王云，張馨丹，馮繼英，李寒，張艷珂，桂文虎，趙志斌（徐州醫(yī)科大學(xué)附屬連云港醫(yī)院，江蘇 連云港 222000）

術(shù)前焦慮，是一種以恐懼、緊張、煩躁為特征的主觀心理感受，住院患者的術(shù)前焦慮等不良情緒的發(fā)生率約為20%～80%。術(shù)前焦慮會(huì)使機(jī)體交感系統(tǒng)興奮，引起圍手術(shù)期血流動(dòng)力學(xué)波動(dòng)，從而導(dǎo)致患者血壓升高、心率增快、心肌耗氧量急劇上升等過(guò)度的心血管應(yīng)激反應(yīng)，更易發(fā)于插管期和拔管期[1-2]。目前臨床上使用最廣的抗術(shù)前焦慮藥物是苯二氮?類(lèi)藥物，艾司唑侖為短效苯二氮?類(lèi)抗焦慮藥，口服吸收較快，2 h血藥濃度達(dá)峰值，半衰期為10 ～24 h。瑞馬唑侖是一種超短效新型苯二氮?類(lèi)藥物，血藥濃度達(dá)峰時(shí)間為 1 min，代謝迅速，終末半衰期為0.6 ～0.9 h。兩種藥物分別于術(shù)前一晚睡前口服和入手術(shù)室后靜脈注射，旨在觀察緩解術(shù)前焦慮對(duì)術(shù)中血流動(dòng)力學(xué)的影響以及術(shù)前一日提前干預(yù)術(shù)前焦慮是否有必要。

1 資料與方法

1.1 一般資料

本研究經(jīng)連云港市第一人民醫(yī)院倫理委員會(huì)批準(zhǔn)同意（倫理批號(hào)：KY-20200627001-02）。選取本院 2020年10月—2021年4月婦科擇期行腹腔鏡手術(shù)的100 例患者進(jìn)行前瞻性研究。納入標(biāo)準(zhǔn)：自愿參與本研究并簽署相關(guān)知情同意書(shū)者，年齡20 ～65 歲，體質(zhì)量指數(shù)（BMI）18 ～30 kg·m－2，臨床資料完整的女性患者，術(shù)前焦慮評(píng)分（VAS-A）大于0 分，擇期接受手術(shù)治療并對(duì)本研究中的相關(guān)藥物均耐受，術(shù)前診斷為非惡性腫瘤。排除標(biāo)準(zhǔn)：術(shù)前14 d 內(nèi)有口服鎮(zhèn)靜鎮(zhèn)痛藥物（苯二氮?類(lèi)、巴比妥類(lèi)、非甾體抗炎藥、阿片類(lèi)鎮(zhèn)痛藥等）史，有精神疾病史、酗酒史、濫用藥物史、慢性疼痛史，存在苯二氮?類(lèi)藥物使用禁忌證或過(guò)敏反應(yīng)，存在心肺功能或肝腎功能?chē)?yán)重障礙，不能理解評(píng)分量表含義的患者。剔除標(biāo)準(zhǔn)：術(shù)中改變手術(shù)方式（腹腔鏡手術(shù)改為開(kāi)腹手術(shù)），術(shù)中出血量＞800 mL 或每小時(shí)出血量＞200 mL，手術(shù)時(shí)間超過(guò)2 h，術(shù)中診斷為惡性腫瘤的患者。

