zhì)量和睪酮,改善IR,并提高排卵率和妊娠率,且與MET聯(lián)用時,這些指標(biāo)都獲得更好的改善效果[26-27]。另有研究報道,使用艾塞那肽(10 μg,bid),在性腺和子宮內(nèi)膜中表現(xiàn)出一定的抗炎和抗纖維化作用,這對PCOS的治療或許更為有利[30]。

        肥胖是影響PCOS患者臨床癥狀及預(yù)后的一個重要因素。在減重方面,利拉魯肽是唯一被美國FDA批準(zhǔn)用于減肥的GLP-1受體激動劑。此外以目前的數(shù)據(jù)來看,雙重GLP-1/GIP受體激動劑如-LY3298176等,可加強(qiáng)對T2DM的體質(zhì)量控制,對PCOS具有潛在的治療作用[18]。與其類似的三重GLP-1/GIP/胰高血糖素激動劑HM15211和利拉魯肽相比,顯示出更高的減肥效果,且能降低肝臟脂肪含量,改善血脂狀況[31]。

        總之,GLP-1受體激動劑對那些伴有IR的肥胖PCOS患者具有極大的治療潛力。如果在臨床研究中被證明可獲益,三重GLP-1/GIP/胰高血糖素激動劑也可能是PCOS患者改善代謝風(fēng)險的一種潛在治療選擇。

        4 DPP-4抑制劑

        4.1治療PCOS的機(jī)制 DPP-4是葡萄糖動態(tài)平衡和胰島素分泌調(diào)節(jié)關(guān)鍵分子。據(jù)BLAUSCHMIDT等[32]研究,在PCOS患者中DPP-4活性升高2%~12%,而濃度則升高12%。DPP-4抑制劑主要通過抑制DPP-4降解GLP-1和GIP發(fā)揮作用[33]。DEVIN等[34]在一項雙盲交叉研究中發(fā)現(xiàn)PCOS患者生長激素水平降低,而西格列汀治療延長了PCOS的生長激素半衰期,提示促進(jìn)生長激素分泌可能是DPP-4改善PCOS的機(jī)制之一。而在另一項先導(dǎo)性隨機(jī)研究中,F(xiàn)ERJAN等[35]認(rèn)為DPP-4抑制劑基于靜態(tài)和動態(tài)參數(shù)改善PCOS患者的β細(xì)胞功能和胰島素敏感性,并進(jìn)一步發(fā)現(xiàn)西格列汀可以通過阻止或逆轉(zhuǎn)動物模型中功能性β細(xì)胞團(tuán)的丟失,延遲PCOS向糖尿病前期和T2DM的過渡。顯然這有助于預(yù)防和降低PCOS患者的T2DM風(fēng)險。此外,WANG等[36]還發(fā)現(xiàn),西格列汀能降低PCOS模型大鼠的空腹血糖,降低雄激素水平,并改善卵巢纖維化。

        4.2臨床應(yīng)用研究進(jìn)展 目前臨床使用最廣泛的DPP4抑制劑有西格列汀、利格列汀、維格列汀、沙格列汀和阿格列汀。DPP-4抑制劑能改善PCOS患者肥胖及血糖水平。在最近的幾項研究中發(fā)現(xiàn),患有PCOS的肥胖女性使用DPP-4抑制劑后,顯著降低峰值血糖[均值下降17.2 mg·dL-1,95%CI(-27.7,-6.6),P<0.01],并使體質(zhì)量降低[34]。此外,F(xiàn)ERJAN等[35]發(fā)現(xiàn)每天100 mg的西格列汀會對MET不耐受的PCOS患者糖耐量狀態(tài)、體質(zhì)量維持、甚至雄激素水平產(chǎn)生有益的影響。另外JENSTERLE等[37]研究證實(shí),西格列汀(25 mg,qd)聯(lián)合MET(1000 mg,bid)或同時聯(lián)合吡格列酮(30 mg,qd)治療PCOS可以改善IR[HOMA-IR指數(shù)分別降低1.6±2.3(P=0.039)和2.9±3.3(P=0.001)],也改善β細(xì)胞功能,同時對雄激素產(chǎn)生有益影響。而三者聯(lián)合使用則顯示改善血脂異常,增加月經(jīng)頻率。綜上筆者認(rèn)為,DPP-4抑制劑可用于MET不耐受,且具有高代謝風(fēng)險的PCOS患者或者作為MET的輔助治療藥物。

        5 SGLT-2抑制劑

        5.1治療PCOS的機(jī)制 SGLT-2抑制劑是通過抑制腎臟近曲小管中的SGLT-2,減少葡萄糖重吸收,增加尿糖排泄的一類口服降血糖藥[38]?;谄洫?dú)特的降糖機(jī)制,SGLT-2抑制劑降糖卻不依賴胰島素。這使得合并T2DM的PCOS患者在使用該類藥物時不僅低血糖發(fā)生率低[39],而且對于伴有IR和高胰島素血癥的PCOS患者來說,其降糖效果可能更好。此外,使用SGLT-2抑制劑可降低體質(zhì)量而改善PCOS患者肥胖及脂質(zhì)代謝紊亂,PRUETT等[40]證明在高雄激素性PCOS模型中,恩格列凈對改善肥胖有益。從機(jī)制上應(yīng)歸因于溫和的利尿作用以及葡萄糖排泄相關(guān)的熱量損失。而后者可能促使機(jī)體由糖代謝供能轉(zhuǎn)向脂肪氧化供能。在改善PCOS患者IR方面,YARIBEYGI等[38]研究認(rèn)為,SGLT-2抑制劑可通過減少糖脂毒性,增強(qiáng)β細(xì)胞功能,減少氧化損傷、炎癥表達(dá)以及能量沉積等幾種分子途徑改善胰島素敏感性。

