陳慧青，羅建權(quán)，龔金玉，邢開(kāi)，彭思銀（中南大學(xué)湘雅二醫(yī)院，.藥學(xué)部；2.腫瘤中心，長(zhǎng)沙 400）

高血壓是臨床上常見(jiàn)的心血管疾病，也是心腦血管和腎臟疾病的重要誘發(fā)因素。隨患病率不斷上升，高血壓已成為全球公共衛(wèi)生問(wèn)題[1]。高血壓的發(fā)病機(jī)制復(fù)雜，涉及因素眾多，如遺傳因素和環(huán)境因素。近40年來(lái)，降壓藥（如β受體阻滯劑、鈣通道阻滯劑、血管緊張素轉(zhuǎn)換酶抑制劑和血管緊張素受體阻滯劑等）的廣泛使用使高血壓患者的血壓得到了一定程度的控制。根據(jù)2018版中國(guó)高血壓防治指南，我國(guó)高血壓的治療率和控制率仍較低，分別為45.8%和16.8%[2]。其中，多種因素影響著血壓調(diào)節(jié)。腎素-血管緊張素-醛固酮系統(tǒng)在血壓調(diào)節(jié)中發(fā)揮重要作用，血管緊張素Ⅱ可以引起短暫的血壓升高，還可促進(jìn)醛固酮的合成，誘發(fā)水鈉潴留，導(dǎo)致血壓水平進(jìn)一步升高[3-4]；巨噬細(xì)胞極化可通過(guò)促進(jìn)炎癥反應(yīng)，刺激交感神經(jīng)，引起血壓升高[5]。此外，離子通道的狀態(tài)也可改變神經(jīng)元的興奮性，影響神經(jīng)元的信號(hào)傳導(dǎo)，調(diào)節(jié)血壓水平[6]。隨著近年來(lái)人們對(duì)腸道菌群與高血壓疾病的深入研究，腸道菌群及其代謝衍生物可能成為調(diào)節(jié)血壓的重要因素，如短鏈脂肪酸（short-chain fatty acids，SCFAs）和三甲胺-N-氧化物（trimethylamine-Noxide，TMAO）[7]。同時(shí)，腸道菌群被視為人體的 “隱形器官”，在藥物代謝中發(fā)揮的作用備受關(guān)注[8]。腸道菌群是藥物吸收的重要場(chǎng)所，其可能參與高血壓的藥物治療，改變藥物療效，間接影響血壓調(diào)節(jié)。因此，為了探索腸道菌群對(duì)血壓的影響，本文對(duì)腸道菌群與高血壓及抗高血壓藥物的相關(guān)研究進(jìn)行論述。

1 腸道菌群對(duì)高血壓的影響

腸道菌群的結(jié)構(gòu)組成與血壓調(diào)節(jié)有著密切聯(lián)系。人類(lèi)腸道分布著1000 多種微生物，數(shù)量達(dá)1014級(jí)。其中，厚壁菌門(mén)和擬桿菌門(mén)占菌群總數(shù)的80%～90%，厚壁菌門(mén)與擬桿菌門(mén)的比值（firmicutes/bacteroidetesratio，F(xiàn)/B）是菌群失調(diào)的重要指標(biāo)[9]。研究發(fā)現(xiàn)，高血壓患者的腸道菌群會(huì)出現(xiàn)豐富度下降、菌群數(shù)量減少及F/B 增加等特征[10]。例如，Yang 等[11]對(duì)自發(fā)性高血壓大鼠（spontaneously hypertensive rats，SHR）進(jìn)行分析，SHR 腸道菌群的豐度、多樣性及均勻性都顯著降低，F(xiàn)/B 比率增加。這一結(jié)論不僅在動(dòng)物實(shí)驗(yàn)得到驗(yàn)證，在臨床試驗(yàn)中也充分得到了證實(shí)。Li 等[12]對(duì)41 名健康對(duì)照組、56 名高血壓前期患者和99 名原發(fā)性高血壓患者的腸道菌群進(jìn)行宏基因組和代謝組學(xué)分析，結(jié)果高血壓患者的腸道菌群豐富度和多樣性顯著降低，菌群的結(jié)構(gòu)組成發(fā)生改變，如普氏菌和克雷伯菌的數(shù)量增加。為了進(jìn)一步研究高血壓與腸道菌群的關(guān)系，研究者將高血壓患者糞便中的菌群移植到無(wú)菌小鼠體內(nèi)，發(fā)現(xiàn)小鼠血壓顯著升高，表明腸道菌群直接影響著血壓調(diào)節(jié)。