1.2 麻醉方法

本研究是前瞻性、雙盲、隨機(jī)對(duì)照臨床試驗(yàn)，采用隨機(jī)數(shù)字法將100 例擇期行婦科腹腔鏡的患者按照1∶1∶1∶1 分為瑞馬唑侖組、艾司唑侖組、艾司唑侖聯(lián)合瑞馬唑侖組（簡(jiǎn)稱(chēng)聯(lián)合用藥組）和對(duì)照組，瑞馬唑侖組患者手術(shù)前一晚服用安慰劑（淀粉膠囊）且麻醉誘導(dǎo)前10 min 靜脈注射瑞馬唑侖（江蘇恒瑞醫(yī)藥股份有限公司），劑量0.1 mg·kg－1；艾司唑侖組患者手術(shù)前一晚睡前口服艾司唑侖膠囊（華中藥業(yè)股份有限公司）1 mg 且麻醉誘導(dǎo)前10 min 靜脈注射等容量的生理鹽水；聯(lián)合用藥組患者手術(shù)前一晚睡前口服艾司唑侖膠囊1 mg 且麻醉誘導(dǎo)前10 min 靜脈注射瑞馬唑侖，劑量0.1 mg·kg－1；對(duì)照組患者手術(shù)前一晚服用安慰劑（淀粉膠囊）且麻醉誘導(dǎo)前10 min 時(shí)靜脈注射等容量的生理鹽水。所有患者術(shù)前訪(fǎng)視時(shí)進(jìn)行第一次焦慮評(píng)分測(cè)定[狀態(tài)-特質(zhì)焦慮問(wèn)卷（VAS-A）]，入手術(shù)室后第二次測(cè)定焦慮評(píng)分（VAS-A），常規(guī)監(jiān)測(cè)心電圖、血壓、血氧飽和度，開(kāi)放外周靜脈并置管，行橈動(dòng)脈穿刺置管監(jiān)測(cè)有創(chuàng)動(dòng)脈壓。麻醉誘導(dǎo)前10 min 靜脈注射0.1 mg·kg－1的瑞馬唑侖或生理鹽水，10 min 后進(jìn)行第三次焦慮評(píng)分測(cè)定（VAS-A）。隨后進(jìn)行麻醉誘導(dǎo)：枸櫞酸舒芬太尼注射液（宜昌人福藥業(yè)有限責(zé)任公司）0.3 μg·kg－1、丙泊酚注射液（北京費(fèi)森尤斯卡比醫(yī)藥有限公司）2 mg·kg－1、注射用苯磺順阿曲庫(kù)銨（江蘇恒瑞醫(yī)藥股份有限公司）0.2 mg·kg－1靜脈注射。面罩吸純氧2 min 后行氣管插管，插管后行機(jī)械通氣。參數(shù)設(shè)置為：采用壓力控制容量保證通氣（PCVVG），潮氣量8 ～10 mL·kg－1，呼吸頻率12次·min－1，吸呼比1∶2，維持PETCO235 ～45 mmHg。麻醉維持方法：靜脈泵注丙泊酚4 ～6 mg/（kg·h）復(fù)合瑞芬太尼（宜昌人福藥業(yè)有限責(zé)任公司）0.2 ～0.3 μg/（kg·min），按需靜脈注射順式阿曲庫(kù)銨0.03 mg·kg－1維持肌松。

1.3 麻醉管理

根據(jù)血壓、HR 等血流動(dòng)力學(xué)指標(biāo)調(diào)節(jié)丙泊酚、瑞芬太尼泵注速度以維持麻醉深度（BIS 值40 ～60）。常規(guī)給予0.25 mg 帕洛諾司瓊（江蘇恒瑞醫(yī)藥股份有限公司）預(yù)防術(shù)后惡心嘔吐。若收縮壓低于術(shù)前的20% 或者平均動(dòng)脈壓（MAP）小于65 mmHg 則給予重酒石酸去甲腎上腺素[遠(yuǎn)大醫(yī)藥（中國(guó)）有限公司]8 μg；若收縮壓高于術(shù)前的20% 則給予烏拉地爾（山東羅欣藥業(yè)集團(tuán)股份有限公司）10 ～50 mg；若HR ＜50 次·min－1則靜脈給予阿托品（天方藥業(yè)有限公司）0.5 mg；HR ＞110 次·min－1則給予艾司洛爾（齊魯制藥有限公司）1 ～3 mg·kg－1。術(shù)中以晶膠比2∶1進(jìn)行輸液。手術(shù)期間需維持患者生命體征平穩(wěn)，血氧飽和度持續(xù)在95% 以上。瑞芬太尼、丙泊酚在皮膚閉合時(shí)停用，符合拔管指征時(shí)拔除氣管導(dǎo)管，連接鎮(zhèn)痛泵（配方：2 μg·kg－1舒芬太尼＋0.5 mg 帕洛諾司瓊，總量：100 mL，單次給藥：2 mL，輸注速度：2 mL·h－1，鎖定時(shí)間：15 min），送入麻醉恢復(fù)室后繼續(xù)觀察。

1.4 觀察指標(biāo)