        5.2臨床應(yīng)用研究進(jìn)展 目前全球上市的SGLT-2抑制劑有達(dá)格列凈、坎格列凈、恩格列凈、伊格列凈、魯格列凈、埃格列凈和托格列凈。在一項恩格列凈(25 mg,qd)與MET(1500 mg,qd)治療PCOS的對比研究中,JAVED等[41]發(fā)現(xiàn)恩格列凈在減肥和減脂方面比MET更有效(恩格列凈減重3.2%,MET減重2.3%,P=0.006),而激素和代謝參數(shù)的變化則相當(dāng)。ANAGNOSTIS等[42]研究指出,肥胖、IR、血脂異常和慢性全身炎癥使患有PCOS的女性面臨極大的心血管疾病風(fēng)險(6項研究中,PCOS患者與非PCOS患者RR值在2~3)。而在最近的一項研究報道中顯示,在超重或肥胖的PCOS婦女中,短期每天服用恩格列凈15 mg可增加細(xì)胞間黏附分子-1以及血管細(xì)胞黏附分子-1的表達(dá)量,激活內(nèi)皮細(xì)胞,減輕炎癥,改善血管內(nèi)皮狀態(tài)及功能,使 PCOS患者的心血管風(fēng)險降低35%~38%[43]。而JAVED等[41]發(fā)現(xiàn),PCOS患者每天服用25 mg恩格列凈后,雖然SHBG和雌二醇水平顯著升高,但游離雄激素指數(shù)FAI和血清總睪酮水平?jīng)]有明顯下降。因此筆者認(rèn)為,SGLT-2抑制劑可能對PCOS的雄激素水平影響不大。

        6 其他降糖藥物

        6.1阿卡波糖 研究發(fā)現(xiàn),α-葡萄糖苷酶抑制劑-阿卡波糖可通過抑制腸道α-葡萄糖苷酶,減少腸道葡萄糖吸收及餐后血糖波動,減少胰島素分泌[44]。阿卡波糖安全性高,降低餐后血糖而不發(fā)生低血糖,目前研究較充分,且有研究顯示,其還具有改善炎癥的作用[45]。這些都可能有助于改善PCOS患者的高胰島素血癥及IR[46]。阿卡波糖可有效治療肥胖合并糖耐量受損的PCOS患者,降低血清胰島素水平,且相較于MET,該藥還能降低三酰甘油和游離脂肪酸[47]。在一項關(guān)于阿卡波糖治療PCOS的薈萃分析中表明,阿卡波糖可降低PCOS患者的睪酮、18.18%的三酰甘油、6.49%的極低密度脂蛋白,升高5.14%的高密度脂蛋白水平[48]。但該項研究的文獻(xiàn)數(shù)量較少,RCT規(guī)模較小且質(zhì)量較差,需進(jìn)一步研究證實(shí)阿卡波糖在PCOS中的作用。

        6.2伊格列明 伊格列明是一種正進(jìn)入臨床開發(fā)的新藥,其作用機(jī)制不同于現(xiàn)有上市藥物,不僅以線粒體生物能量學(xué)為靶標(biāo),而且是一種多靶點(diǎn)作用的藥物,2021 年 6 月,伊格列明已經(jīng)在日本正式被批準(zhǔn)用于治療T2DM[49]。研究發(fā)現(xiàn),該藥作用于IR相關(guān)器官,也作用于胰島β細(xì)胞,且有許多類似于MET和DPP-4抑制劑的作用[18]。最近的一項研究報道顯示,伊格列明可通過幾種分子途徑改善胰島素敏感性,包括通過激活A(yù)kt磷酸化,促進(jìn)胰島素信號轉(zhuǎn)導(dǎo)[50]。目前研究認(rèn)為伊格列明可改善β細(xì)胞功能、抑制糖異生、降低IR、改善線粒體功能和減輕氧化應(yīng)激[49]?;谝粮窳忻鞯倪@些特性和作用,ABDALLA等[18]認(rèn)為伊格列明在PCOS治療中有較好的應(yīng)用前景,但還需進(jìn)一步臨床試驗(yàn)來驗(yàn)證其在PCOS患者中的有效性和耐受性。

        7 結(jié)束語

        降糖藥物可通過多種途徑改善IR,進(jìn)而治療PCOS。但由于PCOS常表現(xiàn)出不同的表型,也常合并不同的疾病,所以治療PCOS需要結(jié)合患者實(shí)際情況選擇藥物。在降糖藥物中,MET通常是首選,且與其他藥物聯(lián)合使用可獲得較好療效。而當(dāng)MET不耐受,或需實(shí)現(xiàn)更多治療效果時,可換用或聯(lián)合使用其他降糖藥物。其中,SGLT-2抑制劑和GLP-1受體激動劑在改善PCOS婦女代謝異常方面具有顯著的潛在優(yōu)勢。此外,降糖新藥伊格列明也為治療PCOS提供了新的選擇。隨著降血糖藥物種類的不斷更新,需開展更多的臨床研究用于評估其在PCOS中的有效性和安全性。

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