腸道菌群的代謝衍生物SCFAs 和TMAO 在血壓調(diào)節(jié)中也扮演著重要角色。SCFA 是腸道菌群重要的代謝衍生物，其主要有乙酸、丙酸和丁酸等[13]。據(jù)報(bào)道，高血壓患者的腸道菌群會(huì)出現(xiàn)菌群失調(diào)現(xiàn)象，同時(shí)其腸道代謝衍生物的含量也會(huì)發(fā)生改變，如SCFA 減少[14]。在一項(xiàng)針對(duì)SHR的研究中，腸道菌群的F/B 比值增加，而長(zhǎng)期服用SCFAs 逆轉(zhuǎn)F/B 比值，降低了血壓水平[11]。從機(jī)制上分析，SCFAs 可以刺激宿主G 蛋白耦聯(lián)受體（G protein-coupled receptor，GPR）調(diào)節(jié)血壓，如G 蛋白耦聯(lián)受體41（G protein-coupled receptor 41，GPR41）和嗅覺(jué)受體78（olfactory receptor 78，Olfr78）。研究發(fā)現(xiàn)，GPR41基因敲除小鼠患有單純的收縮期高血壓，表明SCFAs 可以通過(guò)作用于大血管的平滑肌細(xì)胞和腎臟表達(dá)的GPR41 降低血壓[15]；Olfr78 主要在腎傳入小動(dòng)脈和外周血管系統(tǒng)中的平滑肌細(xì)胞中表達(dá)，SCFAs 可以通過(guò)激活血管Olfr78 調(diào)節(jié)血壓，增加腎素釋放，升高血壓[16]。此外，腸道菌群中的脂質(zhì)代謝物TMAO 對(duì)血壓調(diào)節(jié)也有重要影響。飲食中的磷脂酰膽堿、左旋肉堿及甜菜堿經(jīng)腸道菌群轉(zhuǎn)化為三甲胺，在黃素單加氧酶家族氧化作用下形成TMAO[17]，研究發(fā)現(xiàn)單獨(dú)注射TMAO 不會(huì)影響大鼠血壓，但合用低劑量血管緊張素Ⅱ可延長(zhǎng)血管緊張素Ⅱ的升壓效應(yīng)，升高血壓[18]（見(jiàn)圖1）。

圖1 腸道菌群代謝衍生物調(diào)節(jié)血壓的機(jī)制Fig 1 Mechanism of gut microbiota metabolites on blood pressure regulation

2 腸道菌群與抗高血壓藥物[19-44]