主要指標(biāo)：入室后（T0）、麻醉誘導(dǎo)后（T1）、氣管插管時(shí)（T2）、切皮時(shí)（T3）、氣管拔管（T4）時(shí)的HR、血氧飽和度和血壓值；術(shù)前一日、入室后和麻醉誘導(dǎo)前給予瑞馬唑侖或者等量生理鹽水后的焦慮評(píng)分（VAS-A）。次要指標(biāo)：術(shù)前一晚睡眠質(zhì)量評(píng)分（NRS）、手術(shù)時(shí)長(zhǎng)、麻醉藥物及其他藥物使用劑量、拔管時(shí)間。

1.5 統(tǒng)計(jì)分析

應(yīng)用SPSS 23.0 統(tǒng)計(jì)軟件進(jìn)行分析，對(duì)符合正態(tài)分布的計(jì)量資料以均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差（x±s）表示，組間比較采用單因素方差分析，不符合正態(tài)分布的資料采用中位數(shù)和四分位數(shù)描述，組間比較采用非參數(shù)檢驗(yàn)。計(jì)數(shù)資料以率表示，組間比較采用χ2檢驗(yàn)，等級(jí)資料采用秩和檢驗(yàn)。P＜0.05 為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 一般情況

四組患者的年齡、ASA 分級(jí)、BMI、術(shù)前焦慮評(píng)分指標(biāo)差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）（見(jiàn)表1）。

表1 四組患者的一般情況Tab 1 General information of patients in the four groups

2.2 不同時(shí)點(diǎn)焦慮評(píng)分（VAS-A）和術(shù)前一晚睡眠質(zhì)量評(píng)分（NRS）

與對(duì)照組和瑞馬唑侖組比較，艾司唑侖組和聯(lián)合用藥組入室后的焦慮評(píng)分明顯降低且術(shù)前一晚睡眠質(zhì)量評(píng)分明顯升高（P＜0.05）；與對(duì)照組和艾司唑侖組比較，瑞馬唑侖組和聯(lián)合用藥組誘導(dǎo)前給藥后的焦慮評(píng)分明顯降低（P＜0.05）（見(jiàn)表2）。

表2 四組患者不同時(shí)點(diǎn)焦慮評(píng)分Tab 2 Preoperative anxiety scores of patients in the four groups

2.3 手術(shù)情況比較

與對(duì)照組比較，瑞馬唑侖組、艾司唑侖組和聯(lián)合用藥組拔管時(shí)長(zhǎng)均顯著縮短（P＜0.05）；與艾司唑侖組比較，聯(lián)合用藥組拔管時(shí)長(zhǎng)縮短（P＜0.05）。四組患者的手術(shù)時(shí)長(zhǎng)、術(shù)中丙泊酚及瑞芬太尼使用量、術(shù)中血管活性藥物使用率等指標(biāo)差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）（見(jiàn)表3）。

表3 四組患者的手術(shù)情況Tab 3 Intraoperative data of patients in the four groups

2.4 血流動(dòng)力學(xué)指標(biāo)比較

與T0 比較，T1 時(shí)四組患者的MAP 和HR 明顯降低（P＜0.05），T2 時(shí)對(duì)照組、艾司唑侖組MAP 明顯升高，對(duì)照組HR 明顯升高（P＜0.05），T4 時(shí)對(duì)照組、瑞馬唑侖組、艾司唑侖組MAP 和HR 明顯升高（P＜0.05）；與對(duì)照組比較，聯(lián)合用藥組于T2、T3、T4 時(shí)的MAP 均明顯降低，于T2、T4 時(shí)的HR 明顯降低（P＜0.05），瑞馬唑侖組于T2 時(shí)的 MAP、HR 均明顯降低（P＜0.05），艾司唑侖組于T2 時(shí)的 HR 均明顯降低（P＜0.05）；與艾司唑侖組比較，瑞馬唑侖組于T2 時(shí)的HR 明顯降低（P＜0.05），聯(lián)合用藥組于T2、T3、T4 時(shí)的MAP 明顯降低，于T2、T4 時(shí)的HR 明顯降低（P＜0.05）；與瑞馬唑侖組比較，聯(lián)合用藥組于T2 時(shí)的MAP 和T4 時(shí)的HR 明顯降低（P＜0.05）（見(jiàn)表4）。

表4 四組血流動(dòng)力學(xué)指標(biāo)Tab 4 Hemodynamic index of patients in the four groups

3 討論

3.1 術(shù)前焦慮引起圍手術(shù)期血流動(dòng)力學(xué)波動(dòng)

焦慮是對(duì)某些事情產(chǎn)生的恐懼或主觀上不愉快的感覺(jué)，常伴有不安、疲勞、注意力不集中和肌緊張。流行病學(xué)調(diào)查結(jié)果顯示，住院患者的術(shù)前焦慮等不良情緒的發(fā)生率較高，約為20%～80%。女性是焦慮狀態(tài)發(fā)生的獨(dú)立危險(xiǎn)因素，多項(xiàng)研究顯示不同性別患者中焦慮的發(fā)生率以女性為高[3]。術(shù)前焦慮會(huì)使機(jī)體交感系統(tǒng)興奮，帶來(lái)許多負(fù)面影響，更容易引起圍手術(shù)期血流動(dòng)力學(xué)波動(dòng)，如血壓[4]、心率和心輸出量的增加，導(dǎo)致術(shù)前、術(shù)中及拔管期產(chǎn)生強(qiáng)烈的心血管反應(yīng)。這可能是由于焦慮引起機(jī)體應(yīng)激反應(yīng)，刺激釋放腎上腺素和去甲腎上腺素，導(dǎo)致血壓、心率驟升，因此在臨床中需要提前采用一些干預(yù)措施以通過(guò)減輕術(shù)前焦慮從而達(dá)到穩(wěn)定血流動(dòng)力學(xué)的目的[5]。調(diào)查發(fā)現(xiàn)約75% 的患者術(shù)前焦慮情緒是從決定進(jìn)行手術(shù)后開(kāi)始并且持續(xù)到進(jìn)入手術(shù)室[6]，進(jìn)入手術(shù)室后更嚴(yán)重[7]，所以術(shù)前提早進(jìn)行抗焦慮干預(yù)是更合理的。

3.2 苯二氮?類(lèi)藥物對(duì)血流動(dòng)力學(xué)的作用

目前臨床上應(yīng)用最廣泛的抗焦慮藥物是苯二氮?類(lèi)藥物，苯二氮?類(lèi)抗焦慮作用是通過(guò)作用于苯二氮?類(lèi)受體，加強(qiáng)中樞神經(jīng)內(nèi)GABAA 受體作用，影響邊緣系統(tǒng)功能而產(chǎn)生的，其選擇性較高，小劑量即可明顯改善焦慮癥狀[8]。Jeon 等[9]研究發(fā)現(xiàn)，術(shù)前肌內(nèi)注射咪達(dá)唑侖0.05 mg·kg－1有助于維持血流動(dòng)力學(xué)穩(wěn)定，減少麻醉誘導(dǎo)期間及插管時(shí)的應(yīng)激反應(yīng)，并且可以增強(qiáng)麻醉誘導(dǎo)藥物的鎮(zhèn)靜作用。Watanabe 等[4]研究發(fā)現(xiàn)術(shù)前應(yīng)用小劑量咪達(dá)唑侖既可以達(dá)到抗焦慮目的且不引起過(guò)度鎮(zhèn)靜，又可以治療因術(shù)前焦慮而引起的短暫性高血壓，維持術(shù)中血流動(dòng)力學(xué)平穩(wěn)。臨床上涉及其他苯二氮?類(lèi)藥物如艾司唑侖和瑞馬唑侖的研究較少，艾司唑侖為短效苯二氮?類(lèi)鎮(zhèn)靜、催眠和抗焦慮藥，口服吸收較快，2 h 血藥濃度達(dá)峰值，半衰期為10 ～24 h，2 ～3 d血藥濃度達(dá)穩(wěn)態(tài)。瑞馬唑侖是一種超短效新型苯二氮?類(lèi)藥物，血藥濃度達(dá)峰時(shí)間為 1 min，代謝迅速，終末半衰期為0.6 ～0.9 h，瑞馬唑侖在體內(nèi)快速被非特異性酯酶水解為唑侖丙酸，唑侖丙酸幾乎不具有藥理活性，因此患者恢復(fù)時(shí)間較短[10]。