腸道菌群和抗高血壓藥物存在復(fù)雜的相互作用。腸道菌群的代謝能力與肝臟相似，都具有較高代謝活性[19]。藥物口服后在胃腸道接觸大量的腸道菌群[20]，腸道菌群可產(chǎn)生一系列具有催化代謝作用的特異性酶（氧化還原酶、水解酶和轉(zhuǎn)移酶等）改變藥物成分結(jié)構(gòu)，從而激活、滅活或重新激活藥物[21]。這些酶也參與了藥物代謝的相關(guān)反應(yīng)，如水解、還原、乙?；?、脫氨和脫羧等反應(yīng)，影響藥物吸收、分布、代謝過(guò)程[22]；腸道菌群中代謝衍生物（SCFA、膽汁酸、吲哚衍生物）也具有代謝宿主藥物的潛力，影響藥物藥代動(dòng)力學(xué)。腸道菌群可以通過(guò)特異性酶和代謝衍生物對(duì)口服藥物進(jìn)行生物轉(zhuǎn)化，最終影響藥物的毒性和藥效。此外，藥物進(jìn)入體內(nèi)后也可能改變腸道菌群的組成比例，對(duì)其結(jié)構(gòu)和代謝產(chǎn)生重要影響[23]。例如，肥胖小鼠給予羥基紅花黃色素A 后，小鼠腸道中乙酸、丙酸和丁酸的含量以及產(chǎn)SCFA 菌的數(shù)量增加[24]。因此，藥物在體內(nèi)的生物轉(zhuǎn)化與腸道菌群會(huì)相互影響。一方面，腸道菌群能代謝藥物，影響藥物的生物利用度和毒性；另一方面，藥物可以改變腸道菌群的結(jié)構(gòu)組成，影響腸道菌群的營(yíng)養(yǎng)代謝狀況[25]。

經(jīng)典的降壓藥主要有鈣離子拮抗劑、血管緊張素Ⅱ受體拮抗劑、血管緊張素轉(zhuǎn)換酶抑制劑和β受體阻滯劑等。不同種類(lèi)的降壓藥在降低血壓的機(jī)制上存在著差異，它們與腸道菌群的相互作用也不同，下面將介紹腸道菌群和一線降壓藥的相互關(guān)系（見(jiàn)表1）。

表1 抗高血壓藥物-菌群相互作用Tab 1 Interaction between antihypertensive drugs and microbiota

2.1 鈣離子拮抗劑

2.1.1 氨氯地平 氨氯地平是典型的鈣通道阻滯劑，是治療高血壓常用的處方藥之一。氨氯地平在胃腸道吸收相對(duì)較好，口服生物利用度約為60%[26]。氨氯地平在體內(nèi)主要經(jīng)肝臟代謝酶代謝為吡啶代謝物，再經(jīng)氧化脫氨、脫酯和脂肪族羥基化等反應(yīng)進(jìn)行藥物代謝[27]。最近一項(xiàng)體外研究報(bào)道，除了肝臟代謝酶，腸道菌群也可能參與了氨氯地平的代謝。研究者將氨氯地平與人和大鼠糞便一起孵育，發(fā)現(xiàn)隨著孵育時(shí)間增加，吡啶代謝物逐漸增加，殘留的氨氯地平含量減少。在孵育24 和72 h 后，殘留的氨氯地平分別減少了8.9% 和21.3%，表明腸道菌群可能參與氨氯地平的生物轉(zhuǎn)化，影響了其藥代動(dòng)力學(xué)。隨后，通過(guò)抗菌藥物與氨氯地平聯(lián)合給藥，發(fā)現(xiàn)口服氨芐青霉素可增加氨氯地平的生物利用度。因此，抗菌藥物可能影響腸道菌群，減少腸道微生物群對(duì)氨氯地平的代謝，最終提高藥物的生物利用度[17]。