本研究通過(guò)采用3 種不同組合的艾司唑侖和瑞馬唑侖，并以生理鹽水作為對(duì)照應(yīng)用于擇期接受婦科手術(shù)且存在術(shù)前焦慮患者的圍手術(shù)期，發(fā)現(xiàn)對(duì)照組術(shù)前的焦慮評(píng)分均明顯高于其他三組，說(shuō)明苯二氮?類(lèi)藥物具有良好的抗焦慮效果。另外，艾司唑侖組和瑞馬唑侖組的抗焦慮效果差于聯(lián)合用藥組，這提示苯二氮?類(lèi)藥物在術(shù)前晚和麻醉誘導(dǎo)前聯(lián)合使用可以增強(qiáng)抗焦慮作用。對(duì)血流動(dòng)力學(xué)指標(biāo)MAP、HR 的影響實(shí)驗(yàn)結(jié)果表明，與對(duì)照組相比較，瑞馬唑侖組、艾司唑侖組和聯(lián)合用藥組均有利于維持麻醉誘導(dǎo)后、氣管插管時(shí)、切皮時(shí)及氣管拔管時(shí)的血流動(dòng)力學(xué)平穩(wěn)并且增強(qiáng)麻醉藥物鎮(zhèn)靜作用，其中 聯(lián)合用藥組血流動(dòng)力學(xué)表現(xiàn)得最為平穩(wěn)。在氣管插管時(shí)、切皮時(shí)及氣管拔管時(shí)，患者因?yàn)閼?yīng)激反應(yīng)引起交感神經(jīng)系統(tǒng)興奮，釋放大量?jī)翰璺影奉?lèi)物質(zhì)，臨床上即表現(xiàn)為血壓升高、心率增快甚至心律失常、腦出血等并發(fā)癥。由于術(shù)前抗焦慮可明顯減少機(jī)體內(nèi)兒茶酚胺類(lèi)物質(zhì)儲(chǔ)量，術(shù)前低焦慮患者術(shù)中接受操作刺激時(shí)的血流動(dòng)力學(xué)更趨于穩(wěn)定。

另外，王丹等[11]研究發(fā)現(xiàn)術(shù)前睡眠質(zhì)量對(duì)擇期手術(shù)患者術(shù)中機(jī)體應(yīng)激有較大影響。這可能是由于術(shù)前睡眠質(zhì)量較差，導(dǎo)致患者機(jī)體狀態(tài)準(zhǔn)備不足，進(jìn)而影響機(jī)體的應(yīng)激反應(yīng)，造成不良影響，表現(xiàn)為神經(jīng)系統(tǒng)及代謝狀態(tài)的變化，同時(shí)影響術(shù)中血流動(dòng)力學(xué)水平。術(shù)前焦慮水平可以直接影響術(shù)前睡眠質(zhì)量，本研究術(shù)前一晚口服艾司唑侖的艾司唑侖組和聯(lián)合用藥組睡眠質(zhì)量明顯優(yōu)于對(duì)照組且對(duì)維持術(shù)中血流動(dòng)力學(xué)平穩(wěn)有益，所以術(shù)前晚即進(jìn)行抗焦慮干預(yù)是有必要的。除此之外，四組的拔管時(shí)間也存在明顯差異，其中對(duì)照組拔管時(shí)間最長(zhǎng)，聯(lián)合用藥組最短，這可能與聯(lián)合用藥組術(shù)前焦慮水平最低及術(shù)中維持用藥量最少有關(guān)。Turksal 等[12]研究發(fā)現(xiàn)術(shù)前焦慮水平與術(shù)后拔管時(shí)間有良好的的相關(guān)性即術(shù)前低焦慮患者拔管時(shí)間明顯短于高焦慮患者，這與本研究結(jié)果一致。

3.3 研究的局限性

本研究也存在一些局限性：① 因本研究設(shè)計(jì)為單中心試驗(yàn)，結(jié)果的外部真實(shí)性有待證明；②由于條件有限，本研究并未監(jiān)測(cè)患者心排血量及心臟指數(shù)。

綜上所述，艾司唑侖聯(lián)合瑞馬唑侖用于婦科腹腔鏡患者可以有效緩解術(shù)前焦慮，提高術(shù)前睡眠質(zhì)量，維持麻醉誘導(dǎo)后血流動(dòng)力學(xué)穩(wěn)定。