2.1.2 硝苯地平 硝苯地平是二氫吡啶鈣通道阻滯劑，主要用于治療心絞痛、高血壓等心血管疾病。硝苯地平是一種非極性藥物，可被人體胃腸道吸收[28]。在此過(guò)程，腸道菌群極有可能參與硝苯地平的生物轉(zhuǎn)化，改變藥物生物利用度及療效[29]。張娟紅等[30]探究腸道菌群與硝苯地平代謝的關(guān)系，分別以對(duì)照組和抗菌藥物處理組的大鼠糞便提取液為基質(zhì)，加入等量硝苯地平，均勻混合后進(jìn)行避光孵育。在相等的時(shí)間間隔內(nèi)取出孵育后的提取液進(jìn)行分析，孵育12 和24 h 后，硝苯地平組和抗菌藥物＋硝苯地平組中硝苯地平的含量減少，說(shuō)明糞便中的腸道菌群參與了硝苯地平的代謝。此外，抗菌藥物處理組中硝苯地平的含量下降更為緩慢。孵育24 h 后，硝苯地平組剩余量為0.0396 μmol·L－1、抗菌藥物處理組為0.0504 μmol·L－1，表明經(jīng)抗菌藥物處理后，腸道菌群減慢了對(duì)硝苯地平代謝。由此而知，腸道菌群參與硝苯地平進(jìn)入血液循環(huán)前的代謝，使其含量減少，表明腸道菌群可通過(guò)影響硝苯地平的生物利用度，從而影響藥物療效。

2.2 血管緊張素Ⅱ受體拮抗劑（氯沙坦）

氯沙坦是典型的血管緊張素受體阻滯劑，是常用的降壓藥。氯沙坦的降壓作用與腸道菌群密切相關(guān)。總所周知，F(xiàn)/B 是高血壓患者腸道失調(diào)的標(biāo)志[6]，SHR 的F/B 高出Wistar-Kyoto（WKY）大鼠約3 倍，但氯沙坦治療可以使SHR腸道中F/B 恢復(fù)到與WKY 大鼠相似的水平；與WKY 大鼠組相比，SHR 的腸道菌群中Verrucommicrobiaceae、Pedobacter 和Akkermansia 數(shù)量顯著減少，而Lactobacillaceae 和Lactobacillus 的數(shù)量增加，氯沙坦治療也恢復(fù)了這些菌群的結(jié)構(gòu)組成；氯沙坦治療還增加了SHR 中產(chǎn)生乙酸酯和丙酸的細(xì)菌數(shù)量。因此，氯沙坦治療通過(guò)改善SHR腸道完整性和恢復(fù)腸道菌群的穩(wěn)態(tài)來(lái)調(diào)節(jié)血壓。此外，氯沙坦治療可促使α-防御素生成，減少SHR 腸道功能障礙。這種作用似乎與其減少腸道內(nèi)交感神經(jīng)驅(qū)動(dòng)、改善腸道完整性的能力有關(guān)。氯沙坦引起腸道菌群變化至少在一定程度上有助于保護(hù)血管和降低血壓[31]。

2.3 血管緊張素轉(zhuǎn)換酶抑制劑

2.3.1 卡托普利 卡托普利是第一代血管緊張素轉(zhuǎn)換酶抑制劑，通過(guò)抑制腎素-血管緊張素-醛固酮系統(tǒng)來(lái)降低血壓，從而逆轉(zhuǎn)腸道病理[32]。為了探究卡托普利與腸道菌群之間的關(guān)系，Yang等[33]用卡托普利給SHR 和WKY 大鼠治療4 周，停藥16 周后，發(fā)現(xiàn)卡托普利對(duì)腸道微生物的組成、腸道通透性和病理及后腦活動(dòng)具有重大而持久的影響。SHR 經(jīng)卡托普利治療后，血壓下降并且細(xì)菌孢量增加。與WKY 大鼠相比，治療至第4 周的SHR 的Firmicum、Proteobacteria 和Tenericum 等顯著富集且Bacteroides 減少，SHR的腸道菌群均勻性增加。停藥后，SHR 中的腸道菌群仍存在均勻性增加的趨勢(shì)。此外，該研究也表明卡托普利可以改善腸道病理和腸道通透性，由此推測(cè)其他血管緊張素轉(zhuǎn)換酶抑制劑降低血壓也可能會(huì)改變腸道菌群結(jié)構(gòu)組成。

2.3.2 貝那普利 貝那普利是第二代血管緊張素轉(zhuǎn)換酶抑制劑，廣泛用于治療高血壓和充血性心力衰竭[34]。徐興華等[35]比較了SHR 組、WKY 組和SHR 貝那普利治療組的糞便，發(fā)現(xiàn)貝那普利治療與腸道菌群有密切關(guān)系。與WKY 大鼠相比，貝那普利治療后的SHR 腸道菌群的結(jié)構(gòu)組成發(fā)生了變化。從門(mén)水平分析，貝那普利治療降低了SHR 腸道中Proteobacteria 的比例；從屬水平分析，SHR 腸道中Streptococcus 屬多于WKY 大鼠，而貝那普利治療減少了SHR 腸道中Streptococcus 屬的數(shù)量。分析Ace 指數(shù)、Category 指數(shù)、Simpson指數(shù)和Chao1 指數(shù)發(fā)現(xiàn)，貝那普利干預(yù)后對(duì)SHR腸道微生物群落的豐富度和多樣性有良性影響，說(shuō)明貝那普利在一定程度上能促進(jìn)SHR 腸道菌群結(jié)構(gòu)的恢復(fù)，從而降低血壓[35]。

2.3.3 依那普利 依那普利是典型的血管緊張素轉(zhuǎn)化酶抑制劑，是治療心血管疾病的重要藥物，可顯著降低心血管疾病的死亡率。有研究表明，SHR 血漿中TMAO 水平顯著高于WKY 大鼠。經(jīng)過(guò)依那普利治療后，SHR 血漿TMAO 水平卻顯著降低[36]。血液中的TMAO 主要來(lái)自腸道微生物（Clostridium、Collinsella、Desulfovibrio 和Lactobacillus 等）的新陳代謝[37]，所以依那普利可能影響了腸道菌群的組成比例。為了證實(shí)依那普利與腸道菌群之間的關(guān)系，Konop 等[38]將Wistar 大鼠分為依那普利治療組和自來(lái)水對(duì)照組進(jìn)行研究，發(fā)現(xiàn)腸道菌群組成在兩組差異不大。與對(duì)照組相比，依那普利治療組大鼠腸道內(nèi)Collinsella 含量稍降低，而Clostridium 略微增加。通過(guò)數(shù)據(jù)分析，所有實(shí)驗(yàn)組中均表現(xiàn)出相似的多樣性。此外，24 h 后，依那普利治療的大鼠尿中TMAO 排泄增加，推測(cè)依那普利很可能參與控制尿排泄，參與控制尿中甲胺類(lèi)的排泄。同時(shí)，依那普利還可能通過(guò)影響腸道菌群的代謝活動(dòng)來(lái)降低TMAO 水平[38]。

2.4 β 受體阻滯劑（美托洛爾）

美托洛爾是一種β受體阻滯劑，與阿替洛爾調(diào)節(jié)血壓的機(jī)制相似。美托洛爾主要通過(guò)可飽和的代謝途徑，通過(guò)肝細(xì)胞色素2D6（CYP2D6）進(jìn)行代謝。除許多內(nèi)源激素外，它還負(fù)責(zé)約25%外源生物的代謝。美托洛爾和相關(guān)代謝物主要從尿中排出。Brocker 等[39]對(duì)服用了美托洛爾患者的尿液進(jìn)行代謝組學(xué)數(shù)據(jù)分析，發(fā)現(xiàn)馬尿酸、羥基馬尿酸和甲基尿酸水平含量升高，這3 種化合物被認(rèn)為是腸道菌群的代謝產(chǎn)物。其中，馬尿酸是腸道菌群多樣性的代謝組學(xué)標(biāo)志物，羥基馬尿酸是腸道菌群衍生的終產(chǎn)物，兩者均源于腸道菌群的多酚代謝。這些化合物反映腸道菌群的組成，而服用美托洛爾的患者中這3 種化合物均顯著升高[40]，說(shuō)明美托洛爾長(zhǎng)期治療可能會(huì)影響胃腸道內(nèi)的微生物組成和多樣性。此外，對(duì)動(dòng)脈粥樣硬化性心血管疾病患者糞便樣本的宏基因組學(xué)分析，美托洛爾治療與宏基因組連鎖群（MLG）的變化成正相關(guān)[41]。提示，該藥物可能通過(guò)影響腸道微生物組中基因表達(dá)來(lái)影響微生物組。

以上幾種典型的降壓藥與腸道菌群之間的研究表明，腸道菌群的變化會(huì)直接或間接地影響藥物代謝，從而影響藥物吸收，甚至改變藥物藥理效力。同時(shí)，藥物的代謝過(guò)程也會(huì)影響腸道菌群的結(jié)構(gòu)組成和數(shù)量變化。

3 總結(jié)

越來(lái)越多的證據(jù)表明腸道菌群參與高血壓的發(fā)生、發(fā)展和維持，對(duì)血壓調(diào)節(jié)有至關(guān)重要的作用。Yan 等[42]通過(guò)糞便移植實(shí)驗(yàn)表明腸道菌群異常是引起高血壓疾病的關(guān)鍵原因，而不是高血壓導(dǎo)致的結(jié)果或伴隨現(xiàn)象。因此，在后續(xù)的研究中，研究者應(yīng)多關(guān)注高血壓患者的腸道菌群的組成和結(jié)構(gòu)的變化，可以通過(guò)益生菌療法、糞便移植技術(shù)和抗菌藥物使腸道菌群恢復(fù)到穩(wěn)態(tài)。此外，腸道菌群的代謝衍生物也可能成為未來(lái)治療高血壓的重要方向。目前，高血壓與腸道菌群的研究還有待深入，并且需要考慮將腸道菌群這一因素運(yùn)用到高血壓的臨床治療。

藥物治療是高血壓疾病的重要治療途徑，腸道菌群與抗高血壓藥物的關(guān)系也得到了廣泛的關(guān)注?；诖罅康捏w外和動(dòng)物體內(nèi)實(shí)驗(yàn)，本文總結(jié)出腸道菌群與抗高血壓藥物的相互關(guān)系，且這種相互關(guān)系對(duì)藥效產(chǎn)生重要作用。隨著研究的深入，也面臨一些挑戰(zhàn)，腸道菌群和藥物的研究主要基于動(dòng)物研究，缺少臨床試驗(yàn)研究。而在實(shí)際的臨床治療中，聯(lián)合用藥的治療策略可能會(huì)干擾對(duì)單一藥物的研究。例如，曹曉紅等[45]研究藥物對(duì)糖尿病患者腸道菌群是否有影響，發(fā)現(xiàn)和單用磷酸西格列汀患者相比，聯(lián)合應(yīng)用阿卡波糖患者的腸道菌群數(shù)量和球菌桿比值都顯著升高。在高血壓的藥物治療中，抗高血壓藥物也常與多種藥物聯(lián)合用藥，如抗菌藥物，將干擾抗高血壓藥物研究的結(jié)果的準(zhǔn)確性。其次，動(dòng)物實(shí)驗(yàn)的結(jié)果推及人的結(jié)果不一定相同，如同人體的腸道菌群之間存在一些差異，動(dòng)物及不同動(dòng)物品系和人腸道菌群同樣存在差異。因此，僅通過(guò)16sRNA、代謝組學(xué)和基因測(cè)序等手段不足以分析腸道菌群與藥物代謝之間的機(jī)制，需要運(yùn)用分子生物學(xué)、藥理學(xué)和毒理學(xué)等多學(xué)科的研究手段進(jìn)行綜合分析，獲取更低毒性和更好藥效的藥物，推進(jìn)藥物合理使用。最后，在結(jié)合臨床用藥時(shí)，臨床醫(yī)師也需要考慮到腸道微生物對(duì)藥物代謝的影響，這對(duì)于指導(dǎo)臨床合理用藥和改善高血壓患者的預(yù)后具有重要意義。